检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：衣恩通首都医科大学

学位级别：博士

背景与目的 　　肝纤维化是各种慢性肝病进展中的损伤修复反应,以进展性炎症为特征,涉及多种肝细胞类型和激活多种信号传导这导致了细胞外基质的沉积。最近研究表明在慢性胆源性肝病中,如原发性硬化性胆管炎,胆管上... 详细信息

背景与目的 　　肝纤维化是各种慢性肝病进展中的损伤修复反应,以进展性炎症为特征,涉及多种肝细胞类型和激活多种信号传导这导致了细胞外基质的沉积。最近研究表明在慢性胆源性肝病中,如原发性硬化性胆管炎,胆管上皮细胞也参与了胆源性纤维化的进展。目前没有一个有效的方法治疗肝纤维化。许多实验证实肾素血管紧张素系统(rennin angiotensin system,RAS)在肝纤维化的进展中起至关重要的作用。RAS的靶向治疗可能成为慢性肝病的抗纤维化防治中非常有前途的模式。本课题观察大鼠肝纤维化模型肝脏局部RAS系统的ACE-AngⅡ-AT1和ACE2-Ang-(1-7)-MAS受体轴的变化,并研究各类抗纤维化药物对肝纤维化大鼠体内两个轴的影响,其可能上调ACE2的表达,并通过ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴对肝纤维化的发生起保护作用。 　　 2方法 　　 SD大鼠随即分组为胆管结扎和假手术对照组,其中胆管结扎组随机分为组2(G2)胆管结扎大鼠,组3(G3)胆管结扎+复方8616g/kg/天,组4(G4)胆管结扎+配方中药9g/kg/天,组5(G5)胆管结扎+替米沙坦8mg/kg/天,组6(G6)胆管结扎+雷米普利1mg/kg/天,组1(G1)假手术组。比较不同组动物的死亡率、血清生化指标,肝脏组织病理评估情况。实时荧光定量PCR(Realtime quantitative,PCR)检测肝脏组织RAS成分ACE、AT1、ACE2、Mas、TGFβ、Ⅲ型胶原(colⅢ)mRNA的表达,Westem-blot方法测定ACE、AT1、ACE2、Mas目的蛋白质在肝脏的表达水平,免疫组化方法测定ACE、ACE2、Mas目的蛋白质在肝脏的定位及表达情况。以及酶联免疫吸附试验方法检测大鼠血清中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和血管紧张素1-7(Ang(1-7))的含量。 　　 3实验结果 　　 (1)各组大鼠死亡率、病理及生化水平的比较 　　 ①胆管结扎模型组(G2)大鼠死亡率较正常对照组(G1)升高明显,差异有统计学意义;复方861(G3)、配方中药(G4)、美卡素(G5)和雷米普利治疗组(G6)大鼠死亡率较G2组差异无统计学意义;G3-G6组大鼠病理评分较G2差异无统计学意义; 　　 ②胆管结扎模型组(G2)组大鼠较正常对照组(G1)组ALT、IBIL、DBIL、TBIL升高明显,ALB降低明显,差异有统计学意义;G3-G6组大鼠ALT、IBIL、DBIL、TBIL较G2组减低,ALB较G2组升高,差异有统计学意义。 　　 (2)大鼠肝纤维化模型COLⅢ和TGFmRNA表达的观察 　　胆管结扎组(G2)大鼠肝脏COLⅢ和TGFmRNA表达明显增高,P＜0.05,药物治疗后较大鼠胆管结扎所致肝纤维化模型TGF和COLⅢ mRNA水平降低,P＜0.05。 　　 (3)胆管结扎肝纤维化大鼠肝脏局部ACE-AngⅡ-AT1和ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴变化 　　 ①胆管结扎大鼠肝脏局部RAS成分ACE、AT1、ACE2和Mas受体mRNA表达水平及蛋白表达水平均较对照组升高,差异有统计学意义(P＜0.05); 　　 ②胆管结扎大鼠模型组AngⅡ和Ang(1-7)水平与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05); 　　 (4)各类药物对肝纤维化大鼠ACE-AngⅡ-AT1和ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴变化 　　 ①药物治疗组大鼠肝脏局部RAS成分ACE和AT1mKNA表达水平及蛋白表达水平较胆管结扎模型组降低,而ACE2、Mas受体mRNA表达水平及蛋白表达水平均较胆管结扎模型组升高,差异有统计学意义(P＜0.05); 　　 ②药物治疗组AngⅡ和Ang(1-7)水平与胆管结扎大鼠模型组比较差异无统计学意义(P＞0.05); 　　 ③各药物治疗组间比较,上述各指标未见明显差异。 　　 4结论 　　 ①体内实验证实大鼠发生肝纤维化时其经典轴成分ACE、AT1受体和RAS的新轴成分ACE2、Mas受体mRNA及蛋白表达水平上调。 　　 ②体内实验证实抗纤维化治疗后RAS的经典轴成分ACE、AT1受体mRNA及蛋白表达水平下调,RAS的新轴ACE2、Mas受体mRNA及蛋白表达水平上调,ACE2可能通过ACE2-Ang(1-7)-Mas轴上调Mas受体的表达,从

