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血管紧张素和Apelin系统的神经内分泌研究

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中国病理生理杂志 2008年第3期24卷 557-557页

作者：罗滔

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活性维生素D在调节心血管系统中的作用及机制研究

活性维生素D在调节心血管系统中的作用及机制研究

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作者：周春蕾南京医科大学

学位级别：博士

为探讨1,25（OH）2D3在心血管系统的调节作用及其机制,我们应用断奶后的1α羟化酶基因敲除小鼠(1αOHase-/-)及同窝同性别野生型小鼠（WT）配对,分别用正常饮食和高钙高磷磷饮食喂养小鼠。3周后,正常饮食的小鼠分二组,一组每天腹腔注射1... 详细信息

为探讨1,25（OH）2D3在心血管系统的调节作用及其机制,我们应用断奶后的1α羟化酶基因敲除小鼠(1αOHase-/-)及同窝同性别野生型小鼠（WT）配对,分别用正常饮食和高钙高磷磷饮食喂养小鼠。3周后,正常饮食的小鼠分二组,一组每天腹腔注射1,25（OH）2D3（乙醇溶）(称为维生素D组),另一组注射等量的乙醇作为对照组（称为正常饮食组）;高钙高磷饮食的小鼠分三组,一组每天灌胃100mg/kg卡托普利（称为卡托普利组）,一组每天灌胃30mg/kg氯沙坦（称为氯沙坦组）,另一组每天灌胃等量生理盐水作为对照组（称为高钙高磷饮食组）。各组分别处理4周。4周后观察各小鼠血压、心脏结构、功能以及肾素-血管紧张素系统（RAS）的改变。结果显示,与野生型小鼠相比,正常饮食组1αOHase-/-小鼠血压显著增高、左心室肥厚、心肌细胞肥大、反映小鼠心脏收缩功能的指标左室短轴缩短率（FS）和左室射血分数（EF）明显下降;肾脏及心脏肾素mRNA及肾素蛋白表达增加;肾脏和心脏血管紧张素原（Aogen）mRNA表达增加;血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平和醛固酮（ALD）水平显著升高。说明1,25（OH）2D3缺乏可导致小鼠高血压、心肌肥厚、心脏收缩功能减退和RAS激活。我们测定了高钙高磷饮食组各小鼠血钙血磷水平。结果发现该组1αOHase-/-小鼠血钙血磷均已被纠正。但是纯合子小鼠的高血压、高HW/BW比、心肌肥厚、心功能以及RAS活性均未能得到纠正。说明1,25（OH）2D3缺乏导致小鼠心脏异常及RAS激活不依赖于细胞外钙磷水平的变化。同窝同性别配对的1αOHase-/-小鼠及野生型小鼠每天腹腔注射1,25（OH）2D3及空白对照。持续4周后,结果显示,1,25（OH）2D3处理不仅可以纠正纯合子小鼠血钙血磷水平,而且可以纠正其高血压及高HW/BW比,心脏组织学切片、超声心动图及定量资料显示心肌肥厚、心肌细胞肥大和心脏收缩功能异常均得到纠正;而且补充外源性1,25（OH）2D3可有效纠正肾脏和心脏的RAS过度激活。由于AngⅡ是RAS中重要的效应物质,因而我们推测用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂卡托普利或血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1）拮抗剂氯沙坦处理纯合子小鼠可以纠正这些小鼠的心脏异常。为验证我们的假设,我们对高钙高磷饮食喂养的6周龄同窝同性别配对的WT及纯合子小鼠分别用卡托普利、氯沙坦和生理盐水对照灌胃处理。4周后我们同样测定所有小鼠的血压、心脏结构与收缩功能及RAS状态。结果表明,卡托普利及氯沙坦处理可纠正纯合子小鼠的血压、高HW/BW、心肌肥厚、心肌细胞肥大和心脏收缩功能异常。我们的研究说明1,25（OH）2D3能通过抑制循环及心脏局部组织RAS活性而对心血管系统有保护作用,其保护作用不依赖于细胞外钙磷水平的变化。

关键词： 1α羟化酶基因敲除 1，25(OH)2D3 肾素-血管紧张素系统小鼠

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足细胞上血管紧张素受体的研究进展

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中华肾脏病杂志 2008年第1期24卷 66-68页

作者：刘淑芳范青锋丁洁北京大学第一医院儿科 100034

血管紧张素受体（ATR）属于细胞膜受体的一种，是肾素-血管紧张素系统（RAS）中重要的作用靶点，主要通过与血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）结合而发挥效应。目前研究发现AngⅡ的受体有ATIR和AT2R两型。在肾脏中ATIR分布广泛，其作用占主导地位... 详细信息

