检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：柴娟浙江大学

学位级别：硕士

肉鸡肺动脉高压综合征(pulmonary hypertension syndrome，PHS)是危害肉鸡养殖业的主要代谢性疾病之一。近年来的研究表明，肺血管重构是PHS的重要病理学变化特征。肺血管重构以肺小动脉管腔狭窄、中膜肥厚以及非肌型动脉肌性化为特征... 详细信息

肉鸡肺动脉高压综合征(pulmonary hypertension syndrome，PHS)是危害肉鸡养殖业的主要代谢性疾病之一。近年来的研究表明，肺血管重构是PHS的重要病理学变化特征。肺血管重构以肺小动脉管腔狭窄、中膜肥厚以及非肌型动脉肌性化为特征，这一结构性改变是导致肺动脉高压得以维持并呈进行性发展的关键因素。肺动脉平滑肌细胞(pulmonary arteriole smooth muscle cells，PASMCs)过度增殖是造成PHS肉鸡肺血管病理性重构的重要原因，但引起这一改变的病理生理机制尚不十分明确。本研究的目的在于揭示ET-1在PHS肉鸡肺血管重构机制中的作用及其调控机制。\n 试验一，ET-1对肉鸡肺动脉平滑肌细胞增殖的促进作用及其受体途径。培养PASMCs，采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法观察ET-1对肉鸡肺动脉平滑肌细胞体外增殖的刺激作用，并观察内皮素A受体(ETAR)拮抗剂BQ123和B受体(ETBR)拮抗剂BQ788对ET-1作用下的肉鸡PASMCs增殖的影响。结果，ET-1可显著刺激肉鸡PASMCs增殖(P<0.05)，这一效应可被BQ123阻断；BQ788对ET-1刺激的PASMCs增殖无显著影响(P>0.05)。\n 试验二，MMP-2对ET-1诱导的肉鸡PASMCs增殖的调控作用。分离培养肉鸡肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)，将细胞分为ET-1组、ET-1+基质金属蛋白酶抑制剂-2(TIMP-2)组、ET-1+Doxycycline(Doxy)组和正常生长对照组，MTT比色法观察各组中细胞增殖情况。采用RT-PCR法检测MMP-2 mRNA表达采用明胶酶谱法检测培养上清中基质金属蛋白酶-2(MMP-2)活性。结果显示，ET-1可显著刺激PASMCs增殖(P<0.05)，其促PASMCs增殖的作用可被MMP-2抑制剂TIMP-2和Doxy抑制(P<0.05)。在ET-1作用下，MMP-2 mRNA表达和酶活性均较对照组显著升高(P<0.05)；TIMP-2和Doxy均可显著抑制MMP-2mRNA表达及MMP-2的活性(P<0.05)。\n 试验三，选取PHS患鸡和健康肉鸡各10只，采取肺组织制成石蜡切片，采用Verhoeff氏铁苏木素染色法进行弹性纤维染色，测定直径<60μM的肺细小动脉的平均中膜厚度(mMTPA)和管壁/管总面积(WA/TA)，以其作为反映肺血管重构的指标。免疫组织化学方法检测肺小动脉中MMP-2的表达。结果显示，PHS肉鸡肺小动脉mMTPA和WA/TA值较健康肉鸡显著升高(P<0.05)，MMP-2表达亦显著上调(P<0.01)，MMP-2表达与WA/TA和mMTPA呈正相关，相关系数r分别为0.928(P<0.01)、0.816(P<0.01)。\n 结论：\n 1.本研究结果表明，ET-1对体外培养的肉鸡PASMCs具有强烈的增殖促进作用，提示其在PHS肉鸡肺血管重构形成机制中的作用可能与其直接刺激血管平滑肌细胞增殖有关。\n ***-1对PASMCs增殖促进作用受MMP-2调控，而后者在PHS肉鸡重构肺血管中的表达显著上调，提示MMP-2可作为干预肺血管重构的靶标之一。\n ***能显著抑制肉鸡PASMCs增殖过程中MMP-2的表达，进而抑制PASMCs增殖，提示doxycyline可能具有干预PHS肉鸡肺血管重构的作用。

关键词：肉鸡肺动脉高压综合征基质金属蛋白酶-2 内皮素-1 肺血管重构

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GYS1在低氧肺血管重构中的作用及机制

GYS1在低氧肺血管重构中的作用及机制

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作者：牛杨华中科技大学

学位级别：硕士

目的:低氧性肺动脉高压(Hypoxic pulmonary hypertension,HPH)是一种以肺血管重构为主要病理生理特征的恶性肺血管疾病。因发病机制复杂及临床转化的严重不足,HPH的治疗仍是世界难题。糖原合酶1(Glycogen synthase 1,GYS1)在糖原合成及... 详细信息