关键词：肝纤维化肾素血管紧张素系统血管紧张素转换酶2 血管紧张素1-7受体Mas 药物治疗

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不同类型Goldblatt高血压大鼠对MK-421的降压反应

引用

药学学报 1986年第6期21卷 469-471页

作者：王洪顾天华潘卫华上海市高血压研究所

肾素—血管紧张素系统(RAS)与高血压发病机理密切相关。然而在不同高血压模型以及同一模型不同时期RAS在其发病中所起的作用大小不一。我们曾经报道血管紧张素Ⅰ转换酶(ACE)抑制剂巯甲丙脯酸灌胃能明显降低二肾一夹(2 K1C)型高血压大鼠... 详细信息

肾素—血管紧张素系统(RAS)与高血压发病机理密切相关。然而在不同高血压模型以及同一模型不同时期RAS在其发病中所起的作用大小不一。我们曾经报道血管紧张素Ⅰ转换酶(ACE)抑制剂巯甲丙脯酸灌胃能明显降低二肾一夹(2 K1C)型高血压大鼠的血压,但不降低一肾一夹(IK1C)型高血压大鼠的血压,MK-421是一种新的ACE抑制剂,化学名:N

关键词： MK-421 Goldblatt 高血压大鼠血管紧张素转换酶肾素血管紧张素系统

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罗格列酮对环孢素A慢性肝、肾毒性保护作用的实验研究

罗格列酮对环孢素A慢性肝、肾毒性保护作用的实验研究

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作者：刘章锁郑州大学

学位级别：博士

环孢素A(cyclosporine A，CsA)系一具有划时代意义的免疫抑制剂，其临床应用显著改善了实体器官移植的近期存活率，尽管新型免疫抑制剂不断涌现，CsA仍然是器官移植后免疫抑制和抗排斥反应的首选药物。但CsA也有很强的副作用，是限制其... 详细信息

环孢素A(cyclosporine A，CsA)系一具有划时代意义的免疫抑制剂，其临床应用显著改善了实体器官移植的近期存活率，尽管新型免疫抑制剂不断涌现，CsA仍然是器官移植后免疫抑制和抗排斥反应的首选药物。但CsA也有很强的副作用，是限制其临床应用的主要原因，CsA慢性肝、肾毒性所致的肝肾纤维化已成为器官移植领域亟待解决的问题。罗格列酮(rosiglitazone，RGZ)属噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs)胰岛素增敏剂，通过激活过氧化物酶体增生物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR γ)而发挥作用。PPAR γ属Ⅱ型核受体超家族成员，参与脂肪代谢、核酸代谢、细胞周期和细胞分化等代谢过程，亦参与炎症和细胞外基质重塑，从而在抗炎、抑制纤维化等非代谢性调节方面起着重要作用。因此，我们推测PPAR γ可能是防治CsA导致的肝、肾器质性病变的一个新靶点，到目前为止，有关RZG对CsA慢性肝、肾毒性保护作用的研究国内外均未见报道。本实验采用低盐饮食(low salt diet，LSD)饲养的大鼠CsA慢性肝、肾毒性模型，观察RGZ对CsA慢性肝、肾毒性的保护作用，并在体外分别培养肾间质成纤维(normal rat kidney，NRK)细胞和肝实质(Buffalo Rat Liver，BRL)细胞，进一步监测RGZ对CsA细胞毒性的干预作用，初步探讨其内在的可能机制。本实验分为以下两个部分：郑州大学2004届博士研究生论文罗格列酮对环抱素A慢性肝、肾毒性保护作用的实验研究第一部分罗格列酮对环抱素A慢性肾毒性保护作用的实验研究一体内实验方法 1实验分组:健康雄性SD大鼠，低盐饮食(钠质量分数0.037%)饲养1周后挑选体重240一26鲍的大鼠随机分为:1)对照组:LSD，12只;2)模型组: LsD+CsA(15毗.Kg一，.a一‘)，25只;3)治疗组:LsD+CsA(***一，.d”) +RGz(smg.K扩.韶)，巧只。于实验第2周每组随机收获6只大鼠，实验第5周收获全部大鼠。 2体重和生化指标检测:收获动物前测体重，用日立7600型全自动生化分析仪检测血清肌醉(serum ereatinine，sCr)、尿肌配(urine ereatinine，uCr)和血清白蛋白(Azbumin，A一b)。肌配清除率(ereatinine elearanee，Cer)以 sCr、uCr及24h尿量计算。 3肾组织病理改变以HE切片观察间质单个核细胞浸润数，并以Masson染色观察肾间质纤维化比例。 4免疫组织化学染色(玩叨unohistoche而卿，IHc)检测m型胶原(conagenm， Collll)、转化生长因子书1伽此fonr血9 growth丘ICtor一pl，TGF一pl)、Pl叭RY 和a一SMA(a一smooth musele actin)的表达。 5反转录聚合酶链反应(reverse transcription一polymerase ehain reaction， Rl’- PCR)检测TGF一pl和PPARY的mRNA表达。 6蛋白印迹分析(western blotti雌)检测P队RY、纤维连接蛋白(ntironectin， FN)、血管紧张素111型受体(Angiotensin 11 tyPe 1 ree即tor，ATI)和磷酸化一细胞外信号调节激酶(p加spho汀lation一extracellular signal regulated kinase，p一E双)的蛋白表达。 7放免法检测血浆和肾组织中血管紧张素11(如giotensin 11，Ang 11)活性。郑州大学2004届博士研究生论文罗格列酮对环饱素A慢性肝、‘肾毒性保护作用的实验研究结果