血管紧张素受体（ATR）属于细胞膜受体的一种，是肾素-血管紧张素系统（RAS）中重要的作用靶点，主要通过与血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）结合而发挥效应。目前研究发现AngⅡ的受体有ATIR和AT2R两型。在肾脏中ATIR分布广泛，其作用占主导地位，主要表现为刺激肾脏血管收缩和促进肾小管尿钠重吸收。AT2R则在胚胎中较为丰富，出生后AT2R的数量也逐渐下降到较低水平，在成人肾组织中，AT2R只占ATR的5％～10％。近年来随着对肾小球足细胞功能和结构研究的深入，发现在足细胞膜表面存在ATR。

关键词：血管紧张素受体肾素-血管紧张素系统足细胞血管紧张素Ⅱ AngⅡ 细胞膜受体作用靶点血管收缩

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大鼠严重烧伤早期RAS对心肌损害的影响及调控研究

大鼠严重烧伤早期RAS对心肌损害的影响及调控研究

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作者：雷泽源第三军医大学

学位级别：博士

烧伤后早期可迅速发生心肌损害。由于心脏的特殊重要性,其损害不仅引起心功能不全,还是诱发或加重休克的重要因素,我们称这一现象为“休克心”。阐明烧伤后迅即发生心肌损害和功能减退的机制,对防治心肌损害和烧伤休克治疗都有重要临床... 详细信息

烧伤后早期可迅速发生心肌损害。由于心脏的特殊重要性,其损害不仅引起心功能不全,还是诱发或加重休克的重要因素,我们称这一现象为“休克心”。阐明烧伤后迅即发生心肌损害和功能减退的机制,对防治心肌损害和烧伤休克治疗都有重要临床意义。心脏局部存在有独立的肾素-血管紧张素系统(rennin angiotensin system,RAS),可身合成、释放肾素、血管紧张素。与循环RAS不同,心脏局部RAS采用自分泌,旁分泌等方式只作用于心脏局部,主要参与心肌局部血流量和血管紧张性和心肌收缩力的调节,在维持心血管正常功能活动及心血管疾病的发生、发展过程中起重要的作用。但该系统是否参与烧伤后迅即发生的心肌缺血损伤,尚无系统的研究报道。本研究观察烧伤早期RAS的主要生物活性成分的变化及其与心肌损伤的影响,同时对RAS进行干预,为揭示烧伤早期心脏损伤的机制和寻找内源性保护措施奠定基础。材料和方法 1、建立大鼠30%TBSAⅢ°烫伤模型,动态观察烧伤后24h大鼠心肌组织和血清中RAS活性成分变化,了解烧伤早期RAS的激活情况;并同时观察大鼠心肌力学和血流动力学指标,血清中CTn-I的变化。 2、调节RAS系统对烧伤早期大鼠心功能及心肌损害影响:根据第一部分实验选择心脏损伤最重的时相点,利用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)依那普利拉和Ang(1-7)分别调节ACE-AngII轴和ACE2-Ang(1-7)轴,应用多导信息收集系统观察大鼠心肌力学和血流动力学指标,并检测血清中CTn-I的变化。 3、应用大鼠离体心脏Langendorff灌流系统,以大鼠烧伤血清模拟致伤,通过调节RAS系统观察大鼠心肌力学指标,冠脉流量以及冠脉流出液中的肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)的活性。 4、原代培养SD大鼠心脏微血管内皮细胞,观察调节RAS系统对烧伤血清刺激下大鼠心脏微血管内皮细胞细胞活力、NO、LDH、SOD等指标的变化。主要结果: 1、大鼠严重烧伤后很快出现心肌损害,于6h心肌力学和血流动力学指标(SP、DP、LVSP、LVEDP及±dp/dtmax)达低谷,心肌损伤指标血清CTn-I达峰值,而大鼠心肌组织和血清中ACE和AngII轴于1h开始升高并于6h达到峰值,心肌组织中ACE2变化不明显。 2、利用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)依那普利拉和Ang(1-7)分别调节ACE -AngII轴和ACE2 -Ang(1-7)轴,可使伤后6h心肌力学和血流动力学指标(SP、DP、LVSP、LVEDP及±dp/dtmax)明显提升,心肌损伤指标血清CTn-I明显降低。 3、应用烧伤后6h的大鼠血清对大鼠心脏进行Langendorff离体灌流模拟致伤后,离体心脏冠脉流量明显减少,左心功能指标LVSP、±dp/dtmax显著降低,LVEDP显著升高,提示左心功能明显减退;冠脉流出液中CK、LDH的活性亦明显升高,提示出现明显心肌损伤,心肌损伤可能是由于烧伤血清引起RAS激活造成冠脉血流剧减所致。使用依那普利拉和Ang(1-7)可明显增加冠脉流量,降低冠脉流出液中CK、LDH的活性。 4、成功培养了原代SD大鼠CMEC并鉴定,烧伤血清刺激12h后,SD大鼠CMEC细胞活力明显下降,培养液中SOD、NO下降,LDH升高。使用含有依那普利拉和Ang(1-7)的烧伤血清可明显提高CMEC细胞活力及培养液中SOD、NO的水平,降低LDH。结论: 1、严重烧伤后很快即出现心功能下降和心肌损害,进一步验证了严重烧伤早期缺血缺氧损害的“休克心”学说。 2、作为循环的重要调节系统,烧伤早期RAS的ACE-AngII轴迅速激活,于伤后6h达到峰值,并与心肌损害存在时效关系。而ACE2无明显变化,导致了RAS的ACE2-Ang(1-7)轴和ACE-AngII轴失衡,提示RAS的失衡可能是导致烧伤早期心肌缺血损害的重要因素之一。 3、在烧伤早期,主动调节ACE2-Ang(1-7)轴和ACE-AngII轴的失衡状态可减轻心肌损害,证实了RAS失衡是导致烧伤早期心肌损害重要因素之一。提示在烧伤早期主动调节ACE2 -Ang(1-7)轴和ACE-AngII轴可能成为减轻烧伤早期心肌缺血损害的重要靶点。 4、通过调节RAS可提升烧伤血清离体灌流大鼠心脏的冠脉流量,改善左心功能,减轻心肌损害。提示RAS激活是造成烧伤早期冠脉血流量减少,引发心肌损伤的重要原因。 5、烧伤血清刺激可使SD大鼠CMEC细胞活力明显下降,培养液中SOD、NO下降,LDH升高,引发CMEC损伤。通过使用含有依那普利拉和Ang(1-7)

