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贝那普利阻断RAS系统对自发性高血压大鼠心肌JAK-STAT信号通路的影响

中国老年学杂志 2007年第17期27卷 1651-1654页

作者：刘雪平董泗芹郑敏张子强邵建华山东大学山东省立医院保健科山东济南250021 千佛山医院ICU 山东省立医院保健心内科

目的探讨贝那普利对自发性高血压大鼠(SHR)心肌组织JAK-STAT信号转导通路及细胞凋亡的影响。方法30周龄WKY大鼠12只,同龄SHR24只,随机分为SHR组,贝那普利组10mg/(kg·d)。RT-PCR法检测AT1mRNA、AT2mRNA表达,免疫组化法检测心肌组织S... 详细信息

目的探讨贝那普利对自发性高血压大鼠(SHR)心肌组织JAK-STAT信号转导通路及细胞凋亡的影响。方法30周龄WKY大鼠12只,同龄SHR24只,随机分为SHR组,贝那普利组10mg/(kg·d)。RT-PCR法检测AT1mRNA、AT2mRNA表达,免疫组化法检测心肌组织STAT1、STAT3表达及TUNEL末端标记法进行细胞凋亡检测。结果与SHR组比较,贝那普利组AT1mRNA表达水平显著降低(P<0.01),AT2mRNA表达水平显著增高(P<0.01)。与SHR组比较,贝那普利能降低STAT1表达(P<0.01),升高STAT3表达(P<0.01)。贝那普利组心肌细胞凋亡显著低于SHR组(P<0.01)。结论贝那普利能调节心肌组织JAK-STAT信号转导通路,抑制细胞凋亡,从而发挥其心脏保护作用。

关键词：贝那普利 JAK-STAT 肾素-血管紧张素系统细胞凋亡

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卡托普利对高氧致新生大鼠慢性肺疾病的保护作用及机制探讨(英文)

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中国现代医学杂志 2007年第16期17卷 1921-1926,1930页

作者：李玖军薛辛东中国医科大学第二临床学院儿科辽宁沈阳110004

目的观察高氧致CLD新生大鼠肺组织血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及Ⅰ型胶原含量的动态变化及卡托普利的保护机制。方法足月新生Wistar大鼠240只,随机分为模型组、空气对照组、卡托普利治疗组和盐水对照组,每组各60只。模... 详细信息

目的观察高氧致CLD新生大鼠肺组织血管紧张素转换酶(ACE)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及Ⅰ型胶原含量的动态变化及卡托普利的保护机制。方法足月新生Wistar大鼠240只,随机分为模型组、空气对照组、卡托普利治疗组和盐水对照组,每组各60只。模型组、盐水对照组和卡托普利治疗组将足月新生Wistar大鼠(连同母鼠)生后即置于氧舱内持续吸入高浓度氧(FiO2:0.9),21d造成高氧肺损伤模型;空气对照组吸入空气;卡托普利治疗组于生后7d每天经胃管灌服卡托普利30mg/(kg·d),盐水对照组每天经胃管灌服等量生理盐水。每组分别于实验开始后的第1、3、7、14及21天随机选取6只麻醉后处死。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定肺组织的Ⅰ型胶原的含量,用日产7170全自动生化分析仪测定其ACE活性,用放免法测定其AngⅡ的含量。用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测肺组织ACE、AngⅡ、Ⅰ型胶原mRNA表达的动态变化并同时观察肺组织的形态学变化。结果模型组、盐水对照组及卡托普利治疗组的肺组织ACE、AngⅡ、Ⅰ型胶原的含量及mRNA的表达在实验后第1、3和7天与空气对照组比较差异无统计学意义(P>0.05);模型组、盐水对照组第14天明显升高,第21天达高峰(P<0.05或P<0.01);卡托普利治疗组肺组织AngⅡ、Ⅰ型胶原含量及mRNA表达第14天、第21天与模型组、盐水对照组比较明显降低(P<0.05或P<0.01),但仍高于空气对照组(P<0.05)。肺组织形态学改变:模型组、盐水对照组第1天同空气对照组,第3～7天肺泡壁毛细血管扩张,肺间隔水肿,肺间隔及肺泡腔内有中性粒细胞浸润,第14天部分肺泡腔变狭长,肺间隔增宽,肺间质细胞增多,出现肺组织纤维化改变。第21天正常肺泡结构消失,残留肺泡直径明显缩小,肺组织出现严重的纤维化。卡托普利治疗组肺组织纤维化病变明显减轻。结论高氧致CLD新生大鼠肺组织的ACE、AngⅡ、Ⅰ型胶原含量及mRNA表达在高氧后第14天、第21天明显增高,同时肺组织出现纤维化改变。而应用卡托普利干预后ACE、AngⅡ、Ⅰ型胶原含量及mRNA表达明显低于模型组及盐水对照组。肺组织形态学显示肺组织纤维化病变明显减轻,表明卡托普利对高氧肺损伤具有一定的保护作用。

