精神分裂症是一种严重的精神疾病,发病率高,早期难以识别且预后差,给家庭和个人造成巨大的经济损失和心理负担,是全世界面临的重大公共卫生问题之一。精神分裂症的发生机制尚不明确,主要认为是与遗传和环境因素以及神经发育异常有关。精神分裂症的发生、发展和转归是遗传因素和危险因子相互作用、逐步累积的过程。目前,精神分裂症的诊断主要依据量表,主观性较强,缺乏客观依据,难以区分异质性。虽然脑影像学技术能够提供精神疾病存在的器质性基础,为人们了解大脑的结构和功能提供了便利途径,但价格昂贵,推广应用性较差。因此,寻找客观生物标志物,不仅能为深入探究精神分裂症的致病机理提供依据,且能为精神分裂症的早期识别和诊断提供客观指标。代谢组学是从生物体的全局或组学水平上分析内源性小分子代谢物浓度变化的组学方法。由于在疾病的发生发展过程中,机体的生化代谢状态会发生相应的变化,而代谢组学方法可以对代谢物浓度进行测定和分析,从而发现患者区别于健康人的差异表达的代谢物。因此,代谢组学方法不仅对理解复杂疾病的致病机理有重要作用,同时也可为复杂疾病的预防和早期诊断提供新的技术方法。本研究使用超高压液相色谱-四级杆-时间飞行串联质谱仪(UPLC-QTOF/MS)在正离子和负离子两种模式下对精神分裂症患者和健康对照的血清进行非靶向代谢组学检测,从而获得代谢指纹图谱。经过基于R语言的软件包XCMS预处理后获得可用于统计分析的标准数据格式,通过主成分分析(principal component analysis,PCA)和偏最小二乘判别分析(partial least square discriminant analysis,PLS-DA)获得精神分裂症和健康对照间的代谢模式分类,并根据变量重要性评分(variable importance in projection,VIP)以及单变量统计分析结果筛选生物标志物。通过分析一级和二级质谱和在线数据库查询进行物质鉴定,并探讨其生物学功能和在精神分裂症发生过程中的作用机制。本研究的主要结果是:精神分裂症和健康对照具有明显不同的代谢模式,分类效果较好。鉴定出肉毒碱、神经鞘氨醇、硬脂酰胺和PI(P-18:0/22:6(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z))四种物质,且其浓度在精神分裂症和对照组间存在明显差异。这四种物质主要涉及脂肪酸代谢和神经发育。在六种统计模式识别模型中,随机森林和logistic判别模型具有较好的分类判别效果。结论:精神分裂症患者与健康对照具有不同的代谢特征,精神分裂症患者体内的代谢物浓度和代谢通路发生了改变。精神分裂症的发生发展可能主要与能量代谢和神经发育异常有关。肉毒碱、神经鞘氨醇、硬脂酰胺和PI(P-18:0/22:6(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z))四种物质对早期诊断精神分裂症具有潜在的临床价值。
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