关键词：烧伤肾素-血管紧张素系统心肌损害离体灌流心脏微血管内皮细胞

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Apelin与肥胖和胰岛功能

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上海医学 2008年第1期31卷 66-68页

作者：吴海娅魏丽贾伟平上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科上海市糖尿病研究所上海市糖尿病临床医学中心200233

Tatemoto等于1998年分离发现一种新的心血管活性多肽Apelin，其与血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）具有同源性，属于肾素-血管紧张素系统（RAS）的新组分。RAS调控心血管、肾脏及胰岛功能，参与高血压、胰岛素抵抗等疾病的发病过程。近来发现，Ape... 详细信息

Tatemoto等于1998年分离发现一种新的心血管活性多肽Apelin，其与血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）具有同源性，属于肾素-血管紧张素系统（RAS）的新组分。RAS调控心血管、肾脏及胰岛功能，参与高血压、胰岛素抵抗等疾病的发病过程。近来发现，Apelin存在于人及小鼠脂肪细胞，最新研究在大鼠胰岛中发现它的受体APJ。Apelin不仅具有扩血管、增强心肌收缩力、促进一氧化氮（NO）合成、

关键词： Apelin 胰岛功能肾素-血管紧张素系统心血管活性多肽肥胖血管紧张素Ⅱ 胰岛素抵抗心肌收缩力

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依那普利、依贝沙坦及血管紧张素-（1-7）对慢性房颤犬模型心房重构的影响 ——电重构、结构重构及分子重构

依那普利、依贝沙坦及血管紧张素-（1-7）对慢性房颤犬模型心房重...