目的:低氧性肺动脉高压(Hypoxic pulmonary hypertension,HPH)是一种以肺血管重构为主要病理生理特征的恶性肺血管疾病。因发病机制复杂及临床转化的严重不足,HPH的治疗仍是世界难题。糖原合酶1(Glycogen synthase 1,GYS1)在糖原合成及代谢中发挥重要作用。近年来,GYS1被认为参与了多种增殖性疾病的发生发展,比如肿瘤等。目前,GYS1在HPH中的作用及机制尚不清楚。方法:本研究通过高通量测序技术检测常氧和低氧肺动脉平滑肌细胞差异表达的基因,筛选出关键基因GYS1。免疫荧光实验及免疫印迹实验(Western blot,WB)检测GYS1在HPH患者和HPH大鼠中的表达。体外培养人肺动脉平滑肌细胞(Human pulmonary artery smooth muscle cells,HPASMCs),实时荧光定量聚合酶链式反应(Quantitative real-time polymerase chain reaction,q RT-PCR)及WB检测GYS1在低氧HPASMCs的m RNA及蛋白水平。在HPASMCs转染GYS1小干扰RNA后进行Edu染色、Transwell实验、Annexin-Ⅴ/PI检测细胞增殖、迁移及凋亡变化。敲减或过表达GYS1检测其是否影响核因子κB(Nuclear Factor-κB,NF-κB)水平。在HPASMCs中过表达GYS1并特异性抑制NF-κB,检测HPASMCs相应生物学行为的变化。结果:本研究通过高通量测序技术检测并筛选出在低氧肺动脉平滑肌细胞中显著上调的基因GYS1。GYS1在HPH患者和HPH大鼠的肺组织及肺血管中均高表达。低氧诱导HPASMCs中GYS1高表达,敲减GYS1可以抑制HPASMCs增殖及迁移,促进凋亡。同时,GYS1可以激活NF-κB信号通路,回复实验表明抑制NF-κB信号通路可以逆转过表达GYS1对低氧HPASMCs增殖、迁移及凋亡的影响。结论:GYS1通过激活NF-κB信号通路调控低氧HPASMCs的增殖、迁移及凋亡等生物学行为,参与HPH肺血管重构的病理机制。

关键词：低氧性肺动脉高压肺血管重构糖原合酶1 核因子κB

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保肺定喘汤对野百合碱诱发肺动脉高压肺血管重构大鼠的干预作用

保肺定喘汤对野百合碱诱发肺动脉高压肺血管重构大鼠的干预作用

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作者：周忠辉浙江中医药大学

学位级别：硕士

目的：　　观察中药复方制剂保肺定喘汤对野百合碱诱导肺动脉高压肺血管重构大鼠的干预作用，并探讨其可能的作用机制，为其在临床上的进一步应用提供理论依据。　　方法：　　将60只雄性SD大鼠随机分为6组:正常对照组、模型组、保肺定... 详细信息

目的：　　观察中药复方制剂保肺定喘汤对野百合碱诱导肺动脉高压肺血管重构大鼠的干预作用，并探讨其可能的作用机制，为其在临床上的进一步应用提供理论依据。　　方法：　　将60只雄性SD大鼠随机分为6组:正常对照组、模型组、保肺定喘汤大、中、小剂量组及硝苯地平组，每组10只。采用一次性腹腔注射MCT(60 mg/Kg)复制大鼠肺动脉高压肺血管重构模型，分别于造模后第2天开始灌胃相应药物，连续用药28天后处死大鼠，称取RV和LV+S重量，计算右心肥厚指数(RV/LV+S)，放射免疫法测定血浆中6-keto-PGF1α和TXB2含量，利用计算机图象分析方法观察肺小动脉病理及其形态计量学变化，结合免疫组织化学技术检测α-SMA在肺小动脉血管壁的表达，通过Masson染色观察肺小动脉管壁内胶原纤维所占百分比。　　结果：　　⑴模型组大鼠右心肥厚指数比正常对照组明显增加（P<0.01），各治疗组右心肥厚指数与模型组比较均明显降低(P<0.01～0.05)。　　⑵模型组大鼠血中6-keto-PGF1α含量较正常对照组降低，TXB2水平则明显高于正常对照组（P均<0.01）;各治疗组与模型组比较6-keto-PGF1α含量明显升高，TXB2水平则有显著下降，其差异有统计学意义（P<0.01～0.05）。　　⑶光镜下，模型组肺小动脉管腔变小，血管壁变厚，平滑肌细胞肥厚、增生，各治疗组大鼠肺小动脉血管壁增厚程度较模型组有不同程度减轻，管腔变大;图像分析结果显示，模型组肺小动脉 WT％，LA%减小，与正常对照组比较有统计学意义（P均<0.01），各治疗组肺小动脉 WT%较模型组明显降低，LA%则明显增大（P均<0.01）。　　⑷免疫组化显示，模型组α-SMA表达明显高于正常对照组（P<0.01），各治疗组与模型组相比其表达都有不同程度的抑制（P<0.01～0.05）。　　⑸Masson染色图像分析表明，模型组肺小动脉管壁内胶原纤维所占百分比明显高于正常对照组（P<0.01），各治疗组与模型组比较差异有统计学意义（P<0.01～0.05）。　　结论：　　第一，野百合碱造模后，大鼠血浆TXB2含量升高，而6-keto-PGF1α水平降低，管壁α-SMA及胶原纤维表达明显增加，血管壁增厚，管腔变窄，且右心室肥厚，说明一次性腹腔注射MCT即可促使前列腺素和血栓素代谢失调，并引起肺血管重构，使肺动脉压力升高，最终导致右心室肥厚及肺心病的形成。　　第二，保肺定喘汤能降低血浆TXB2含量并上调6-keto-PGF1α水平，进而改善血液的高凝状态，防止肺血管内原位血栓的形成。　　第三，保肺定喘汤能有效降低α-SMA和胶原纤维在肺小动脉血管壁内的表达，从而减轻管壁增厚及管腔狭窄，明显减轻肺血管重构。　　第四，保肺定喘汤可能通过改善血液的高凝状态，减轻肺血管重构，从而降低肺动脉压，有效减轻右心室的肥厚，进而在一定程度上防治肺源性心脏病。