关键词：环孢素A 罗格列酮过氧化物酶体增生物激活受体γ 肝毒性肾毒性转化生长因子-β1 氧化应激肾素血管紧张素系统细胞外基质

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肾素血管紧张素与纤溶功能的相关性研究

肾素血管紧张素与纤溶功能的相关性研究

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作者：徐秀英首都医科大学

学位级别：博士

目的：该研究通过对Wistar、WKY大鼠、自发性高血压大鼠（SHR）器官水平及整体水平上肾素血管紧张素与纤溶功能的相关性研究,并对其进行ACEI及ARB干预,探讨在整体情况下RAS和纤溶系统的关系,为ACEI及ARB治疗血栓性疾病、预防心血管事件... 详细信息

目的：该研究通过对Wistar、WKY大鼠、自发性高血压大鼠（SHR）器官水平及整体水平上肾素血管紧张素与纤溶功能的相关性研究,并对其进行ACEI及ARB干预,探讨在整体情况下RAS和纤溶系统的关系,为ACEI及ARB治疗血栓性疾病、预防心血管事件的发生提供理论基础.结论：以上结果表明,***参与了纤溶系统功能的调节,RAS激活与抑制可影响纤溶系统的功能状态.2.推测RAS对纤溶系统的调节主要是AngⅡ通过AT1受体促进PAI-1的合成与释放而实现的,这种调节可能是在转录水平上进行的,但仍需进行深入的研究.3.缬沙坦、苯那普利具有改善大鼠纤溶功能参数指标,提高纤溶系统活性的作用,均可用于高血压合并/或缺血性心脑血管疾病的预防和治疗.

关键词：血管紧张素Ⅱ 血浆肾素活性缬沙坦苯那普利肾素血管紧张素系统纤溶系统

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AngⅡ、MAPK、NF-κB在人门静脉高压症脾静脉血管病变中作用的实验研究

AngⅡ、MAPK、NF-κB在人门静脉高压症脾静脉血管病变中作用的实...

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作者：李灵福建医科大学

学位级别：博士

目的:研究门静脉高压症（portal hypertension,PHT）脾静脉组织局部血管紧张素II（angiotensin II ,AngII）及其受体表达水平。研究门静脉高压症脾静脉组织中丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）、核因子-κB （NF-κB）蛋白的表达。研究AngII以... 详细信息