关键词：新生大鼠高氧纤维化肾素-血管紧张素系统卡托普利

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血管紧张素Ⅱ受体阻断剂治疗对db/db糖尿病小鼠胰岛的作用

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中华内科杂志 2007年第4期46卷 306-310页

作者：邵加庆岩下乃夕杜宏王燕燕赵明王坚绵田裕孝河盛隆造南京军区南京总医院内分泌科 210002 日本东京顺天堂大学内分泌科

目的探讨长期坎地沙坦治疗能否延缓糖尿病状态下胰岛功能的进行性衰竭和高血糖的恶化。方法将8周龄的 db/db 小鼠随机分为4组,分别给予坎地沙坦酯1、10 mg/kg 体重、马尼地平10 mg/kg 体重和安慰剂灌胃治疗6周,同窝出生的8周龄 db/m 小... 详细信息

目的探讨长期坎地沙坦治疗能否延缓糖尿病状态下胰岛功能的进行性衰竭和高血糖的恶化。方法将8周龄的 db/db 小鼠随机分为4组,分别给予坎地沙坦酯1、10 mg/kg 体重、马尼地平10 mg/kg 体重和安慰剂灌胃治疗6周,同窝出生的8周龄 db/m 小鼠作为非糖尿病对照亦给予安慰剂治疗。投药6周后行糖耐量试验后取胰腺,进行胰岛素、氧化应激损伤标志8-OHdG 的免疫组化检测以及电镜观察胰岛β细胞的超微结构紊乱情况。结果长期坎地沙坦治疗轻微改善糖耐量,减轻了胰岛含量随糖尿病进展的丧失。坎地沙坦治疗显著减少氧化应激产物8-OHdG 在胰岛中的水平,电镜观察发现坎地沙坦治疗显著增加β细胞内胰岛素颗粒的形成,明显减轻 db/db 糖尿病小鼠β细胞内质网和高尔基体的过度增殖以及线粒体肿胀,抗氧化作用和减轻线粒体肿胀效应均呈现剂量依赖性,而且所有保护效应均独立于血压的下降程度。结论在糖尿病起病后,坎地沙坦治疗并不能逆转糖尿病,但是能轻微改善糖耐量,并通过减轻氧化应激损伤、胰岛β细胞超微结构紊乱,从而保护胰岛β细胞功能,延缓β细胞功能衰竭,这些保护作用均独立于降压之外。

关键词：糖尿病,非胰岛素依赖型胰岛肾素-血管紧张素系统血管紧张素受体阻断剂

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血管紧张素Ⅱ受体1、2,醛固酮合成酶与房颤心房结构重构的关系

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中华医学杂志 2007年第32期87卷 2281-2284页

作者：吴永全王学东方宏王永亮张宇晨苏立杰同济大学附属同济医院心内科上海200065 北京仁和医院心内科北京友谊医院心内科

目的分析心房颤动(房颤)时心房肌组织醛固酮合成酶(CYP11B2),血管紧张素Ⅱ受体1、2(AT1、2-R)的变化与心房结构重构的关系。方法选择38例因心脏疾患需行外科手术的患者。按有无房颤病史分为3组,窦性心律组(SR,11例),阵发性房颤组(pAF,13... 详细信息

目的分析心房颤动(房颤)时心房肌组织醛固酮合成酶(CYP11B2),血管紧张素Ⅱ受体1、2(AT1、2-R)的变化与心房结构重构的关系。方法选择38例因心脏疾患需行外科手术的患者。按有无房颤病史分为3组,窦性心律组(SR,11例),阵发性房颤组(pAF,13例,房颤持续时间<6个月),持续房颤组(cAF,14例,房颤持续时间>6个月)。在非体外循环手术过程中切取右心耳组织约500 mg(持续房颤患者中有8例同时切取了左心耳组织500 mg)。采用聚合酶链反应测定心房肌组织 AT1-R、AT2-R、CYP11B2的表达,免疫组织化学观察 AT1-R 蛋白的分布。结果 cAF 组平均左房直径明显大于 SR 和 pAF 组(5.8 cm±0.6 cm,3.3 cm±0.4 cm;4.2 cm±0.7 cm,P<0.01)。cAF组的 AT1-R mRNA 表达水平比 SR 组明显降低(1.03±0.04和1.35±0.09,P<0.01)。AT2-R 的mRNA 表达水平比 SR 组明显上调(1.16±0.16和0.90±0.10,P<0.05)。CYP11B2的 mRNA 表达cAF 组与 pAF 组比 SR 组均明显增强(P<0.05～0.01)。结论 AT1-R mRNA 表达下调是对组织血管紧张素Ⅱ的过度反应,AT2-R mRNA 表达上调是对心房结构重构的适应和代偿反应。心房肌组织中的 CYP11B2 mRNA 表达增加。提示醛固酮可能参与了房颤患者的心房重构过程。