关键词：肺动脉高压肺血管重构保肺定喘汤野百合碱动物模型

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索罗西汤干预MCT诱导的肺动脉高压大鼠肺血管重构的作用机制研究

索罗西汤干预MCT诱导的肺动脉高压大鼠肺血管重构的作用机制研究

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作者：孙蒙蒙青海大学

学位级别：硕士

目的本论文旨在明确索罗西汤(Srolo Bzhtang,SBT)对PAH(pulmonary arterial hypertension)大鼠肺血管重构的作用机制。方法 1.利用LC-MS鉴定SBT入血化学成分,用网络药理学分析潜在的作用机制,并用AutoDock和Pymol软件,验证SBT关键活性... 详细信息

目的本论文旨在明确索罗西汤(Srolo Bzhtang,SBT)对PAH(pulmonary arterial hypertension)大鼠肺血管重构的作用机制。方法 1.利用LC-MS鉴定SBT入血化学成分,用网络药理学分析潜在的作用机制,并用AutoDock和Pymol软件,验证SBT关键活性成分与作用靶点的结合作用。 2.利用野百合碱(Monocrotaline,MCT)诱导的PAH大鼠模型,通过平均肺动脉压力(mPAP)、HE染色、EVG染色、α-SMA免疫组化染色评价SBT的干预效果。 3.利用Western blotting检测各组大鼠肺组织中PPAR-γ、Smad3、α-SMA、Cyclind1、P27、CDK4、BMPR2蛋白的表达水平。结果 1.确定SBT直接入血成分22个。并利用网络药理学方法筛选出入血成分干预PAH的关键靶点291个,包括PPARG、TNF、AKT1、PNP、RXRA、CTNNB1、CYP3A4、HSP90AA1等;并使用分子对接技术,获得入血成分与PPAR-γ、IL-6、MAPK、NF-κB四个靶点蛋白的结合能量和结合位点,其中18β-甘草次酸与IL-6、MAPK的对接评分最低为-7.3 kcal/mol、-7.94 kcal/mol,甘草内酯与NF-κB、PPAR-γ的对接评分最低为-7.81 kcal/mol、-7.63 kcal/mol。 ***大鼠模型体内实验结果显示,SBT能有效降低PAH大鼠肺动脉压力及缓解肺血管重构,机制验证结果显示,SBT能够上调PPAR-γ蛋白、下调Smad3蛋白表达,抑制增殖相关蛋白Cyclind1的表达,上调蛋白P27的表达。结论 1.索罗西汤入血成分主要通过PPAR-γ等信号通路发挥干预PAH大鼠的肺血管重构。 ***干预PAH的主要机制是通过激活PPAR-γ蛋白,下调Smad3蛋白的表达,抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖,缓解肺动脉血管的重构,并减轻肺动脉纤维化,从而增加了肺动脉顺应性,改善PAH。

关键词：索罗西汤 PAH 肺血管重构 BMPR2 肺动脉纤维化

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NF-κB抑制剂对慢性阻塞性肺病气道、肺血管重构的防治研究

NF-κB抑制剂对慢性阻塞性肺病气道、肺血管重构的防治研究

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作者：刘晓黎桂林医学院

学位级别：硕士

目的①动态检测慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)各发展阶段肺组织气道、肺动脉重构的进展。②了解核因子-κB(the nuclear factor-κB,NF-κB)在COPD各阶段动态变化情况,以及NF-κB与气道、肺血管重构的关... 详细信息