目的: 研究门静脉高压症（portal hypertension,PHT）脾静脉组织局部血管紧张素II（angiotensin II ,AngII）及其受体表达水平。研究门静脉高压症脾静脉组织中丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）、核因子-κB （NF-κB）蛋白的表达。研究AngII以及MAPK、NF-κB与人门静脉高压症脾静脉血管平滑肌细胞（Splenic vein Vascular Smooth Muscle Cell,SvVSMC）增殖的关系。探讨MAPK及NF-κB在AngII诱导的人门静脉高压症SvVSMC增殖中的作用。方法: PHT组为乙肝后肝硬化门静脉高压症行脾切除加选择性贲门周围血管离断术患者26例;对照组选取同期因外伤性脾破裂行脾切除术患者10例。放射免疫法（radioimmunoassay,RIA）检测脾静脉中AngII水平;反转录聚合酶链式反应法（RT-PCR法）测定脾静脉血管组织AT1-R及AT2-R mRNA的表达;免疫组织化学法和蛋白免疫印迹法（Western blot）测定NF-κB（p65）、ERK（p-erk42/44）、P38（phospho-p38）蛋白的表达。体外培养人门静脉高压症SvVSMC,用WST-1法测定细胞增殖状况。蛋白免疫印迹法（Western blot）测定人门静脉高压症SvVSMC中NF-κB、ERK、P38蛋白的表达。结果: 第一部分: PHT组脾静脉组织AngII为248.91±48.31 ng/L,显著高于对照组AngII为143.35±36.45 ng/L（P<0.01）。免疫组化和蛋白免疫印迹均显示PHT组脾静脉NF-κB、P38、ERK蛋白的表达较对照组明显增强。与对照组比较,PHT组脾静脉AT1-R mRNA表达明显降低（P<0.01）。而AT2-R mRNA表达明显增高（P<0.01）。第二部分: 1、低浓度AngII（10-8mol/L）促进SvVSMC增殖作用就较显著（P<0.05）,随着AngII浓度增高(10-7,10-6mol/L),细胞增殖显著上升（P<0.01）。 2、AngII诱导SvVSMC NF-κB蛋白表达,于30min达高峰;在10-8-10-6mol/L浓度范围内,AngII以浓度依赖性方式增加人门静脉高压症SvVSMC的NF-κB活化,当AngII浓度为10-7 mol/L时,SvVSMC中的NF-κB表达明显增高,与对照组相比,差异具有极显著统计学意义（P<0.01）。 3、AngII诱导SvVSMC ERK蛋白表达,于10min达高峰,在10-8-10-6mol/L浓度范围内,AngII以浓度依赖性方式增加人门静脉高压症SvVSMC的ERK活化,当AngII浓度为10-7 mol/L时,SvVSMC中的ERK表达明显增高,与对照组相比,差异具有极显著统计学意义（P<0.01）。 4、AngII诱导SvVSMC P38蛋白表达,于5min达高峰,在10-8-10-6mol/L浓度范围内,AngII以浓度依赖性方式增加人PHT脾静脉VSMC的P38活化,当AngII浓度为10-7 mol/L时,SvVSMC中的P38表达明显增高,与对照组相比,差异具有极显著统计学意义（P<0.01）。 5、NF-κB特异性阻断剂PDTC（100umol/L）降低AngII(10-7mol/L)诱导的SvVSMC NF-κB活性和细胞增殖,与单纯AngII(10-7mol/L)组比较,差异有统计学意义（P<0.01）;与单纯AngII(10-7mol/L)组比较,ERK特异性阻断剂PD98059（100umol/L）降低AngII(10-7mol/L)诱导的SvVSMC ERK活性和细胞增殖,差异有统计学意义（P<0.01）;P38特异性阻断剂SB202190(10-7 mol/L)降低AngII(10-7mol/L)诱导的SvVSMC P38活性和细胞增殖,与单纯AngII(10-7mol/L)组比较,差异有统计学意义（P<0.01）;JNK特异性阻断剂SP600125（100umol/L）能降低AngII(10-7mol/L)诱导的人PHT脾静脉VSMC的细胞增殖,与单纯AngII组比较,差异有统计学意义（P<0.01）。PD98059、PDTC干预后AngII(10-7mol/L)诱导SvVSMC WST-1活性与对照组相比无明显统计学差异（P>0.05）,而SB202190、SP600125干预后AngII诱导人PHT脾静脉WST-1活性与对照组相比存在显著差异（P<0.05）。 6、PD98059（100umol/L）干预后AngI

关键词：门静脉高压症脾静脉血管平滑肌细胞核因子-κB 丝裂素活化蛋白激酶肾素血管紧张素系统血管紧张素II 增殖放射免疫分析法反转录聚合酶链式反应法蛋白免疫印迹

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PM2.5成分与高血压相关心脑血管疾病急诊的关系及对RAS基因表达的...