关键词：肾素-血管紧张素系统心房颤动心房结构重构醛固酮合成酶

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苯那普利和缬沙坦联合应用对大鼠阿霉素肾病的影响

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解剖学杂志 2007年第2期30卷 150-152,156页

作者：张红梅陈建国郭志军李英河北医科大学石家庄050017 唐山市工人医院肾内科唐山063000

目的:探讨苯那普利和缬沙坦对大鼠阿霉素肾病的干预作用。方法:实验Wistar大鼠实行右肾切除手术,以阿霉素尾静脉注射造模,分别用苯那普利、缬沙坦及两者联合灌胃。用药后2～8周检测血、尿标本;透射电镜下观察肾形态学变化;用TUNEL法检... 详细信息

目的:探讨苯那普利和缬沙坦对大鼠阿霉素肾病的干预作用。方法:实验Wistar大鼠实行右肾切除手术,以阿霉素尾静脉注射造模,分别用苯那普利、缬沙坦及两者联合灌胃。用药后2～8周检测血、尿标本;透射电镜下观察肾形态学变化;用TUNEL法检测肾组织细胞凋亡。结果:与肾病组相比,3个干预组中的肌酐、尿素氮、尿蛋白、血压均降低,且差异显著;电镜下肾小球超微结构改善;凋亡细胞减少,差异显著。联合应用组与单用组差异显著。结论:苯那普利、缬沙坦及两者联合应用均可延缓阿霉素肾病肾小球硬化的进展,其机制可能与减少细胞的凋亡及肾超微结构的改善有关,两药联合应用效果更显著。

关键词：肾素-血管紧张素系统苯那普利缬沙坦凋亡阿霉素肾病

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ACE/ACE2相互负向调节与心力衰竭心肌重构的关系

ACE/ACE2相互负向调节与心力衰竭心肌重构的关系

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作者：王江第三军医大学

学位级别：博士

研究背景慢性心力衰竭(CHF)的防治一直是国内外心血管领域中基础和临床研究的重点,上世纪90年代中期开始认识到导致CHF的共同的病理生理基础是心肌重构,因此CHF的治疗策略也从过去增加心肌收缩力为主,转变为目前以防止心肌重构为主的生... 详细信息