目的①动态检测慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)各发展阶段肺组织气道、肺动脉重构的进展。②了解核因子-κB(the nuclear factor-κB,NF-κB)在COPD各阶段动态变化情况,以及NF-κB与气道、肺血管重构的关系。③观察NF-κB抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(pyrrolidine dithiocarbamate,PDTC)对COPD各发展阶段肺组织气道、肺动脉重构的影响,分析药物的防治效果。方法将48只雄性SD大鼠随机分为八个组,分别纳入实验组及药物干预组,每组6只。实验组为:A、B、C、D。正常对照组(A):正常饲养4周;慢支组(B):于实验第1、14天经气道内注入脂多糖(lipopolysaccharide , LPS),200μg/次,4周后检测;COPD组(C):第1、14天经气道内注入LPS,200μg/次,熏香烟1h/天,共4周;COPD并肺动脉高压组(D):第1、14天经气道内注入LPS,200μg/次,熏香烟1h/天,共6周,实验的最后两周在熏香烟的同时,给予18%低氧8 h/天。PDTC药物干预组为:A1(空白对照组)、B1(慢支干预组)、C1(COPD干预组)、D1(COPD并肺动脉高压干预组)。动物模型制作同各对应组,从第3周起给各药物干预组腹腔注射PDTC,剂量100mg·kg-1·d-1。A1组从第三周起腹腔注射同PDTC剂量相同的生理盐水。各组测定气道阻力、肺血流动力学和右心室肥厚指数,分别对肺组织行HE染色和三联染色,观测气道炎症,气道重构以及肺小动脉的病理形态学改变。用免疫组化法检测各组肺组织中NF-κB蛋白的表达,用RT-PCR、Western Blot分别检测各组肺组织匀浆中NF-κB mRNA和NF-κB蛋白的表达情况。结果①与A组相比,C、D组气道阻力明显增大(P <0.05)。②C、D组右心室收缩压(right ventricular systolic pressure,RVSP)平均肺动脉压力(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)和右心室游离壁/左心室+室间隔(the ratio of the weight of right ventricle/left ventricle and septum,RV/LV+S)都明显高于A组(P <0.05)。D组RVSP高于C组(P <0.05)。C组与D组间RV/LV+S差异无意义(P >0.05)。C1与C组、D1与D组比较RVSP、mPAP值降低(P <0.05)。D1组的RV/LV+S值较D组降低(P <0.05)。③与A组比较,C、D组气道重构指标细支气管管壁厚度与气管外径比值(MT%)、管壁面积和气管总面积比值(MA%)均明显增高(P <0.05)。C、D组间MT%、MA%无差异(P >0.05)。C1组与C组,D1组与D组比较,细支气管MT%、MA%均下降(P <0.05)。④肺血管重构分析提示,与A组相比,C、D组肌化型动脉百分比增多(P <0.05),但C组尚未出现肺血管壁的增厚(P >0.05);D组肺小动脉管壁厚度与血管外径比值(WT%)、管壁面积与血管总面积比值(WA%)比值增大(P <0.05),说明出现明显的肺血管重构。与各实验组相比,C1、D1组肌化型动脉百分比降低(P <0.05),非肌化型动脉百分比增高(P <0.05)。D1组较D组WT%、WA%比值有所减小(P <0.05)。⑤免疫组化结果显示,C、D组NF-κB蛋白表达强于A组(P <0.05),C1、D1组较实验组C、D组NF-κB蛋白含量下降(P <0.05)。⑥RT-PCR结果说明,与A组相比,C、D组NF-κB mRNA表达增强(P <0.05),C组与D组间NF-κB mRNA表达也有差异(P <0.05)。C1组较C组、D1组较D组NF-κB mRNA表达减弱(P <0.05)。⑦Western Blot电泳结果显示,与A组相比,C、D组NF-κB蛋白表达明显增强(P <0.05),D组较C组NF-κB蛋白表达增强(P <0.05)。C1组较C组、D1组较D组NF-κB蛋白表达明显较弱(P <0.05)。⑧NF-κB的表达与气道重构指标MT%、MA%,肺血管重构指标WT%、WA%均呈正相关(P <0.01)。结论①COPD早期已出现肺血流动力学变化,随疾病进展逐渐出现进行性加重的肺血管、气道重构。表现为肺腺泡内肌化型动脉百分比增高、肌化型动脉管壁增厚;气道阻力增加、肺内小气道平滑肌层增厚。②随COPD病程进展,可检测到肺组织内NF-κB的表达增强,NF-κB的表达水平与气道、肺血管重构有一定相关

关键词：慢性阻塞性肺疾病 NF-κB 肺血管重构气道重构肺动脉高压

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双氢青蒿素通过抑制肺血管重构调控肺动脉高压的分子机制研究

双氢青蒿素通过抑制肺血管重构调控肺动脉高压的分子机制研究

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作者：唐铭重庆医科大学

学位级别：硕士

背景和目的:肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension,PAH)是一类以肺动脉平滑肌细胞(Pulmonary smooth muscle cells,PASMCs)异常增殖、迁移及肺血管重构为特征的恶性进展性疾病。尽管各种优化靶向性药物治疗方案已逐步应用于临床... 详细信息

