检索结果-内蒙古大学图书馆

您好，读者！请登录

内蒙古大学图书馆

首页
概况
党建
资源
服务
科研支持
- 论文收录引用证明
- 科技查新
知识产权
档案馆
帮助

咨询与建议

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

您的常用邮箱：*

您的手机号码：*

问题描述：

当前已输入0个字，您还可以输入200个字

全部搜索
期刊论文
图书
学位论文
标准
纸本馆藏
外文资源发现
数据库导航
超星发现

高级检索

时间限定

出版年份：

文献类型

图书期刊文献学位论文多媒体

馆藏选择

电子馆藏纸本馆藏

核心期刊

全部期刊 SCI 收录期刊 SSCI 收录期刊 EI 收录期刊 CSCD 收录期刊 CSSCI 收录期刊

语言

中文英文

文献类型

期刊文献图书学位论文标准纸本馆藏

帮助

文字说明：

T=题名（书名、题名），A=作者（责任者），K=主题词，P=出版物名称，PU=出版社名称，O=机构（作者单位、学位授予单位、专利申请人），L=中图分类号，C=学科分类号，U=全部字段，Y=年（出版发行年、学位年度、标准发布年）

检索规则说明：

AND代表“并且”；OR代表“或者”；NOT代表“不包含”；(注意必须大写,运算符两边需空一格)

检索范例：

范例一：(K=图书馆学 OR K=情报学) AND A=范并思 AND Y=1982-2016
范例二：P=计算机应用与软件 AND (U=C++ OR U=Basic) NOT K=Visual AND Y=2011-2016

分类表

所选分类

>> <<

限定检索结果

文献类型

47 篇 学位论文
8 篇 期刊文献
2 篇 会议

馆藏范围

57 篇 电子文献
0 种 纸本馆藏

日期分布

学科分类号

38 篇 医学
- 31 篇 药学(可授医学、理...
- 6 篇 临床医学
- 4 篇 基础医学(可授医学...
- 3 篇 中西医结合
- 1 篇 中药学(可授医学、...
22 篇 理学
- 12 篇 化学
- 7 篇 生物学
- 4 篇 物理学
- 1 篇 生态学
20 篇 工学
- 18 篇 化学工程与技术
- 4 篇 材料科学与工程（可...
- 1 篇 机械工程
- 1 篇 建筑学
- 1 篇 林业工程
- 1 篇 环境科学与工程（可...
4 篇 农学
- 2 篇 作物学
- 1 篇 农业资源与环境
- 1 篇 植物保护
1 篇 艺术学
- 1 篇 设计学（可授艺术学...

主题

57 篇 结合自由能计算
46 篇 分子动力学模拟
17 篇 分子对接
7 篇 虚拟筛选
6 篇 抑制剂
3 篇 碳纳米材料
3 篇 纤维素酶
3 篇 拉伸分子动力学模...
2 篇 血管紧张素转换酶
2 篇 小分子抑制剂
2 篇 耐药
2 篇 蛋白质-配体相互作...
2 篇 激酶
2 篇 分子动力学
2 篇 自适应偏置力模拟
2 篇 耐药机制
2 篇 抑制肽
2 篇 主成分分析
2 篇 相互作用熵方法
1 篇 慢性粒细胞白血病

机构

16 篇 吉林大学
13 篇 兰州大学
5 篇 山东师范大学
2 篇 天津大学
2 篇 苏州大学
2 篇 浙江大学
2 篇 大连大学
2 篇 云南大学
1 篇 上海工程技术大学
1 篇 浙江师范大学
1 篇 肯塔基大学
1 篇 华南师范大学
1 篇 暨南大学
1 篇 中国科学院大学
1 篇 四川轻化工大学
1 篇 华中师范大学
1 篇 中南民族大学
1 篇 四川大学
1 篇 福州大学
1 篇 北京大学

作者

2 篇 万永凤
2 篇 宋丽婷
2 篇 管珊珊
2 篇 温泽宇
1 篇 冯国强
1 篇 王启航
1 篇 mou rui
1 篇 bai hong-jun
1 篇 刘格
1 篇 李梦
1 篇 赵新筠
1 篇 liu cong
1 篇 yu da-yong
1 篇 qiu yafang
1 篇 彭诚
1 篇 张艳
1 篇 马国正
1 篇 张倩倩
1 篇 jiang nan
1 篇 张浩

语言

57 篇 中文

检索条件"主题词=结合自由能计算"

共 57 条记录，以下是41-50 订阅

全选清除本页清除全部题录导出标记到"检索档案"

详细简洁

排序：

分子动力学模拟研究G蛋白偏向激动剂与μ阿片受体的相互作用机制

分子动力学模拟研究G蛋白偏向激动剂与μ阿片受体的相互作用机制

引用

作者：赵振楠兰州大学

学位级别：硕士

疼痛是一种伴随着疾病的不良感受,使用药物手段进行镇痛是减轻、消除或预防疼痛的方法,常见的术后疼痛以及一些癌性疼痛不得不使用阿片类镇痛剂如吗啡等缓解疼痛。而这类药物在长时间应用的过程中容易产生呼吸抑制、便秘等副作用。随着... 详细信息