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作者：杨胜荣天津医科大学

学位级别：博士

目的通过建立右心房高速起搏（500次/min）2周的慢性房颤犬模型,观察慢性心房重构（电重构及结构重构）现象并探讨其发生机制,以及给予依那普利、依贝沙坦和血管紧张素-（1-7）[Ang-（1-7）]的不同干预措施对心房重构的影响,为房颤的治... 详细信息

目的通过建立右心房高速起搏（500次/min）2周的慢性房颤犬模型,观察慢性心房重构（电重构及结构重构）现象并探讨其发生机制,以及给予依那普利、依贝沙坦和血管紧张素-（1-7）[Ang-（1-7）]的不同干预措施对心房重构的影响,为房颤的治疗提供进一步的理论基础和实验依据。方法30只健康成年杂种犬随机分为5组,分别为对照组（假手术组）、起搏组、血管紧张素转换酶抑制剂组（起搏+依那普利）、血管紧张素Ⅱ受体抑制剂组（起搏+依贝沙坦）和Angiotensin-（1-7）组[起搏+Ang-（1-7）],每组各6只犬。对照组安置起搏器（AOO）但不行起搏刺激,其余各组安置起搏器,给予500次/min的快速右心房起搏2周,制成慢性房颤实验模型。各组均给予相同饲料喂养,同时,各药物组给予相应的药物干预:将依那普利（2mg/kg/day）、依贝沙坦（60mg/kg/day）混于饲料中,并提前三天应用;Ang-（1-7）是以6μg/kg/h的速率由微量渗透泵注入左颈内静脉。实验时将6对双极记录电极分别缝于每只犬的高位左、右和低位左、右心房外膜以及左、右心耳,采用心脏程序期前刺激法（S1S2法,S1∶S2=8∶1）,分别测量基础起搏周长（BCL）为300ms、250ms、200ms时的心房有效不应期（AERP）、AERP频率适应性、AEBP离散度、房颤再诱发率及平均持续时间等电生理指标。取心房肌组织（右心房的游离壁）,用于做病理学检查的标本固定于10%中性福尔马林液中,制作组织切片,经HE及Masson染色后,光镜下观察心房肌细胞和组织结构的病理改变情况。用于分子生物学实验的标本低温保存,按照提取总RNA→逆转录（Reversetranscription,RT）→聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction,PCR）→产物分析→PCR测序的步骤统一进行基因表达的研究。结果1.整体电生理:起搏组的AERP在各个BCL时较对照组和各药物组均明显缩短（P＜0.05或＜0.01）、AERP频率适应性不良、AERP离散度增大（均P＜0.05）、AF再诱发率增高（P＜0.01或＜0.001）且AF平均持续时间较3组药物组均有显著延长（P＜0.05或＜0.01）;ACEI组在较长BCL时,较对照组的AERP缩短（P＜0.05）、AF诱发率增高（P＜0.01）,在短BCL时无明显差异（P＞0.05）,其AERP频率适应性良好、离散度无增大（P＞0.05）,AF平均持续时间较起搏组缩短（P＜0.05或＜0.01）;ARB组和Ang-（1-7）组的AERP较其他3组在各BCL时均延长（P＜0.01）,二者的AERP频率适应性良好、离散度无增大（P＞0.05）,AF再诱发率无明显增高（P＞0.05）,AF平均持续时间较起搏组缩短（P＜0.05或＜0.01）。2.病理学:对照组、ARB组和Ang-（1-7）组的细胞排列及组织结构规整,未见明显的间质纤维化。起搏组可见明显的间质纤维化以及脂肪组织浸润,细胞排列紊乱及组织结构被破坏。ACEI组的细胞排列及组织结构尚规整,仅见少量纤维化。3.分子生物学:起搏组的血管紧张素转换酶1（ACE1）、血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2R）、细胞外信号调节激酶（ERK）1及ERK2的表达较其他各组均明显增强（均P＜0.05）,PCR产物电泳图像亦显示其光密度增强。结论2周的快速心房起搏可导致犬实验模型心房重构（包括电重构及结构性重构）的发生。依那普利、依贝沙坦及Ang-（1-7）可通过降低ACE1、AT2R、ERK1/ERK2基因表达减轻心房纤维化从而阻止心房结构重构的发生。依那普利（2mg/kg/d x 14d）对电重构的抑制作用并不显著,而依贝沙坦（60mg/kg/dx14d）和Ang-（1-7）(6μg/kg/hx14d)均对慢性房颤心房电重构的发生具有显著的抑制作用。

关键词：心房颤动心房有效不应期心房电重构心房结构重构分子重构肾素-血管紧张素系统血管紧张素-(1-7)

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内皮素-1与血管紧张素Ⅱ在慢性环孢素A肾病大鼠中的作用

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基础医学与临床 2008年第10期28卷 1100-1102页