背景和目的:肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension,PAH)是一类以肺动脉平滑肌细胞(Pulmonary smooth muscle cells,PASMCs)异常增殖、迁移及肺血管重构为特征的恶性进展性疾病。尽管各种优化靶向性药物治疗方案已逐步应用于临床,肺动脉高压患者的五年生存率仍较低,其主要的问题在于肺血管靶向性扩张剂难以改善中、晚期PAH患者肺小动脉重构和血管丛状改变所引起的肺动脉阻力(Pulmonary vascular resistance,PVR)进行性上升。因此,进一步探究抑制肺小动脉平滑肌异常增殖及肺动脉重塑的药物对于提高PAH患者的预后具有重要意义。双氢青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)作为一种青蒿素衍生物,已在临床工作中广泛应用于疟疾的治疗。最新研究表明DHA能促进肿瘤细胞凋亡并抑制肿瘤新生血管形成,具有重要的抗肿瘤作用,而尚无研究验证其是否能应用于PAH的治疗。本研究分别从动物和细胞层面探讨DHA对野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导的PAH大鼠模型及血小板衍生生长因子(Platelet-derived Growth Factor,PDGF)刺激的PASMCs增殖模型的抑制作用及其可能的分子机制,以期能应用于临床PAH患者的治疗。方法:随机将70只雄性SD大鼠分为5组:单纯对照组(CTR组,12只),药物对照组(DHA组,12只)、PAH模型组(MCT组,18只),50mg/kg DHA治疗组(MCT+50DHA组,14只)和100mg/kg DHA治疗组(MCT+100DHA组,14只)。通过超声心动图技术评估大鼠心功能及结构变化;通过心导管术检测各组大鼠平均肺动脉压(m PAP)及右心室收缩压(RVSP);并于左颈动脉插管检测系统血压(m SAP)。检测结束后,处死大鼠并留取肺组织行H&E染色及免疫组化检测,留取心脏组织评估右心指数,同时留取血浆样本行心肝肾毒性检测。采用组织块贴壁法培养大鼠原代PASMCs。分为对照组(Control组)、PDGF组(20ng/ml)和PDGF+DHA组(5μM,10μM,20μM和40μM)进行干预。采用CCK-8及Brd U检测PASMCs的活性及增殖情况;应用划痕实验检测PASMCs的迁移情况;采用Western blotting技术检测PASMCs中PCNA蛋白表达水平及Wnt/β-catenin细胞传导通路中关键蛋白表达水平的变化。结果:与单独给予MCT相比,给予DHA50mg/kg或100 mg/kg连续治疗21天后大鼠平均肺动脉压(P<0.01),右心室横径(P<0.01)和血管壁肌层厚度(P<0.01)显著降低,而三尖瓣环平面收缩位移(P<0.05)显著提升,表明DHA可有效缓解由MCT诱导的肺高压大鼠肺血管重构,延缓PAH的进程。体外研究显示,DHA有效抑制了由PDGF刺激引起的细胞增殖与迁移,提高了GSK-3β及Axin2的蛋白表达水平,同时也可阻断PDGF对β-catenin和PCNA表达上调的作用。结论:DHA可抑制MCT诱导肺高压大鼠的肺小动脉重构,改善心功能,从而缓解PAH的进展。其潜在作用机制可能是DHA通过调控Wnt/β-catenin细胞信号通路,加速降解关键蛋白β-catenin,并最终延缓PASMCs的异常增殖与迁移。

关键词：肺动脉高压双氢青蒿素肺血管重构肺动脉平滑肌细胞 Wnt/β-catenin信号通路

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慢阻肺合并糖尿病回顾性研究及芪白平肺胶囊抑制COPD痰瘀阻肺证大鼠肺血管重构的作用

慢阻肺合并糖尿病回顾性研究及芪白平肺胶囊抑制COPD痰瘀阻肺证大...

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作者：石孟瑶安徽中医药大学

学位级别：硕士

目的1临床研究:观察慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并糖尿病（DM）与COPD患者间相关临床指标的差异性及与空腹血糖的相关性,探究COPD合并DM的中药用药特征;2实验研究:观察芪白平肺胶囊对COPD痰瘀阻肺证大鼠肺血管重构及肺血管凋亡/增殖相... 详细信息