疼痛是一种伴随着疾病的不良感受,使用药物手段进行镇痛是减轻、消除或预防疼痛的方法,常见的术后疼痛以及一些癌性疼痛不得不使用阿片类镇痛剂如吗啡等缓解疼痛。而这类药物在长时间应用的过程中容易产生呼吸抑制、便秘等副作用。随着对疼痛发生机制研究的不断深入,人们发现如果能够避免?阿片受体对一种抑制蛋白（β-arrestin）的招募,只激活G蛋白信号转导通路,药物副作用会有所减轻甚至消失。因此,G蛋白偏向激动剂作为一种经典阿片类激动剂的替代品可以减轻或者消除以上副作用。目前正在研究的G蛋白偏向激动剂层出不穷,但仅仅靠实验手段很难得到配体作用于靶标的分子机理,且费时费力,成本高。在本论文中我们针对目前已经报道的副作用轻或无的G蛋白偏向激动剂,通过计算机模拟的手段研究G蛋白偏向激动剂与μ阿片受体的相互作用机制,为该类药物的研发提供理论基础。本论文主要有三个部分的内容,第一部分介绍了疼痛的基本知识和临床治疗现状,主要包括近年来全世界疼痛状况以及阿片滥用的情况。其次,介绍了G蛋白偶联受体家族以及其结构特点、信号转导通路、G蛋白偏向激动剂等。然后对我们使用到的计算机工具进行了简单的描述与解释,并阐明了论文的研究内容与意义。论文的第二部分使用计算机模拟的手段探究了PZM21是否为有效且副作用较小的吗啡替代品。我们分别将非G蛋白偏向激动剂Morphine、目前发展成熟的G蛋白偏向激动剂TRV130以及富有争议的“G蛋白偏向激动剂”PZM21与?阿片受体对接,然后进行长时间的分子动力学模拟。结果发现PZM21体系的残基W6.48（Ballesteros/Weinstein编码）侧链翻转较慢,Y3367.53和W3187.35较稳定,Y3267.43较活跃,其体系的水通道的开放程度介于TRV130体系和Morphine体系之间,LOOP区的柔性与Morphine体系相似。我们的模拟结果支持PZM21是一种低效能的镇痛剂和低效能的偏向激动剂的结论。论文的第三部分使用计算机模拟的手段探究了帽柱木碱及其衍生物与μ阿片受体之间的相互作用。帽柱木碱及其衍生物7-羟基帽柱木碱和帽柱木碱假吲哚酚在结构上仅存在细微的差别,但其镇痛活性最大相差近200倍。为了探究三个分子结构差别不大但活性差异较大的原因,我们应用分子动力学模拟、结合自由能计算的方法从分子层面研究三者与μ阿片受体的相互作用机制。结果发现7-羟基帽柱木碱中的7位羟基和帽柱木碱假吲哚酚结构中的7位酮基可以和?阿片受体之间形成氢键。结合自由能由大到小依次为帽柱木碱、7-羟基帽柱木碱和帽柱木碱假吲哚酚。残基的分解自由能计算结果表明,对阿片受体激活有着重要影响的W2936.48对7-羟基帽柱木碱和帽柱木碱假吲哚酚体系的贡献较帽柱木碱大。计算结果与三个化合物的镇痛活性相吻合。本论文主要应用分子动力学模拟以及其他辅助分析手段从分子层面研究“有/无G蛋白偏向激动效应”的化合物对?阿片受体的影响,揭示相互作用机理,为开发G蛋白偏向激动剂奠定了一定的理论基础。

关键词： μ阿片受体 G蛋白偏向激动剂蛋白质构象变化分子动力学模拟结合自由能计算

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

用分子模拟方法研究HIV-1整合酶与抑制剂及病毒DNA的相互作用

用分子模拟方法研究HIV-1整合酶与抑制剂及病毒DNA的相互作用

引用

作者：刘春莉北京工业大学

学位级别：硕士

从20 世纪90 年代开始,随着各种理论计算方法和分子模拟技术的发展,药物设计进入了一个崭新的阶段,即合理药物设计的阶段。其内容的核心是,针对酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药物设计靶点,并参考其它内源性配体或天然产物底物的... 详细信息

从20 世纪90 年代开始,随着各种理论计算方法和分子模拟技术的发展,药物设计进入了一个崭新的阶段,即合理药物设计的阶段。其内容的核心是,针对酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药物设计靶点,并参考其它内源性配体或天然产物底物的化学结构特征设计出合理的药物分子,以发现选择性作用于某种靶点的新药;其方法的核心是对受体-配体相互作用的研究。合理药物设计已成为国际上十分活跃的科学研究领域。本论文以人体免疫缺陷病毒(HIV-1)整合酶为研究对象,用分子对接方法、分子动力学(MD)模拟方法和结合自由能计算方法研究其与已知抑制剂的结合模式、结合强度、耐药性质,以及与病毒DNA 可能的结合位点,为寻找具有更好活性的抗HIV 药物提供帮助。论文主要包括以下三个方面的工作:用分子模拟方法研究HIV-1 整合酶与咖啡酰基类抑制剂的相互作用;用分子对接方法研究HIV-1 整合酶与病毒DNA的相互作用;HIV-1 整合酶对其抑制剂S-1360 的耐药性研究。 X-ray 和NMR 实验已经给出了HIV-1 整合酶三个结构域的结构,这为基于受体结构的药物设计提供了条件。用分子对接和分子动力学(MD)模拟方法研究了一类咖啡酰基和没食子酰基类HIV-1 整合酶抑制剂与整合酶之间的相互作用模式,结果表明该类抑制剂分子上的两个侧链基团(咖啡酰基或没食子酰基)与整合酶的DDE 基序之间的相互作用对抑制整合酶活性起到关键作用。当侧链基团为没食子酰基时,可以提高该类抑制剂与整合酶的结合能力。采用线性相互作用能方法(LIE)计算了该类抑制剂与整合酶之间的结合自由能,预测值与实验值相吻合,均方根偏差(RMSD)为1.39 kJ/mol,以上结果可为基于结构