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作者：黄志军中南大学

学位级别：博士

细颗粒物(Fine Particulate Matter, PM2.5)是大气污染的主要成分,流行病学调查提示PM25浓度增高可引起血压的升高甚至导致脑卒中等严重心脑血管事件发生。但PM25的成分十分复杂,各种具体成分的浓度变化与人群高血压相关急诊是否存在关... 详细信息

细颗粒物(Fine Particulate Matter, PM2.5)是大气污染的主要成分,流行病学调查提示PM25浓度增高可引起血压的升高甚至导致脑卒中等严重心脑血管事件发生。但PM25的成分十分复杂,各种具体成分的浓度变化与人群高血压相关急诊是否存在关联并不清楚,而PM25不同成分是否均能激活肾素血管紧张素系统(RAS)基因表达从而影响血压也有待研究。目的 1、探讨长沙市PM2.5及其化学元素成分与医院高血压相关心脑血管疾病急诊人次的相关性。 2、阐明PM2.5不同成分暴露对血管内皮细胞ACE-AngⅡ-AT1R轴和ACE2-Ang(1-7)-Mas轴表达的影响。方法 1、收集整理中南大学湘雅三医院2009年6月1日至10月31日期间的每日高血压相关心脑血管疾病急诊资料,包括高血压、脑出血、脑梗塞、短暂性脑缺血发作(TIA)、冠心病等。研究期间PM25及化学元素成分资料来自于中南大学校内监测点,可吸入颗粒物(PM10)、二氧化硫(S02)、二氧化氮(N02)、温度、湿度、气压和最大风速资料来源于长沙市环保局或长沙市气象局。应用时间分层的病例交叉设计研究方法和条件Logistic回归模型分析大气污染对高血压相关心脑血管疾病急诊的影响,同时校正温度、气压、最大风速等气象因素的影响。 2、收集长沙市非工业区PM25,采样日期为2010年10月至2011年12月。以人脐静脉内皮细胞(HUVEC)作为研究对象,常规培养后随机分成6组：空白对照组、低浓度组(PM2.5100μg/ml)、中浓度组(PM25200μg/ml)、高浓度组(PM25400μg/ml)、ACEI预处理组(PM25400μg/ml+培哚普利10μmol/L)和阳性对照组(血管紧张素I0.01μmol/ml)。每组细胞分别给予相应剂量的PM2.5水溶性成分和非水溶性成分染毒,24h后收集细胞和培养上清液。另外分别给予PM2.5400μg/ml水溶性成分或非水溶性成分染毒HUVEC细胞,于0h、12h、24h和48h收集细胞和培养上清液。采用荧光定量PCR和Western Blot方法分析比较PM25水溶性成分和非水溶性成分不同暴露浓度和暴露时间时内皮细胞ACE、AT1R、ACE2和Mas mRNA及蛋白的表达差异,采用ELISA方法检测上清液中Ang Ⅱ和Ang(1-7)的蛋白含量。结果 1、共收集高血压相关心脑血管急诊病例1027例,其中单纯高血压86例、高血压合并脑出血99例、高血压合并脑梗塞353例、高血压合并TIA242例、高血压合并冠心病246例。研究期间长沙市PM25的日均浓度为87.79μg/m3。在校正气象因素(温度、气压、最大风速)、N02以及S02影响后,PM2.5每升高10μg/m3与单纯高血压、高血压合并脑出血、高血压合并脑梗塞、高血压合并TIA和高血压合并冠心病的相对危险度(Odd Ratio, OR)分别为1.080(95%CI：0.960-1.215)、1.177(95%CI：1.006-1.376)、1.040(95%CI：0.953-1.135)、1.028(95%CI：0.901-1.172)和1.021(95%CI：0.901-1.156),其中PM2.5与高血压合并脑出血急诊的关联有统计学意义(P=0.042)。PM10与高血压相关心脑血管急诊的关联无统计学意义(P>0.05)。 2、PM25中Na、K、Ni、Zn和Pb元素浓度每增加一个四分位数间距(Interquartile Range, IQR),高血压合并脑出血急诊入院的OR值分别为2.993(95%CI：1.176-7.618,P=0.021)、2.160(95%CI：1.092-4.271,P=0.027)、1.826(95%CI：1.031-3.233,P=0.039)、1.568(95%CI：1.015-2.423,P=0.043)和1.682(95%CI：1.010-2.800,P=0.046),其他的元素浓度与高血压相关心脑血管急诊的关联无统计学意义(P>0.05)。 3、HUVEC细胞在PM25水溶性成分暴露24h后,低、中、高浓度组ACE和AT1R的mRNA和蛋白表达均高于空白对照组(P<0.05),同时高浓度组ACE和AT1R表达量高于其他浓度组(P<0.05)；而各组间AngⅡ蛋白水平差异无统计学意义(P>0.05)。HUVEC细胞在PM25非水溶性成分暴露24h后,ACE、AngⅡ和AT1R的表达均高于空白对照组(P<0.05),且随暴露剂量增加而增加,培哚普利预处理组的ACE mRNA和蛋白表达均低于高浓度组(P<0.05)。高浓度组PM25非水溶性成分干预后ACE、AngⅡ和AT1R表达高于水溶