目的1临床研究:观察慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并糖尿病（DM）与COPD患者间相关临床指标的差异性及与空腹血糖的相关性,探究COPD合并DM的中药用药特征;2实验研究:观察芪白平肺胶囊对COPD痰瘀阻肺证大鼠肺血管重构及肺血管凋亡/增殖相关分子Bax、Bcl-2的影响。方法1临床研究（1）通过回顾性研究方法,搜集2017年1月至2021年12月就诊于安徽省中医院的COPD住院患者,而合并DM的患者依据Hb A1c水平（≤7.0%,>7.0%）再分为:血糖控制良好组、血糖控制不佳组。收集并分析比较三组病例的性别、年龄、住院天数等基本信息;血常规、凝血、生化等相关临床指标;（2）将血糖控制良好组、血糖控制不佳组合并为COPD-DM组,分析COPD组和COPD-DM组的中药用药规律及组方特点。2实验研究研究通过芪白平肺胶囊干预烟熏联合低氧诱导的COPD痰瘀阻肺证大鼠,观察芪白平肺胶囊对COPD痰瘀阻肺证大鼠一般情况、肺功能、肺组织等干预效果,HE染色法进行肺组织形态学观察;ELISA法测定大鼠血清中VEGF、CTGF的水平;荧光PCR检测肺血管样本中Bax、Bcl-2、Caspase-3m RNA的表达水平;Western blot法检测肺血管样本中Bax、Bcl-2、Caspase-3蛋白表达水平。结果1临床研究1.1基本信息及既往史本课题一共纳入病例285例,其中血糖控制良好组16例,血糖控制不佳组59例,COPD组210例。三组间,年龄、性别、吸烟史、病程、合并症无明显差异（P>0.05）,住院天数、BMI差异具有统计学意义（P<0.05）。1.2实验室检查三组间生化（TG、HDL-C）、血常规（RBC、LYM、EOS）、凝血常规（PT、FBG、TT、D-D）无明显差异（P>0.05）,生化（GLU、LDL-C、H-CRP、SOD、ESR）、血常规（WBC、NEU%）差异有统计学意义（P<0.05）。1.3肺功能组间比较肺功能（FVC、FEV1、FEV1/FVC%）相关指标发现,三组间FVC差异不具有统计学意义（P>0.05）;FEV1、FEV1/FVC%组间差异具有统计学意义（P<0.05）。1.4组间差异性指标与空腹血糖关联性分析将组间比较具有差异性的指标与空腹血糖水平进行关联性分析,其中,住院天数、FEV1与空腹血糖水平无明显相关性（P<0.05）,生化（L-LDL、H-CRP、ESR）、血常规（WBC、NEU%）与空腹血糖水平呈正相关（P<0.01）,FEV1/FVC%与空腹血糖水平呈负相关（P<0.01）。1.5组方用药特点（1）两组使用频次较高的主要是苦杏仁、浙贝母、炙甘草,COPD-DM组麦冬、白芍、五味子等益气养阴药的用药频次高于COPD组。性味归经分析结果显示,两组四气分布特点相似,使用频率高的为寒、温性药,其次是平、凉、热;COPD组使用频次最多的为苦味中药,COPD-DM组使用频次最多的为甘味中药;两组用药均多入肺、胃、脾经。（2）药效关系分析结果显示,两组均以补虚化痰为主,兼顾清热、解表、收涩、理气等治法,COPD-DM组药物更重用补虚药、利水渗湿、消食药、活血化瘀类药。（3）组间关联性分析发现两组间有重复的关联规则,例如浙贝母-苦杏仁、苦杏仁-黄芩、黄芩-浙贝母-苦杏仁、浙贝母-麻黄-黄芩-苦杏仁等,COPD-DM组可见苦杏仁-葶苈子、甘草-茯苓、苦杏仁-桃仁、百合-白术-炙甘草、黄芩-桔梗-浙贝母-苦杏仁等有关活血化瘀、利水渗湿、益气生津中药的关联规则。（4）聚类分析发现两组用药配伍以清热宣肺,止咳平喘、活血化瘀为主,COPD-DM组兼见益气生津相关配伍。2实验研究2.1肺功能与模型组相比,芪白平肺组FVC、FEV1、FEV1/FVC%水平上升,差异有统计学意义（P<0.01）。2.2肺组织形态学与模型组比较,芪白平肺组大鼠肺组织肺泡壁结构破坏减轻,管壁各层仅少许浸润的炎症细胞,肺血管增厚程度减轻。2.3肺血管狭窄程度与模型组相比,芪白平肺组肺血管的WA%与WT%相对降低（P<0.01）。2.4血清中VEGF、CTGF水平与模型组相比,芪白平肺组血清中VEGF、CTGF水平显著降低（P<0.01）2.5肺血管中Bcl-2、Bax、Caspase-3m RNA、蛋白表达与模型组相比,芪白平肺组肺血管中Bax、Caspase-3m RNA及蛋白表达水平明显升高（P<0.01）,Bcl-2m RNA及蛋白表达明显降低（P<0.01）。结论1高血糖水平会影响COPD患者的住院时间、炎症相关指标、L-LDL及肺功能,其中L-LDL、H-CRP、ESR、WBC、NEU%、FEV1/FVC指标与血糖值有较强的关联性;因此严格控制血糖水平,对合并DM的COPD患者改善肺功能、体内慢性炎症方面有重要意义。2 CO

关键词：慢性阻塞性肺疾病糖尿病芪白平肺胶囊肺血管重构凋亡

来源：评论

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DNA修复蛋白DNA-PKcs和PARP1在低氧性肺血管重构中的作用及机制研究

DNA修复蛋白DNA-PKcs和PARP1在低氧性肺血管重构中的作用及机制研...