关键词：分子动力学模拟分子对接结合自由能计算 HIV-1 整合酶病毒DNA S-1360

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

一些小分子抑制剂对HBV和BRD的作用机理研究

一些小分子抑制剂对HBV和BRD的作用机理研究

引用

作者：宋丽婷兰州大学

学位级别：硕士

计算化学生物学和计算机辅助药物设计技术的快速发展,为用于治疗各种临床疾病的药物分子的研发提供指导和思路。本文中,采用计算模拟方法探究HBV衣壳组装抑制剂的抑制机理、几种BRD9抑制剂的抑制机理及BET抑制剂选择性的机理,为高效抑... 详细信息

计算化学生物学和计算机辅助药物设计技术的快速发展,为用于治疗各种临床疾病的药物分子的研发提供指导和思路。本文中,采用计算模拟方法探究HBV衣壳组装抑制剂的抑制机理、几种BRD9抑制剂的抑制机理及BET抑制剂选择性的机理,为高效抑制剂分子的设计与修饰提供重要的参考信息。第一章:对计算模拟方法、HBV和BRDs进行简单概述。最后给出本文的主要研究内容。第二章:HBV衣壳组装抑制剂作为治疗慢性乙肝病毒(HBV)的一种有效的先导化合物,已引起科研工作者的关注,它可诱导异常的衣壳组装进而影响病毒的复制。在本章工作中,选择分子对接、分子动力学模拟、结合能计算和分解到每个残基的能量计算方法以研究四氢吡咯并嘧啶骨架抑制剂和HBV衣壳蛋白之间的结合机制,并通过3D-QSAR模型预测四氢吡咯并嘧啶分子的抗HBV活性。获得的结果显示,非极性作用、氢键作用、极性作用和π-π堆积作用的共同作用有助于稳定HBV核心蛋白界面处的抑制剂构象;并且残基Pro25、Thr33、Trp102、Ile105、Tyr118、Ile139、Leu140(链B)和Val124、Trp125、Thr128、Arg133(链C)在结合过程中起重要作用;通过替换抑制剂28a中电负性基团F、Cl及磺胺基团,抑制剂的结合和活化作用得到增强。该研究将有助于理解分子机制,可望新设计的小分子作为更好的HBV衣壳组装抑制剂。第三章:近年来,含有溴结构域的蛋白质9(BRD9)已成为抗癌药物的潜在靶标。本工作通过分子模拟等方法阐明了四种吡啶酮类骨架抑制剂和BRD9溴结构域之间的不同结合模式。分析结果表明,来自范德华能量的非极性贡献对抑制剂与BRD9的结合亲和力有关键影响。一些关键残基Phe44、Phe47、Val49和Ile53(在ZA loop)通过提供疏水相互作用增强抑制剂在BRD9中的结合能。此外,还观察到BRD9复合物的构象通过抑制剂的羰基与残基Asn100(于BC loop)之间形成稳定的氢键而被锚定,抑制剂与残基Tyr106(于BC loop)之间存在较强的π-π堆积作用。二甲氧基苯结构的存在和芳香环与吡啶酮骨架的融合有利于增强BRD9的结合亲和力。这些发现将为针对于BRD9的有效抑制剂的合理设计提供理论指导。第四章:具有超末端结构的溴结构域(BET)蛋白家族作为治疗人类疾病的有前景的药物靶标,其中有高选择性的抑制剂报道很少。为了阐释nitroxoline对BET家族蛋白的选择性高于non-BET家族蛋白,本研究采用了计算模拟方法。通过空腔体积的计算发现:BRD4BD1活性口袋最小,nitroxoline对其选择性最高;反之,nitroxoline对BRD9的选择性最低,即活性口袋大小对选择性差异具有一定的影响。此外,nitroxoline与BET家族和BRD9的相互作用结果表明,结合口袋周围关键残基也不同程度地影响其选择性。BD1中保守残基Phe53/59/83/52、Val57/63/87/56、Cys106/117/136/105、Ile116/132/146/115;BD2中保守残基Phe372/334/376、Val376/338/380、Tyr386/348/390、Tyr428/390/432的作用是nitroxoline对BET家族有显著选择性的因素。其中nitroxoline对BRD4BD1有高选择性的关键影响因素是残基Phe83、Val87、Ile146的范德华和非极性作用,而与BRD9作用的残基主要是Phe44、Ile53、Tyr99、Tyr106。综上所述,本工作对nitroxoline与BET家族间的作用机制做了详解,也为进一步设计更有前景的BET抑制剂提供参考。

关键词：抑制剂结合机制分子动力学结合自由能计算

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

纤维素酶Cel7A中“间隔供水机制”的分子动力学研究

纤维素酶Cel7A中“间隔供水机制”的分子动力学研究

引用

作者：孙逊吉林大学

学位级别：硕士

来自埃默森蓝状菌的Cel7A是糖苷水解酶7家族中的过程性内切酶的一种。我们运用分子动力学模拟方法得到了Cel7A中底物糖链的还原末端位于不同位置的优化后的滑行和水解两种构象。同时,通过研究底物与蛋白之间的氢键来分析两者之间的相互... 详细信息