作者：王海萍孙巧玲柳刚李学刚候香华陈兵关广聚山东大学第二附属医院肾内科山东济南250033

慢性环孢素A（CsA）肾病的具体发生机制尚不明确，CsA可增加血肾素、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的活性，肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活可能是其发生机制之一。内皮素1（ET-1）在急性CsA肾毒性中有重要作用，但它是否参与慢性CsA肾病则... 详细信息

慢性环孢素A（CsA）肾病的具体发生机制尚不明确，CsA可增加血肾素、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的活性，肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活可能是其发生机制之一。内皮素1（ET-1）在急性CsA肾毒性中有重要作用，但它是否参与慢性CsA肾病则存在争议，ET-1与RAS在慢性CsA肾病中是否也存在相互作用仍需探讨。

关键词：慢性环孢素A 血管紧张素Ⅱ 内皮素-1 肾病大鼠肾素-血管紧张素系统 CsA AngⅡ 相互作用

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先心病肺高压患者血管紧张素Ⅱ信号通路与肺水通道蛋白5表达变化意义的研究

先心病肺高压患者血管紧张素Ⅱ信号通路与肺水通道蛋白5表达变化...

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作者：周建国第三军医大学

学位级别：博士

背景与目的:先天性心脏病合并肺动脉高压的发病机制复杂,参与因子众多,其发病机理至今尚未完全清楚。肾素-血管紧张素系统(RAS)在维持心血管功能稳定、水电解质平衡、细胞生长、组织纤维化等方面起着十分重要的作用,尤其对动脉血压的调... 详细信息

背景与目的: 先天性心脏病合并肺动脉高压的发病机制复杂,参与因子众多,其发病机理至今尚未完全清楚。肾素-血管紧张素系统(RAS)在维持心血管功能稳定、水电解质平衡、细胞生长、组织纤维化等方面起着十分重要的作用,尤其对动脉血压的调节有重要意义。血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)是RAS的主要成分,它的生理作用主要由AngⅡ-1型受体(AT1)介导。AngⅡ与AT1在体循环中的作用已较清楚,但对其在肺动脉高压肺血管重塑的发生发展过程中作用的相关研究,文献报道很少。水通道(AQPs)是一组与水通透有关的细胞膜转运蛋白。AQP5分布于气管、主支气管直至细支气管的柱状上皮细胞顶膜、粘膜下腺腺泡细胞顶膜及I型肺泡上皮细胞,与与呼吸道上皮的屏障功能、细胞膜通透性以及呼吸道水平衡功能有关。本研究旨在通过检测AngⅡ信号通路及AQP5在先天性心脏病合并肺动脉高压患者肺组织中的变化,初步探讨其意义,以期为先天性心脏病合并肺动脉高压的防治提供新的思路和治疗靶点。方法: 1.本研究符合医学道德伦理规范。选取拟手术治疗的室间隔缺损患者40例,根据术前超声多普勒测定的平均肺动脉压(mPAP),将患者分为4组。即无肺动脉高压组(组1,mPAP≤25mmHg,n=10);轻度肺动脉高压组(组2A,mPAP26mmHg～35mmHg,n=10);中度肺动脉高压组(组2B,mPAP36mmHg～45mmHg,n=10);重度肺动脉高压组(组2C,mPAP≥46mmHg,n=10)。 2.各组取术前动脉血,以放射免疫法检测血浆血管紧张素Ⅱ含量。 3.各组术中取肺组织,以免疫组化法检测肺组织血管紧张素Ⅱ1型受体表达、以Western blot检测肺组织磷酸化信号转换和转录激活因子1表达、以EMSA检测肺组织核转录因子-κB的活化水平、以RT-PCR检测肺组织水通道蛋白5 mRNA的表达、以Western blot检测肺组织水通道蛋白5的表达。 4.在上述实验结果的基础上,另将8例先天性心脏病室间隔缺损合并重度肺动脉高压患者,观察血管紧张素转换酶抑制剂Captopril对先心病重度肺动脉高压患者肺组织AngⅡ信号通路及AQP5表达的影响。结果: 1.随着肺动脉压的升高,患者血浆血管紧张素Ⅱ水平均增高,肺动脉高压组(组2A、组2B、组2C)均明显高于无肺动脉高压组(组1)(P<0.05)。 2.随着肺动脉压的升高,患者肺组织血管紧张素Ⅱ1型受体表达均增高,肺动脉高压组(组2A、组2B、组2C)均明显高于无肺动脉高压组(组1)(P<0.05);磷酸化STAT1表达均增高,肺动脉高压组(组2A、组2B、组2C)均明显高于无肺动脉高压组(组1)(P<0.05);核转录因子-κB活化程度降低,肺动脉高压组(组2A、组2B、组2C)均明显低于无肺动脉高压组(组1)(P<0.05);AQP5 mRNA表达降低,肺动脉高压组(组2A、组2B、组2C)均明显低于无肺动脉高压组(组1)(P<0.05);AQP5蛋白含量降低;肺动脉高压组(组2A、组2B、组2C)均明显低于无肺动脉高压组(组1)(P<0.05)。 3.血管紧张素转换酶抑制剂Captopril能抑制重度肺动脉高压患者肺组织AngⅡ信号通路的活性,并增加AQP5的表达,统计分析显示各组间均有显著性差异(P <0.05)。结论: 1.在先天性心脏病肺动脉高压患者中,AngⅡ信号通路发生了明显的变化。随着肺动脉高压的升高,血浆AngⅡ浓度升高;肺组织AT1和磷酸化STAT1含量增高,核转录因子-κB活性降低,提示AngⅡ信号通路表达上调在继发性肺动脉高压发生发展过程中起重要作用。 2.随着肺动脉压的升高,先天性心脏病患者肺组织中AQP5 mRNA和AQP5蛋白表达均降低,提示肺泡上皮细胞水平衡能力降低,可能是先天性心脏病合并肺动脉高压患者术后易发生肺水肿的重要机制。 3.在重度肺动脉高压患者,术前口服血管紧张素转换酶抑制剂Captopril治疗,可以抑制肺组织血管紧张素Ⅱ信号通路活性,表现为血浆AngⅡ浓度降低;肺组织AT1和磷酸化STAT1含量减少,核转录因子-κB活性增强;而肺组织AQP5mRNA和AQP5蛋白表达相应增加。这提示,针对血管紧张素Ⅱ信号通路与水通道蛋白5的治疗,有助于改善肺组织血管重构和肺泡上皮水平衡能力。