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作者：刘莹莹苏州大学

学位级别：硕士

目的:低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)是多种慢性呼吸系统的常见并发症,严重影响患者生存和预后。目前临床上针对肺动脉高压的靶向药物均不适用于HPH患者,寻找新的治疗靶点已迫在眉睫。引起HPH的主要因素是低氧... 详细信息

目的:低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)是多种慢性呼吸系统的常见并发症,严重影响患者生存和预后。目前临床上针对肺动脉高压的靶向药物均不适用于HPH患者,寻找新的治疗靶点已迫在眉睫。引起HPH的主要因素是低氧引起肺小动脉痉挛和肺血管重构。其中,低氧性肺血管重构是导致HPH不可逆的重要病理学基础。近些年有研究指出,DNA损伤修复机制在动脉型肺动脉高压发病过程中可能发挥了重要作用。但DNA修复在HPH中的研究较少,DNA修复在低氧性肺血管重构中的作用及机制尚未明确。因此,本文旨在了解DNA修复相关蛋白DNA-PKcs和PARP1在低氧性肺血管重构中的作用及机制,进一步探索治疗HPH的潜在新靶点。方法:(1)采用免疫组化、Western blot等方法,在低氧肺血管重构造模大鼠肺组织、COPD患者肺组织及经过低氧处理的人/大鼠的肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)中,检测DNA-PKcs、PARP1 的表达。(2)在人/大鼠 PASMCs 中,利用 DNA-PKcs 和 PARP1 相应的特异性抑制剂(NU-7026和ABT-888)进行干预,采用CCK-8、流式检测等方法,观察其对细胞增殖、细胞周期的影响。(3)在人/大鼠的PASMCs中,采用特异性抑制剂或小干扰RNA抑制DNA-PKcs、PARP1的表达,利用Western blot、qRT-PCR等方法,测定DNA-PKcs、PARP1及其下游相关分子的蛋白和mRNA表达;采用免疫共沉淀观察DNA-PKcs和PARP1与靶蛋白的作用机制。(4)在低氧肺血管重构造模大鼠及野百合碱(MCT)诱导的肺血管重构造模大鼠中,分别采用特异性抑制剂或慢病毒载体下调DNA-PKcs或PARP1,观察其对肺血管重构的影响。结果:(1)低氧肺血管重构造模组大鼠、COPD患者肺组织DNA-PKcs和PARP1的表达明显增加。(2)在人/大鼠的PASMCs中,低氧可以导致PASMCs的异常增殖以及DNA-PKcs、PARP1的表达增加。(3)加入DNA-PKcs和PARP1的特异性抑制剂可以减弱低氧引起PASMCs增殖和G1/S期比例上调。(4)DNA-PKcs可以通过影响NOR1的表达调控细胞周期。在人PASMCs中,敲弱DNA-PKcs的表达后,NOR1及Cyclin D1表达同时下调。同时免疫共沉淀证明DNA-PKcs和NOR1存在相互作用。敲弱DNA-PKcs、NOR1表达后,G1/S期较对照组明显下调。(5)PARP1可能通过影响HIF-1α的表达进而调控细胞周期蛋白影响细胞增殖。在PARP1的稳定敲弱株中,HIF-1α和Cyclin D1、Cyclin A2表达明显下调,细胞G1/S期也较对照组下调。同时免疫共沉淀证明PARP1和HIF-1α存在相互作用。(6)在体内,与对照组大鼠相比,抑制DNA-PKcs和PARP1的表达可减弱慢性低氧或野百合碱导致的大鼠远端肺血管重构的发展。结论:本研究结果显示,DNA修复蛋白(DNA-PKcs及PARP1)分别通过调控NOR1和HIF-1α上调PASMCs中多种细胞周期蛋白的表达,促进PASMCs增殖,参与低氧性肺血管重构。该结果初步阐明了 DNA-PKcs及PARP1在低氧性肺血管重构发生过程中的作用,丰富了 HPH的发病机制,可能为寻找新的治疗靶点提供前期理论依据。

关键词：低氧性肺动脉高压肺血管重构 DNA修复 DNA-PKcs PARP1 细胞周期相关蛋白

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主动脉弓缩窄所致大鼠左心功能不全时对肺血管重构、右心功能的影响及其相关代谢物的变化

主动脉弓缩窄所致大鼠左心功能不全时对肺血管重构、右心功能的影...

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作者：胡骏豪重庆医科大学

学位级别：硕士

研究背景:肺高压(pulmonary hypertension,PH)根据其病因和发病机制的不同,临床上将其分为五大类,其中第二大类是由于左心疾病所致的肺高压(pulmonary hypertension due to left heart disease,PH-LHD),此类在临床上最常见、发病率最高... 详细信息