来自埃默森蓝状菌的Cel7A是糖苷水解酶7家族中的过程性内切酶的一种。我们运用分子动力学模拟方法得到了Cel7A中底物糖链的还原末端位于不同位置的优化后的滑行和水解两种构象。同时,通过研究底物与蛋白之间的氢键来分析两者之间的相互作用。在滑动构象中,-5至+1的糖环位点与受体蛋白之间具有辅助底物链滑动的9个氢键,而在水解构象中则是-4至+2糖环位点与受体蛋白之间具有固定底物作用的6个氢键。此外,在研究配体与受体之间的氢键作用的同时,我们还发现了4个重要的疏水残基,它们在堵塞了底物结合通道并且阻止外部水分子从其他通道到达水解位置。在本文中,域互关联映射(Domain Cross-correlation Map)的分析显示了蛋白质内部运动相关的位置,包括了残基的自相关。均方根波动(Root Mean Square Fluctuations)分析代表了两个构象的不同片段的波动灵活性。为了进一步的为关键残基组的研究提供支持,我们还比较了在糖环+1和-1位置对应正下方的两个β折叠上得所有残基的位置变化情况,主要通过对于这两个构象中每个残基与选定位置的距离变化,进而发现关键残基的区别,通过比较这两个构象揭示了Cel7A的选择性供水机制。机制可以被描述为当底物的还原末端由滑动位置运动到水解位置时,His225由于底物的滑动被触动,发生了下推并且旋转,His225的变化通过反平行β折叠中的氢键传递给与之相邻股上的Glu209,并导致Glu209的平移。同时,由于Glu209与Asp211在蛋白β折叠的同一股上,所以Glu209的位置改变导致了Asp211的位置的改变,进一步使得当构象处于水解构象位置时Asp211接近水解中心,将在滑动构象中结合在其羧基上的水分子提供给水解位置的糖苷键。在水解反应完成之后,水解产物的产品纤维二糖将被排出蛋白之外,而底物会重新处于之前的滑动的构象的底物位置上,这样,Asp211恢复到水解发生之前的位置上,也就是其初始位置,周而复始发生水解。总之,Asp211作为研究的最主要的残基,可以比喻成一个运输水分子的电梯,将蛋白外部的水分子通过交替运输的形式运送到水解位置的糖苷键进而参与酶的催化水解反应。

关键词：纤维素酶催化水解反应过程性内切酶分子动力学模拟结合自由能计算间隔供水机制

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

细胞色素P450 5A1和11B1与配体相互作用的理论研究

细胞色素P450 5A1和11B1与配体相互作用的理论研究

引用

作者：胡丽琴吉林大学

学位级别：硕士

细胞色素P450广泛存在于各种生物体内,参与多种重要的生理过程,如解毒、防御和内源性化合物（如类固醇激素）的生物合成以及外源性物质的代谢。许多疾病的发生都与P450酶的代谢相关,因此,了解P450酶与配体的相互作用是十分重要的。单纯... 详细信息

细胞色素P450广泛存在于各种生物体内,参与多种重要的生理过程,如解毒、防御和内源性化合物（如类固醇激素）的生物合成以及外源性物质的代谢。许多疾病的发生都与P450酶的代谢相关,因此,了解P450酶与配体的相互作用是十分重要的。单纯利用实验方法研究蛋白质功能具有较大的局限性,已经很难满足人们的需要,以计算机技术为基础的分子模拟方法弥补了这一不足。本论文利用分子动力模拟方法,对两种P450酶（CYP5A1和CYP11B1）与配体的相互作用进行了系统的理论研究。主要内容总结如下:***5A1与含氮杂环抑制剂相互作用的分子动力学模拟细胞色素P450 5A1（Cytochrome P450 5A1,CYP5A1）参与血栓素A2合成,血栓素A2是血小板聚集、血管收缩和支气管收缩的有效介质,该酶被认为是治疗心血管疾病的重要靶点。然而,由于缺乏实验数据,人们对该酶的结构特征及其与抑制剂分子的作用机制理解有限。该工作通过同源模建、分子对接和分子动力学模拟的方法,考察了CYP5A1与三种抑制剂（ozagrel、pyragrel和furegrelate）的相互作用情况。结果表明,三种抑制剂以相似的结合模式稳定在CYP5A1的结合口袋中。结合自由能分析表明,非极性相互作用是CYP5A1与抑制剂结合的关键因素。我们注意到,L125、I340和I345在CYP5A1与三种抑制剂的结合中都起到了重要作用,它们形成一个“夹子”结构,将抑制剂固定在结合位点。此外,我们发现与另外两个抑制剂相比,抑制剂pyragrel由于有更多的支链,和蛋白有更多的接触,所以结合能力更强。该项工作将有助于我们更好地理解CYP5A1的结构-功能关系,可为相关抑制剂的开发提供理论线索。2.突变影响CYP11B1与底物相互作用的分子机制细胞色素P450 11B1（Cytochrome P450 11B1,CYP11B1）属于细胞色素P450酶11家族,参与类固醇激素的合成。CYP11B1突变可导致皮质醇产生减少以及类固醇前体的积累,最终引起先天性肾上腺皮质增生症（Congenital Adrenal Hyperplasia,CAH）。了解残基突变对CYP11B1结构和功能的影响具有重要意义。文献报道CYP11B1的A306V和L299P突变使得该酶活性几乎完全丧失。11-脱氧皮质酮（11-deoxycorticosterone,DOC）是CYP11B1的一种典型底物。在这一部分工作中,我们以DOC为分子探针,利用分子对接、分子动力学模拟、结合自由能计算、自由能面图分析和通道分析来考察了CYP11B1与DOC的相互作用情况,明确了二者相互作用的细节,阐明了A306V与L299P突变导致CYP11B1酶活性降低的原因。结果表明,9个关键残基（F130、A313、G314、T318、V378、G379、L382、F487和I488）构成了一个疏水口袋,通过疏水相互作用将DOC稳定在活性位点,F381与DOC形成氢键将DOC锚定在有利于催化的位置。突变研究结果表明,A306突变为V306,会间接破坏疏水口袋,从而影响底物结合,而L299突变为P299引起CYP11B1局部构象的改变,最终影响了底物结合。综上,A306V与L299P突变间接改变了DOC与CYP11B1的结合方式,降低了配体与CYP11B1的亲和力,不利于反应的发生。研究结果可以帮助我们了解CYP11B1代谢DOC的过程并在原子层面上解释了突变导致CYP11B1活性下降的原因。