关键词：细颗粒物高血压脑出血肾素血管紧张素系统

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脊髓损伤后体位性低血压的动物实验研究

脊髓损伤后体位性低血压的动物实验研究

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作者：潘钰首都医科大学

学位级别：博士

目的:1、建立脊髓损伤(SCI)后体位性低血压(OH)动物模型,观察SCI后OH兔收缩压(SBP)、脉率(PR)、循环和下丘脑肾素血管紧张素系统(RAS)、血浆儿茶酚胺及肠系膜上动脉α1肾上腺素受体(AR)mRNA的变化规律.2、观察斜床站立训练和生脉饮对SCI... 详细信息

目的:1、建立脊髓损伤(SCI)后体位性低血压(OH)动物模型,观察SCI后OH兔收缩压(SBP)、脉率(PR)、循环和下丘脑肾素血管紧张素系统(RAS)、血浆儿茶酚胺及肠系膜上动脉α1肾上腺素受体(AR)mRNA的变化规律.2、观察斜床站立训练和生脉饮对SCI后OH兔不同体位SBP、PR的影响.从循环RAS变化、下丘脑RAS表达、血浆儿茶酚胺变化及血管α1AR mRNA表达等方面研究斜床站立训练和生脉饮治疗兔SCI后OH的相关机制.结论1、胸5完全SCI结合HUT实验可建立兔SCI后OH动物模型;2、斜床站立训练和口服生脉饮治疗能部分改善兔SCI后OH,联合两种治疗可缩短疗程;3、斜床站立训练和口服生脉饮改善SCI后OH可能不是通过激活循环RAS来实现的;4、斜床站立训练改善兔SCI后OH可能与上调下丘脑AngⅡ、ACE蛋白表达有关;5、生脉饮和斜床站立训练改善SCI后OH可能与上调肠系膜上动脉α1a、α1b、α1dARmRNA表达有关.

关键词：脊髓损伤体位性低血压肾素血管紧张素系统肾上腺素受体康复训练中药治疗

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微囊藻毒素-RR对小鼠水代谢和神经行为的影响及机制研究

微囊藻毒素-RR对小鼠水代谢和神经行为的影响及机制研究

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作者：钟晴华中科技大学

学位级别：博士

第一部分微囊藻毒素-RR持续暴露导致小鼠水代谢异常机制研究目的:探究微囊藻毒素-RR(MC-RR)连续染毒对小鼠水代谢的影响及主要作用机制。方法:第一阶段:将28只6～7周龄SPF级雄性昆明小鼠随机分为4组,连续腹腔注射 MC-RR(A:140μg/kg,B:7... 详细信息