研究背景:肺高压(pulmonary hypertension,PH)根据其病因和发病机制的不同,临床上将其分为五大类,其中第二大类是由于左心疾病所致的肺高压(pulmonary hypertension due to left heart disease,PH-LHD),此类在临床上最常见、发病率最高。引起左心疾病所致肺高压的病因有很多,其中以心力衰竭和心瓣膜疾病最为常见。造成肺高压和肺血管重构的初始原因常常是因为肺静脉压力的升高,而肺静脉压力的增高往往是因为受到左心疾病引起的左心压力负荷增加逆向传导所致。后来发现在PH-LHD形成后,肺高压和肺血管重构不因压力升高的消除而停止发生发展,说明PH-LHD存在新的发病机制。PH与左心疾病相互影响,其患者症状加重往往与PH形成有关,然后在临床上我们难以早期发现和诊断PH。最近,关于PH的生物标志物的研究越来越多,研究发现该疾病的预后情况与脑钠肽、尿酸等生物标志物有关,然而缺乏较好的特异性仍旧是早期发现和确诊PH所面临的难题。目前,代谢组学已成功用于多种癌症、糖尿病和冠心病等慢性疾病的生物标志物和相关通路的发现和干预。因此运用非靶向代谢组学技术筛选PH-LHD的血浆代谢标志物,为在代谢层面上探寻PH-LHD发病机制提供新的思路和方法。研究目的:通过构建大鼠主动脉弓缩窄(transverse aortic constriction,TAC)模型,探讨肺血流动力学、肺血管重构以及右心功能在左心重构和左室功能不全引起肺高压时如何变化;运用非靶向代谢组学技术筛选左心功能不全所致肺高压的血浆代谢标志物,为左心疾病所致肺高压发病原理和临床上早期诊断打下实验基础。实验方法:第一部分:1.造模:60只健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分为正常组(Sham),3周手术组(TAC 3W),6周手术组(TAC 6W),9周手术组(TAC 9W),每组N=15。TAC组在主动脉弓处进行缩窄,用16G的针头进行缩窄,缩窄程度大概为血管的75%;Sham组手术过程同TAC组但不缩窄主动脉弓。2.检测指标:1)基础性生理指标;2)大鼠心脏结构和功能改变;3)大鼠肺、左心血流动力学变化;4)大鼠左心室心肌大小、纤维化程度以及肺血管重构。第二部分:利用各组大鼠血浆标本运用非靶向代谢组学技术筛选PH-LHD的血浆代谢标志物,筛选出显著差异代谢物构建PH-LHD预测模型,用预测模型构建ROC曲线,通过测算曲线下面积(AUC)、特异度和敏感度来对模型的预测价值进行分析。结果:第一部分:1.建模手术中因大量气体进入胸腔、麻醉剂量过量和主动脉弓破裂等因素造成TAC组术中9只死亡;在喂养过程中观察到TAC组大鼠胸前和口唇发生青紫,精神状态逐渐萎靡,TAC组12只死亡,Sham组死亡6只。最终造模实验获得Sham组9只大鼠,TAC组24只大鼠。2.超声检测提示,主动脉弓缩窄后,各时间点手术组与对照组相比,左室舒张末期内径(LVID;d)增加(TAC 3 weeks vs Control,5.94±0.29mm vs 5.42±0.38mm,P<0.05;TAC 6 weeks vs Control,6.62±0.79mm vs 5.42±0.38mm,P<0.05;TAC 9weeks vs Control,6.47±0.88mm vs 5.42±0.38mm,P<0.05);左室舒张后壁厚度(LVPW;d)增加(TAC 3 weeks vs Control,1.95±0.22mm vs 1.44±0.27mm,P<0.05;TAC 6 weeks vs Control,2.86±0.53mm vs 1.44±0.27mm,P<0.05;TAC 9 weeks vs Control,2.64±0.30mm vs 1.44±0.27mm,P<0.05);左室舒张期容积(LVEDV)增加(TAC 3 weeks vs Control,198.61±24.96ul vs 164.27±25.78ul,P<0.05;TAC 6 weeks vs Control,237.92±25.85ul vs 164.27±25.78ul,P<0.05;TAC 9 weeks vs Control,278.57±43.09ul vs 164.27±25.78ul,P<0.01)。3.心导管术检测提示,主动脉弓缩窄后,各时间点手术组与对照组相比,平均肺动脉升高(TAC 3 weeks vs Control,15.81±0.78mm Hg vs 14.15±0.13mm Hg,P>0.05;TAC 6 weeks vs Control,19.53±0.97mm Hg vs 14.15±0.13mm Hg,P<0.05;TAC 9 wee

关键词：左心疾病肺高压肺血管重构心功能代谢组学血浆

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肺血管重构与磷酸二酯酶关系的新进展

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心肺血管病杂志 2009年第1期28卷 64-66页

作者：甘辉立首都医科大学附属北京安贞医院心外科北京100029

肺动脉高压(pulmonary artery hypertension,PAH)是一大类以肺动脉压和肺循环阻力升高为特征的严重疾病.根据发病诱因可分为特发性PAH、家族性PAH、缺氧性PAH及结缔组织病引起的PAH;感染因素如艾滋病等引起的PAH;以及因先天性心脏病左... 详细信息

肺动脉高压(pulmonary artery hypertension,PAH)是一大类以肺动脉压和肺循环阻力升高为特征的严重疾病.根据发病诱因可分为特发性PAH、家族性PAH、缺氧性PAH及结缔组织病引起的PAH;感染因素如艾滋病等引起的PAH;以及因先天性心脏病左向右分流引起的PAH;急、慢性肺动脉栓塞引起的PAH等[1].

关键词：肺血管重构磷酸二酯酶肺动脉高压发病诱因

来源：评论

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