关键词： CYP5A1 CYP11B1 同源模建分子动力学模拟结合自由能计算

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

基于分子模拟方法筛选TNF-α/JAK1双重抑制剂

基于分子模拟方法筛选TNF-α/JAK1双重抑制剂

引用

作者：温泽宇大连大学

学位级别：硕士

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis;RA)是一种自身免疫疾病,主要会对关节造成损害,具有较高的致残率为患者和社会带来沉重的负担。肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor;TNF-α)和Janus激酶1(Janus Kinase 1;JAK1)是目前临床用于... 详细信息

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis;RA)是一种自身免疫疾病,主要会对关节造成损害,具有较高的致残率为患者和社会带来沉重的负担。肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor;TNF-α)和Janus激酶1(Janus Kinase 1;JAK1)是目前临床用于治疗治疗类风湿性关节炎的两个靶点。本设计利用分子模拟方法从数据库中筛选TNF-α/JAK1双重抑制剂,研究的主要内容及取得的成果如下:***-α抑制剂筛选药效团构建研究:选取三个TNF-α与其变构抑制剂晶体复合物通过分子动力学模拟分析关键氨基酸以及其与抑制剂间相互作用。对稳定结合轨迹进行聚类分析后,选取聚类集中的代表结构基于受体-配体复合物特征构建药效团模型。随后基于作用方式分析结果对药效团特征进行筛选。分子动力学作用方式分析显示TNF-α关键氨基酸为C链上的Tyr59、Tyr119以及Tyr151,主要作用方式为氢键、疏水以及π-π堆积相互作用。对聚类分析得到的代表结构进行药效团构建后结合关键作用方式进行药效团特征筛选,最后得到3个TNF-α抑制剂筛选药效团模型。***1分子对接筛选研究:利用JAK1活性抑制剂和诱饵集分子通过Schr(?)dinger软件中SP和XP两种对接程序与5个JAK1蛋白晶体结构进行对接,取对接分数进行ROC曲线分析,分析对接程序以及蛋白模型作为筛选工具的特异性和灵敏度。最后选取SP分子对接程序和PDB编号为6BBU的JAK1蛋白晶体结构对数据库中化合物进行分子对接筛选,共得到9509个化合物。3.双抑制剂筛选与成药性分析研究:将JAK1分子对接筛选得到的化合物分别与3个TNF-α药效团进行匹配后按照Phase screen score值筛选得到2232个化合物。将候选化合物与TNF-α进行分子对接后,取与JAK1蛋白对接分数低于-9.00 kcal/mol和与TNF-α蛋白对接分数低于-11.00 kcal/mol的化合物进行成药性评价。最后通过类药五原则和ADMET筛选共得到8个候选化合物。4.诱导契合对接和元动力学模拟研究:诱导契合对接用来准确预测8个候选化合物与TNF-α/JAK1蛋白的最佳结合构象。对接实验前以分子动力学模拟为主要方法对抑制剂与TNF-α/JAK1蛋白间作用模式进行分析。结果显示TNF-α与抑制剂间关键氨基酸以及作用方式与药效团实验动力学分析结果一致,JAK1抑制剂与关键氨基酸Glu957和Leu959存在较强的氢键作用,与Leu1010形成较强的疏水作用。结合分析得到的关键氨基酸以及作用力对诱导契合对接产生的构象进行筛选,获得8个候选化合物最优构象并进行元动力学模拟。元动力学模拟对8个候选化合物与TNF-α/JAK1蛋白结合构象相对稳定性进行分析后,保留了5个候选化合物。5.分子动力学模拟及结合自由能分析研究:TNF-α/JAK1蛋白与候选化合物复合物通过分子动力学模拟判断化合物与蛋白间关键作用方式的稳定性,结合自由能计算确定化合物是否具有潜在抑制活性。动力学模拟显示水飞蓟宾、恩替卡韦以及化合物5与TNF-α/JAK1蛋白多个关键氨基酸间存在相互作用且动力学模拟过程中较为稳定持续。同时三种化合物与两个靶蛋白具有较低的结合自由能。6.抗炎活性分析:通过构建LPS(Lipopolysaccharide)诱导的RAW 264.7炎症模型,对水飞蓟宾和恩替卡韦抗炎活性进行研究。实验表明水飞蓟宾和恩替卡韦相对于LPS组可明显降低炎症模型中NO表达量,具有抗炎活性且IC值分别为30.35±9.8和49.45±60.10μΜ。

关键词：类风湿关节炎虚拟筛选分子动力学模拟结合自由能计算双重抑制剂

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

小分子抑制剂与BRD4和SARS-CoV-2主蛋白酶作用机制的分子动力学研究

小分子抑制剂与BRD4和SARS-CoV-2主蛋白酶作用机制的分子动力学研...