第一部分微囊藻毒素-RR持续暴露导致小鼠水代谢异常机制研究目的:探究微囊藻毒素-RR(MC-RR)连续染毒对小鼠水代谢的影响及主要作用机制。方法:第一阶段:将28只6～7周龄SPF级雄性昆明小鼠随机分为4组,连续腹腔注射 MC-RR(A:140μg/kg,B:70μg/kg,C:35μg/kg,D:0μg/kg)30 天,每天记录小鼠的体重、饮水量和尿量,30天后观察小鼠肝脏、肾脏的损伤情况,检测肝组织血管紧张素原(AGT)基因的表达水平。第二阶段:建立在第一阶段的实验基础上。将56只6～7周龄SPF级雄性昆明小鼠随机分为8组,每组7只。其中四组连续腹腔注射MC-RR(A:140μg/kg,B:70μg/kg,C:35μg/kg,D:0μg/kg)30 天后停止染毒,继续观察至42天,记录小鼠每天的饮水量、尿量和体重变化,42天后检测小鼠肝脏损伤情况以及体内RAS水平;另外四组小鼠连续腹腔注射染毒至60天,每天观察延长染毒期间各组小鼠的饮水量、尿量和体重的变化,60天后检测各染毒剂量组小鼠肝脏、肾脏的组织病理学变化、血清生化酶等指标。第:三阶段:将168只6～7周龄SPF级雄性昆明小鼠随机分为4组,剂量同上,染毒28天,停药后继续观察至42天,在此过程中将染毒第7、14、21、28、35和42天设置为取样时间点,每组每次取样量为n=7,检测每个时间点各个染毒剂量组小鼠的组织病理学变化、脏器系数、尿比重、尿电解质、尿微量白蛋白、血清生化酶、血清RAS水平、血清AVP浓度等指标。第四阶段:将28只6～7周龄SPF级雄性昆明小鼠随机分为4组,用肾素血管紧张素系统(RAS)阻断剂阿利吉仑(aliskiren)和MC-RR联合染毒验证由前三个实验阶段结果得出的实验结论,注射剂量分别为140μg/kg MC-RR、140μg/kg MC-RR+100 mg/kg阿利吉仑、140 μg/kg MC-RR+50 mg/kg阿利吉仑、生理盐水,连续腹腔注射30天,每天记录各剂量组小鼠的饮水量和尿量,第30天对小鼠体内RAS水平进行检测。结果:(1)140 μg/kg MC-RR剂量组在染毒第9天起饮水量和尿量增加,随着染毒时间的积累,与对照组饮水和尿量的差别逐渐加大,在染毒第30天时高剂量组尿量约为对照组的5倍,饮水量约为2倍;染毒停止后,140 μg/kg MC-RR剂量组小鼠尿量在一周内恢复到对照组水平;60天延长染毒实验中,140μg/kg组小鼠的饮水和尿量持续升高至30天,然后进入第一个平台期(尿量为0.21～0.25 ml/g/day,饮水量为0.51～0.60 ml/g/day),在染毒第43天时饮水和尿量再次升高,并进入第二个平台期(尿量为0.25～0.32ml/g/day,饮水量为 0.60～0.68ml/g/day),持续至染毒结束。(2)140μg/kg MC-RR剂量组小鼠体重增长明显低于对照组,肝脏损伤明显,主要表现为:与对照组比较,肝脏脏器系数值增大(P<0.05),组织病理学观察可见肝细胞肿胀,炎性细胞浸润,血清ALT、AST、ALP等酶学指标呈时间依赖性升高,然而在整个实验过程中未观察到明显的肾脏损伤:肾脏组织病理学观察未见异常,BUN、CREA、UA、尿微量白蛋白(mALB)、尿电解质等指标未见病理性异常变化。(3)140μg/kgMC-RR染毒组小鼠肝脏血管紧张素原(AGT)mRNA表达水平上调至对照组水平的1.5倍左右(P<0.05),同时血清RAS标志物浓度呈时间依赖性升高,并与肝脏损伤指标的变化趋势相一致。血清AVP检测值也增高。(4)停止染毒后,MC-RR引起的多饮、多尿、增高的RAS标志物水平和肝脏损伤在一至两周内陆续恢复到对照组水平;100 mg/kg剂量的RAS阻断剂(阿利吉仑)可几乎完全抑制140μg/kg MC-RR引起的多饮,多尿以及体内增高的RAS标志物水平,在不同阻断剂量下呈现典型剂量效应关系。结论:在非致死较高剂量持续暴露下,MC-RR可以通过肝脏损伤引起昆明小鼠体内RAS级联水平升高,最终导致多饮、多尿等水代谢异常。第二部分微囊藻毒素-RR对小鼠神经行为的影响及机制初探目的:实验观察微囊藻毒素-RR(MC-RR)重复染毒对小鼠神经行为的影响,并初步探究可能的作用机制。方法:28只6～7周龄SPF级雄性昆明小鼠随机分为4组,连续腹腔注射染毒MC-RR(A:140μg/kg,B:70μg/kg,C:35 μg/kg,D:0 μg/kg)7天,染毒3天开始水迷宫实验训练,第7天进行水迷宫实验和旷场实验。染毒结束后透射电镜观察实验小鼠大脑皮层血脑屏障超微结构的改变,免疫组化和液质方法检测染毒小鼠脑组织中MC-RR的积累,高效液相荧光方法检测脑组织中四种氨基酸类神经递质的含量,荧光定量法比较O

关键词：微囊藻毒素-RR 多饮多尿肾素血管紧张素系统肝脏损伤阿利吉仑微囊藻毒素-RR 神经行为神经递质有机阴离子转运多肽超微结构

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孕期高糖对老年子代心血管功能的影响及机制研究

孕期高糖对老年子代心血管功能的影响及机制研究

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作者：吴蕾苏州大学

学位级别：博士

【目的】研究孕期高糖对老年子代心血管系统功能的影响及相关调控机制。【方法】孕鼠自妊娠第1天至胎鼠出生给予20%蔗糖水和正常食物,其老年子代大鼠为高糖组;正常妊娠的老年子代大鼠为对照组。用血气分析仪和渗透压仪检测血液电解质及... 详细信息