关键词：先天性心脏病肺动脉高压肾素-血管紧张素系统血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ-1型受体信号转换和转录激活因子核转录因子-κB 水通道蛋白-5 血管重构

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慢性阻塞性肺疾病对原发性高血压的影响及机制

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山东医药 2008年第46期48卷 111-112页

作者：王婧高明明首都医科大学附属北京朝阳医院北京100020

慢性阻塞性肺疾病（COPD）和原发性高血压均为常见病和多发病，但目前对于两者之间关系的研究较少。COPD患者伴发高血压不仅对COPD的治疗不利，而且血压也往往较难得到有效控制。现将COPD对原发性高血压的影响及机制综述如下。

关键词：肺疾病慢性阻塞性高血压肾素-血管紧张素系统

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急性心肌梗死再灌注后无复流现象发生的机制与防治实验研究

急性心肌梗死再灌注后无复流现象发生的机制与防治实验研究

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作者：刘现亮第三军医大学

学位级别：博士

在急性心肌梗死(AMI)患者中,开通心脏表面的梗死相关血管固然重要,但心肌组织水平灌注不良,即无复流现象(no-reflow phenomenon),严重影响其临床预后。因此,心肌微血管的功能状态受到人们越来越多的关注。无复流现象形成的确切机制尚未... 详细信息