引用

作者：李梦山东师范大学

学位级别：硕士

蛋白质是生物体内不可缺少的组成成分,在生物体的生命过程中起着关键作用。蛋白质的异常表达往往导致宫颈癌、食管癌、白血病等多种恶性疾病的出现。靶向蛋白质的小分子抑制剂能够特异性地阻断肿瘤生长过程中所必需的信号通路,从而为相... 详细信息

蛋白质是生物体内不可缺少的组成成分,在生物体的生命过程中起着关键作用。蛋白质的异常表达往往导致宫颈癌、食管癌、白血病等多种恶性疾病的出现。靶向蛋白质的小分子抑制剂能够特异性地阻断肿瘤生长过程中所必需的信号通路,从而为相关疾病的治疗提供切实可行的解决方案。并且,小分子抑制剂具有良好的成药性和药代动力学特性,在药物开发过程中显示出巨大的优势,已成为生命科学领域的研究热点。因此,研究小分子抑制剂与靶标蛋白的作用机制对药物的开发设计具有重要意义。本文研究了两种靶标蛋白(溴结构域蛋白4和SARS-CoV-2主蛋白酶)与小分子抑制剂的结合机制,有望为高效抑制剂的研发提供有用的理论信息。溴结构域蛋白4(BRD4)在细胞增殖和细胞周期进程中具有重要作用,其功能障碍与肿瘤的发展有关,已成为治疗癌症的潜在靶标。BRD4含有两个串联的溴结构域(BD1和BD2),选择性地抑制BD1或BD2可以为一些疾病的治疗提供更有效的方案。利用多副本分子动力学(MRMD)模拟和结合自由能计算等方法,研究了抑制剂SG3-179、GSK778和GSK620对BD1和BD2选择性结合的分子机制。结果显示,抑制剂结合对BD1和BD2的内部动力学行为有不同影响,并且BD1表现出比BD2更强的结构灵活性。此外,结合自由能计算表明,熵贡献、静电相互作用和范德华相互作用是SG3-179、GSK778和GSK620对BD1和BD2进行选择性结合的关键因素。基于自由能分解方法计算了单个残基的能量贡献,发现抑制剂与BD1和BD2中的残基(W81,W374)、(P82,P375)、(Q85,K378)、(V87,V380)、(L92,L385)、(N93,G386)、(L94,L387)、(C136,C429)、(N140,N433)、(K141,P434)、(D144,H437)和(I146,V439)的能量差异驱动了抑制剂对BD1和BD2的选择性结合,可以作为开发针对BD1或BD2高选择性抑制剂的有效靶点。相关信息可为提高抑制剂对BD1和BD2的选择性提供一定的理论指导。SARS-CoV-2病毒引起的肺炎疫情对人类健康和世界经济构成严重威胁,开发安全高效的抗病毒药物对新冠肺炎的治疗至关重要。SARS-CoV-2主蛋白酶(Mpro)是病毒复制和转录的关键蛋白酶,是抗病毒药物开发的一个理想靶点。使用多副本加速分子动力学(MR-aMD)模拟、动态互相关矩阵(DCCM)和主成分(PC)分析研究了三种抑制剂YTV、YSP和YU4的结合对Mpro的内部动力学和构象变化的影响。DCCM计算和PC分析发现抑制剂结合改变了Mpro的动力学行为,并且导致Mpro的构象发生明显变化。采用分子力学-泊松玻尔兹曼表面积(MM-PBSA)方法计算了YTV、YSP和YU4与Mpro的结合能力,结果表明,与YTV相比,甲基苯和三氟甲基取代叔丁醇基团增强了YSP和YU4与Mpro的结合。此外,单个残基的能量贡献和相互作用网络分析显示,残基T25、L27、H41、M49、N142、G143、C145、M165、E166和Q189与抑制剂之间形成了大量的疏水效应和氢键相互作用,为抑制剂与Mpro的结合提供了重要能量贡献。本工作有望为开发针对Mpro的高效抑制剂提供理论参考。目前为止,分子动力学模拟、主成分分析和结合自由能计算已经成为研究抑制剂-靶标蛋白结合机制、探索蛋白质构象变化以及识别抑制剂结合关键位点的有力工具。我们期望本文的研究工作能为进一步探索抑制剂与靶标蛋白的作用机制以及了解抑制剂结合引起的蛋白构象变化提供帮助,同时也希望为高效抑制剂的研发提供一定的理论基础。

关键词： BRD4 Mpro 分子动力学模拟结合自由能计算主成分分析

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

应用相互作用熵方法研究静电极化效应和桥梁水分子对CDK2-配体结合亲和力的影响

应用相互作用熵方法研究静电极化效应和桥梁水分子对CDK2-配体结...

引用

作者：冯国强山东师范大学

学位级别：硕士

蛋白质激酶(PKs)家族是一个很大的同源蛋白质家族,它们参与了许多生理和生化过程,例如,在细胞生长、代谢、分化及凋亡进程中起到至关重要的作用。细胞周期素依赖性激酶(CDKs)是众多蛋白质激酶中的一类,它们主要调控细胞增殖、神经功能... 详细信息