【目的】研究孕期高糖对老年子代心血管系统功能的影响及相关调控机制。【方法】孕鼠自妊娠第1天至胎鼠出生给予20%蔗糖水和正常食物,其老年子代大鼠为高糖组;正常妊娠的老年子代大鼠为对照组。用血气分析仪和渗透压仪检测血液电解质及血浆渗透压水平;以放射免疫法检测血浆及血管组织Ang II浓度;通过股动、静脉置管术,监测静脉注射Ang II和Losartan后血压的变化;分离制备1)离体胸主动脉环,检测其对AngⅡ、Losartan+Ang II和L-NAME+AngⅡ的应答;2)离体肠系膜小动脉,检测其对AngⅡ、Losartan+Ang II、L-NAME+AngⅡ、Nifedipine+Ang II和Mibefradil+Ang II的应答;用钙离子成像技术检测离体肠系膜小动脉[Ca2+]i对AngⅡ和Losartan+Ang II的应答;以膜片钳全细胞记录模式,检测肠系膜小动脉平滑肌细胞L-Ca及T-Ca电流及其对Ang II和Losartan+Ang II的应答;Real-time PCR检测血管组织中AT1a R、AT1b R、e NOS、Cav1.2、Cav3.1、TBP和GR的m RNA表达;Western Blotting法检测血管组织中AT1R、e NOS、Cav1.2、Cav3.1、TBP和GR的蛋白表达;以染色质免疫共沉淀法检测肠系膜血管组织中AT1a R启动子区域H3Ac、H3K4me3、H3K9me3和H3S10ph的修饰程度,以及与TBP和GR的结合水平。【结果】与对照组相比,孕期高糖的老年子代血液Ang II浓度无显著改变,而胸主动脉、肠系膜小动脉组织中Ang II浓度显著升高,且AT1R的m RNA和蛋白表达均显著增加;静息状态血压显著升高,对外周和中枢Ang II的升压应答显著增强,对外周和中枢Losartan的降压效应显著增强;胸主动脉和肠系膜小动脉对Ang II的收缩应答均显著增强,并可被Losartan抑制;胸主动脉和肠系膜小动脉内皮舒张应答均显著减弱,e NOS的m RNA和蛋白表达均显著下降;肠系膜小动脉[Ca2+]i对AngⅡ的升高应答显著增加,且可被Losartan抑制;肠系膜小动脉平滑肌细胞全细胞T-Ca电流显著增强,L-Ca电流无显著改变,然而L-Ca电流对Ang II的增强应答显著增加,且可被Losartan抑制;肠系膜血管组织中Cav3.1的m RNA和蛋白表达均显著增加,而Cav1.2的m RNA和蛋白表达无显著改变;肠系膜血管组织中AT1a R启动子区域的H3Ac、H3K4me3、和H3S10ph修饰显著增加,而H3K9me3修饰显著下降,TBP和GR的m RNA和蛋白表达均无明显改变,但与AT1a R启动子区域的结合显著增加。【结论】孕期高糖可程序化地影响老年子代的血管功能,其机制与RAS调控血压功能的改变及与血管内皮功能受损、离子通道及表观遗传学机制改变等有关。

关键词：孕期高糖老年子代肾素血管紧张素系统血管功能表观遗传学机制

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ACE-AngⅡ-AT1R/ACE2-Ang(1～7)-MasR轴与雌激素的关系

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中国老年学杂志 2017年第19期37卷 4930-4933页

作者：谢晋薛军赵自刚河北北方学院微循环研究所河北张家口075000

肾素血管紧张素系统（RAS）是人体重要的内分泌调节系统,存在于血管、心脏、肾脏和肾上腺等组织中,共同参与靶器官功能的调节。生理条件下,它对心血管系统的正常发育与功能稳态、电解质和体液平衡、血压稳态等方面均有重要的调节作用。... 详细信息

肾素血管紧张素系统（RAS）是人体重要的内分泌调节系统,存在于血管、心脏、肾脏和肾上腺等组织中,共同参与靶器官功能的调节。生理条件下,它对心血管系统的正常发育与功能稳态、电解质和体液平衡、血压稳态等方面均有重要的调节作用。近年来认为,RAS拥有两条关键轴,血管紧张素转换酶（ACE）-血管紧张素（Ang）Ⅱ-Ang 1型受体（AT1R）与ACE2-Ang（1-7）-Mas受体（MasR）;两条轴的功能相反,

关键词：肾素血管紧张素系统雌激素

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