在急性心肌梗死(AMI)患者中,开通心脏表面的梗死相关血管固然重要,但心肌组织水平灌注不良,即无复流现象(no-reflow phenomenon),严重影响其临床预后。因此,心肌微血管的功能状态受到人们越来越多的关注。无复流现象形成的确切机制尚未完全明了,但中性粒细胞黏附并释放炎性介质、纤维蛋白血栓形成、血小板的聚集、内皮细胞结构及功能损伤等因素造成的冠状动脉微循环障碍,是引起无复流现象的重要因素。近30余年的基础与临床研究证明,炎症介导动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)发生与发展的每一个环节,被认为是AS的独立危险因素。在心肌缺血/再灌注(I/R)损伤过程中,炎症损伤贯穿于心肌细胞损伤的全过程,且能够渗透到其它损伤因素中发挥作用。白介素6(IL-6)是AS斑块中的炎性标志物,其血清水平升高见于AMI、不稳定性心绞痛、经皮冠脉介入治疗(PCI)后和PCI后再狭窄。IL-6刺激血小板聚集和组织因子、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、纤维蛋白原的表达。肾素-血管紧张素系统(RAS)与AS及其伴随的炎症相关,并可以损伤血管内皮的功能。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)不仅在血管壁内有明显致炎症作用,而且在循环细胞内也可以被某些因素激活,如血糖、血胰岛素水平等。AngⅡ受体拮抗剂无论在体内或体外均能减少致炎与致动脉硬化因子,如活性氧、核因子kappa B和hs-CRP;血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过干扰黏附分子和细胞因子的表达而发挥抗炎作用。但是炎症、RAS及内皮功能与无复流的关系尚不清楚。因此,本研究建立兔AMI再灌注无复流模型,观察AMI及再灌注后炎症、RAS及内皮功能的变化,探讨无复流现象发生的机制及防治措施,为临床防治无复流提供新的思路和方法。目的: 1.探讨兔AMI再灌注后循环和心肌炎症的变化及其与无复流现象的关系;评价阿托伐他汀对炎症的影响及对无复流的防治作用。 2.探讨兔AMI再灌注后循环和心肌RAS的变化及其与无复流现象的关系;评价贝那普利对AMI再灌注后RAS的作用及无复流的影响。 3.探讨兔AMI再灌注后内皮功能的变化及其对无复流现象发生的作用;评价阿托伐他汀或阿魏酸钠对内皮素-1(ET-1)的影响及其对无复流的防治作用。方法: 1.动物分组与模型的建立 56只新西兰大白兔随机分为7组,每组8只:(1)假手术组,术前12h 0.9%盐水10ml灌胃;(2)AMI 1h组:术前12h 0.9%盐水10ml灌胃;(3)AMI4h组(对照组):术前12h 0.9%盐水10ml灌胃;(4)阿托伐他汀1组:阿托伐他汀10mg·kg-1,术前12h用0.9%盐水10ml溶解后灌胃1次;(5)阿托伐他汀2组:阿托伐他汀5mg·kg-1·d-1,术前每日用0.9%盐水10ml溶解后灌胃1次,共3d ;(6)贝那普利组:贝那普利3mg·kg-1·d-1,术前每日用0.9%盐水10ml溶解后灌胃1次,共3d;(7)阿魏酸钠组:阿魏酸钠20mg·kg-1 ,冠脉结扎前5分钟由兔耳缘静脉持续滴注6小时。AMI1h组冠脉结扎1h,再灌注2h;AMI4h组及4个治疗组冠脉结扎4h,再灌注2h,建立缺血/再灌注模型;假手术组冠脉下只穿线、不结扎。 2.无复流面积及梗死面积的计算再灌注后,按1 ml·kg-1从左心房注入60g/L硫磺素,使复流区着色,无复流区不着色;再于原位重新结扎冠脉左回旋支(LCX),从左心房注入Evan's蓝,使结扎区外着蓝色,结扎区不着蓝色。立即处死动物,取出心脏,剪除左右心耳、右心室及残余大血管,并沿心脏长轴分为5～7心肌短轴切片,结果非结扎区心肌呈蓝色,结扎区在紫外线灯下无复流区不显色,有再流处显色。最后,将整个心肌切片放入四氮唑红(triphenyltetrazolium chloride,TTC)溶液中染色,梗死心肌不着色,非梗死部位心肌呈砖红色,立即对切片进行拍照。结扎区心肌范围(ligation area , LA)=结扎区心肌面积/左心室室壁心肌面积,无复流心肌范围(area of no-reflow, ANR)=无复流区面积/结扎区心肌面积。坏死心肌范围(necrosis area, NA)=梗死心肌面积/结扎区心肌面积。 3.血流动力学测定:右颈动脉置管经换能器连接至Lead2000型多导生理记录仪检测血液动力学参数。 4.血清IL-6测定:采用酶联免疫吸附法(ELISA)。 5.心肌组织中干扰素γ(IFN-γ)、P-选择素(Ps)和血管紧张素转换酶(ACE)2表达检测:采用免疫组织化学法。 6.血浆及心肌AngⅡ、ET-1的测定:采用放射免疫方法。

关键词：急性心肌梗死缺血再灌注无复流现象炎症肾素-血管紧张素系统内皮素阿托伐他汀贝那普利阿魏酸钠

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