蛋白质激酶(PKs)家族是一个很大的同源蛋白质家族,它们参与了许多生理和生化过程,例如,在细胞生长、代谢、分化及凋亡进程中起到至关重要的作用。细胞周期素依赖性激酶(CDKs)是众多蛋白质激酶中的一类,它们主要调控细胞增殖、神经功能和转录等过程。它们的结构突变和过度表达与细胞癌变的发生有着密切的关系,因此,众多学者对细胞周期素依赖性激酶的结构和功能进行广泛地关注和研究。众所周知,细胞周期失去控制将会导致细胞的无限/恶性增值,进而导致细胞癌变引发癌症。细胞周期是细胞周期素(Cyclin)、细胞周期素依赖性激酶及其抑制剂共同调控和管理的。作为细胞周期素依赖性激酶中的“明星”成员,细胞周期素依赖性激酶2(CDK2)与细胞周期素A、E(Cyclin A、Cyclin E)共同调控细胞周期的G1期到S期的过渡阶段、S期以及S期到G2期的过渡阶段。如果G1期到S期的过度阶段被破坏,细胞周期将直接进入S期或M期,导致细胞损伤进而引发癌症。因此,细胞周期素依赖性激酶2是治疗癌症的一个有前景的靶标,而其对应的抑制剂也在抗癌药物的修饰和设计中有广泛的应用价值。目前,我们可以从蛋白质数据库(PDB)中获得很多细胞周期素依赖性激酶及其抑制剂的晶体结构,这对我们的研究有很大帮助。但是,针对该体系的研究存在一些缺陷和不足,本文作了如下改进:1)在分子动力学模拟(MD模拟)过程中,力场参数的精确性直接影响了模拟过程和结果的准确性。然而,在现有的力场中,例如AMBER、CHARMM等,均采用平均场的方法来拟合原子的部分电荷,而忽略了生物分子、水分子及离子等之间的极化效应。许多研究工作证明,极化效应对模拟结果有很大影响。因此,我们采用了新型的电荷拟合方案——极化蛋白质专一性电荷(PPC)拟合方案。在拟合原子部分电荷的过程中,我们充分考虑了生物分子与其周围环境之间的极化效应。在模拟过程中,采用该拟合方案,我们可以得到更加稳定可靠的构象,并得到了更加精确的模拟结果。2)就该体系而言,许多工作只研究了细胞周期素依赖性激酶与其抑制剂之间的相互作用机制,而忽略了桥梁水分子对二者的调控作用。我们通过观察众多的晶体结构发现,一个水分子既可以蛋白质的Asp145等残基形成氢键,又可以和抑制剂形成氢键(我们称之为Wat145),起到“桥梁”作用,进而来调节它们之间的氢键网络。Wat145存在于大多数的晶体结构中,在许多工作中,其作用往往被忽略。因此,在本文中,我们着重研究了Wat145对蛋白、配体间氢键网络的影响,以及Wat145对结合自由能的贡献等问题。并根据上述结果,对Wat145取代与否作了预测,该结果与Essex课题组结论一致。3)使用传统的MM/PBSA方法计算结合自由能时,Normal mode(Nmode)分析熵变是非常耗时的,考虑到效率问题,我们只能减少采样,这将降低模拟结果的精确性。针对上述问题,我们应用了更为简单、高效的熵变计算方法——相互作用熵(IE)方法。该方法是从最基本的热力学统计物理公式出发,并经过严格的数学推导得到的。该方法只需要知道蛋白和配体之间的相互作用能及其涨落,而不需要进行额外、复杂的计算就能高效地计算熵变。由于,该方法效率高,我们可以进行充分采样,进而使模拟结果更加准确。经过本文研究发现,当考虑Wat145时,极化蛋白质专一性电荷拟合方案结合相互作用熵方法计算的结合自由能和实验值的相关性达到了0.98,而且计算值和实验值的排序相一致。Wat145在不同的复合物中,对结合自由能的贡献不同,这取决于它们所处的结合环境。上述结论为抗癌药物的设计和修饰提供了很好的理论基础,具有很强的现实意义。

关键词：分子动力学模拟相互作用熵方法桥接水分子结合自由能计算

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

通过分子动力学模拟研究吡咯并嘧啶衍生物作为抑制剂对p21活化激酶的抑制机理

通过分子动力学模拟研究吡咯并嘧啶衍生物作为抑制剂对p21活化激...

引用

作者：杜娟吉林大学

学位级别：硕士

p21活化激酶4(PAK4)广泛地存在于真核生物中,在人体的所有组织中均有表达。PAK4可以在细胞内外将信号传递给下游,参与了细胞生长、诱导凋亡、细胞增殖和衰老等多个过程。但研究显示PAK4容易过表达,其过表达与多种癌症相关。抑制PAK4的... 详细信息

p21活化激酶4(PAK4)广泛地存在于真核生物中,在人体的所有组织中均有表达。PAK4可以在细胞内外将信号传递给下游,参与了细胞生长、诱导凋亡、细胞增殖和衰老等多个过程。但研究显示PAK4容易过表达,其过表达与多种癌症相关。抑制PAK4的表达对治疗癌症有明显的作用,所以近年来对PAK4抑制剂的研究热度不断增加。吡咯并嘧啶类化合物自发现之初起就引起了广大化学研究者的注意。吡咯并[2,3-d]嘧啶结构具有抗菌、抗病毒、抗癌等功效,是很多生物活性物质的重要组成部分,在一些天然产物和药物中较为常见。有实验结果显示,吡咯并嘧啶作为母核的有机小分子可作为PAK4的抑制剂,对PAK4有比较明显的抑制效果并且没有细胞毒性。抑制剂母核上取代基的不同对PAK4的抑制效果有明显差异。然而,实验的方法只能得到抑制剂间抑制能力相差的大小倍数,却无法对这种产生的结果进行具体的原因分析。为了解释带有不同取代基的抑制剂对PAK4抑制效果有明显差异的原因,本文采用理论计算的手段,通过分子对接计算、分子动力学模拟配合结合自由能计算的方法,从分子水平上研究了PAK4的四种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物类竞争型抑制剂的结合模式和抑制机理。计算结果表明,四个抑制剂与酶的铰链区(Glu396-Gly400),β折叠片区(β1:Ile325-Gly330,β2:Gly333-Thr339,β3:Leu346-Asp353,β7:Ile446-Thr449)以及4-取代基周围带有电荷化侧链的残基(Lys350,Glu366,Asp405,Asp444,Asp458,Arg589和Arg591)有较强的相互作用。抑制剂与铰链区残基的相互作用最强,以氢键为主,是抑制剂具有抑制能力的主要原因。铰链上的氢键使抑制剂的母核和2-取代基不易发生翻转,有效地保证了抑制剂的稳定结合。抑制剂的4-取代基与其周围侧链电荷化的残基主要通过静电相互作用结合。抑制剂5n的末端氨基与其它三个抑制剂不同,会造成周围残基与其形成的氢键或静电作用的增强,因此是四个抑制剂中抑制能力最强的。抑制剂5h,5g和5e的2-取代基上的卤素原子不同,原子上所带电荷数也不同,这会造成2-苯环位置上的差异,并影响其与铰链区残基的相互作用。卤素原子的不同还会一定程度上影响4-亚氨基的方向,并因此影响其与周围电荷化残基的亲和力。这些变化综合的结果导致抑制剂5e在四种抑制剂中抑制能力最弱。综上所述,抑制剂取代基的结构、电荷分布和带电基团的方向对抑制能力影响较大。我们的研究阐释了抑制剂抑制能力差异的部分原因,可以为之后PAK4竞争型抑制剂的设计提供一些理论依据。

关键词： p21活化激酶4 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类抑制剂分子动力学模拟结合自由能计算抑制机理

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

PYL1受体与HPPD酶的分子动力学模拟研究

PYL1受体与HPPD酶的分子动力学模拟研究

引用

作者：明泽中华中师范大学

学位级别：硕士

分子模拟对于生物体系中分子水平的作用机制、结合模式的研究有重要的意义,能够研究一些实验上难以解决的问题,本文利用分子动力学模拟等计算模拟方法研究了脱落酸受体PYL1的变构机制、PYL1受体和HPPD酶与它们抑制剂的结合模式。晶体结... 详细信息

分子模拟对于生物体系中分子水平的作用机制、结合模式的研究有重要的意义,能够研究一些实验上难以解决的问题,本文利用分子动力学模拟等计算模拟方法研究了脱落酸受体PYL1的变构机制、PYL1受体和HPPD酶与它们抑制剂的结合模式。晶体结构显示,PYL1受体自由态与复合物之间存在腔口打开/关闭的不同,但是目前对于其开关的具体机制不太明确,本文利用分子模拟这一方法对其进行了研究。分别以PYL1自由态和复合物的晶体结构为初始结构进行了 1微秒分子动力学模拟,通过对轨迹的对比分析,发现了对变构起到关键作用的氨基酸残基,并在此基础上提出了 PYL1受体变构机制的假说。脱落酸是公认的五种植物激素之一,由于脱落酸结构稳定性差、合成成本高等原因使得脱落酸目前在农业生产中并没有得到广泛的应用,然而由于脱落酸与作物的耐旱、耐寒、耐盐等抗逆性有重要关系,因此开发新型结构稳定、成本低廉的脱落酸类似物有非常重要的意义。本文对脱落酸受体PYL1与底物ABA以及重要类似物Pyrabactin的复合物进行了分子动力学模拟,模拟轨迹稳定在与晶体结构一致的构象,并且模拟过程中结合腔中的水桥作用能够稳定存在;对7种Pyrabactin类似物(#32、#68、#71、#98、AM1、AM2、AM3)进行了分子对接和分子动力学模拟,采用MM/PBSA的方法计算了结合自由能,结果与报道的活性一致,进一步验证了所建立的模拟模型的合理性。并进一步在此基础上设计了 3种类型共9个Pyrabactin类似物,均进行了分子对接、分子动力学模拟、结合自由能计算等,为后续的结构改造提供了设计思路。另外,针对HPPD这一重要的除草剂靶标酶,运用分子对接、分子动力学模拟等方法研究了几种代表性的三酮类抑制剂与HPPD的结合模式,采用MM/PBSA的方法计算了结合自由能,计算结果与实验值可以较好的吻合,验证了模拟所得结合模式的合理性,为后续HPPD三酮类抑制剂的设计开发提供了理论基础。

关键词：脱落酸 PYL1 Pyrabactin 分子动力学模拟变构机制 HPPD 三酮类抑制剂结合自由能计算

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

没有更多数据了...

全选清除本页清除全部题录导出标记到“检索档案”

共6页 << < 1 2 3 4 5 6 > >>

检索报告对象比较合并检索0

隐藏清空

合并搜索

回到顶部

执行限定条件

内容：

评分：

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：

订阅名称：

通借通还

温馨提示：

图书名称：

借书校区：

取书校区：

手机号码：

邮箱地址：

一卡通帐号：

电话和邮箱必须正确填写，我们会与您联系确认。

联系人：

所在院系：

联系邮箱：

联系电话：

内蒙古自治区呼和浩特市赛罕区大学西街235号邮编: 010021

建议与咨询 留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

请选择保存的检索档案： 新增检索档案 确定 取消

请选择收藏分类： 新增自定义分类 确定 取消

通借通还

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：