研究背景慢性心力衰竭(CHF)的防治一直是国内外心血管领域中基础和临床研究的重点,上世纪90年代中期开始认识到导致CHF的共同的病理生理基础是心肌重构,因此CHF的治疗策略也从过去增加心肌收缩力为主,转变为目前以防止心肌重构为主的生物学治疗模式。心肌重构是CHF患者发病率和死亡率的重要决定因素,且与病因无关,临床已经证实凡能逆转心肌重构的治疗手段都能改善CHF患者预后、降低死亡率。心肌重构是一种自身不断发展的过程,与肾素-血管紧张素系统(RAS)关系最为密切,尤其是心脏局部的RAS,其病理意义远远大于循环RAS。传统观念认为血管紧张素转换酶(ACE)是RAS的枢纽,其催化产物血管紧张素II(AngII)是RAS最关键的效应因子。2000年,Donoghue等首先发现ACE的同源物,命名为ACE2,ACE2的主要生物学效应是降解AngII产生Ang1-7。与AngII的效应相反,Ang1-7具有舒张血管、抗增生、抗炎症的作用,能抑制和逆转心肌重构,对衰竭心脏有保护效应。心脏不仅是RAS的重要靶器官,而且是合成RAS的重要场所,已经证实心肌组织可以自身合成RAS的大部分成员。多年来,ACE和AngII一直占据了RAS的核心地位,普遍公认RAS的激活在心肌重构和CHF的发生发展过程中扮演了“不光彩”的角色。但随着ACE2和Ang1-7的发现,打破了传统的RAS格局,人们发现RAS不仅促成心肌重构,而且还具有抑制心肌重构的双重效应,即:通过AngII使血管收缩、细胞增殖;通过Ang1-7使血管舒张、拮抗细胞增殖。这主要归因于功能效应相反的一对酶(ACE和ACE2)。本课题从临床患者、动物模型和心肌细胞培养三个层面进行研究,并给予相应的药物干预,探讨CHF时ACE/ACE2相互负向调节与CHF心功能、心肌重构的关系,并观察ACEI和β-受体阻滞剂的治疗意义。研究方法 1.选取CHF患者和正常人,RT-PCR和Western Blot检测心肌组织ACE、ACE2 mRNA和蛋白表达;HE染色检测心肌病理改变;免疫组化检测心肌组织ACE、ACE2蛋白表达及定位;Masson三色染色检测心肌组织胶原沉积。 2.建立心肌梗死后CHF大鼠模型,分为假术组、CHF对照组、苯钠普利组、卡维地洛组和联合用药组(同时给予苯那普利和卡维地洛)。8周后检测:⑴大鼠血流动力学指标;⑵体重及左心室重量指数(LVMI);⑶循环和心肌组织AngII水平;⑷RT-PCR和Western Blot检测心肌组织ACE、ACE2 mRNA和蛋白表达;⑸心肌组织HE染色;(6)免疫组化检测心肌组织ACE、ACE2蛋白表达及定位;⑺心肌组织Masson三色染色检测胶原沉积。⑻心肌组织电镜观察。 3.培养乳鼠心肌细胞,分为正常组、AngII刺激组和Ang1-7刺激组。检测:⑴心肌细胞直径和表面积;⑵RT-PCR和Western Blot检测心肌细胞ACE、ACE2 mRNA和蛋白表达;⑶激光共聚焦显微镜观察心肌细胞ACE和ACE2蛋白表达部位。结果 1.与正常对照组比较,CHF患者ACE2和ACE mRNA和蛋白表达均明显升高,中重度CHF患者(NYHA III-Ⅳ级)升高更为显著。轻度CHF患者(NYHA II级)ACE/ACE2 mRNA和蛋白比值降低,而中重度CHF患者ACE/ACE2 mRNA和蛋白比值升高。 ***染色可见衰竭心肌组织的心肌细胞排列紊乱,早期心肌细胞代偿性肥大,晚期出现局灶性坏死,间质胶原结缔组织增生,纤维化,瘢痕形成,可见炎性细胞浸润。 3.免疫组化染色可见ACE和ACE2蛋白主要表达在心肌细胞、血管内皮细胞等部位,衰竭心肌阳性染色较正常心肌明显增多。 4.正常心肌组织胶原阳性染色很少,衰竭心肌组织胶原阳性染色明显增多,不仅位于血管周围,而且心肌细胞间质胶原沉积明显增多。 5.苯钠普利组、卡维地洛组和联合用药组大鼠的血流动力学参数较CHF对照组有所改善,+dp/dtmax和-dp/dtmin绝对值、LVSP均高于CHF对照组,而LVEDP则低于CHF对照组。苯钠普利组和卡维地洛组血流动力学参数没有显著差异。 ***模型组大鼠的LVMI较假术组显著升高,苯钠普利组和联合用药组LVMI较CHF对照组明显降低,而卡维地洛组与CHF对照组比较无显著差异。 7.苯钠普利和联合用药组大鼠循环和心肌组织AngII水平较CHF对照组降低,卡维地洛对循环AngII水平没有影响,但能降低心肌组织的Ang

关键词：心力衰竭心肌重构肾素-血管紧张素系统血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶2 血管紧张素1-7 卡维地洛苯那普利

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血管紧张素Ⅱ对增生性瘢痕成纤维细胞的活化作用及机制研究

血管紧张素Ⅱ对增生性瘢痕成纤维细胞的活化作用及机制研究

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作者：陈艳清第三军医大学

学位级别：博士

背景增生性瘢痕(hypertrophic scar,HS)是人类皮肤损伤后特有的一种病理现象,影响患者的外观和功能,其发病机制至今尚不十分清楚。皮肤组织中成纤维细胞占细胞总量的40%-60%,在促纤维化生长因子的影响下,成纤维细胞大量分泌细胞外基质,... 详细信息

背景增生性瘢痕(hypertrophic scar,HS)是人类皮肤损伤后特有的一种病理现象,影响患者的外观和功能,其发病机制至今尚不十分清楚。皮肤组织中成纤维细胞占细胞总量的40%-60%,在促纤维化生长因子的影响下,成纤维细胞大量分泌细胞外基质,被认为是病理性瘢痕形成的主要原因。有研究显示,皮肤存在局部肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS),血管紧张素II(angiotensin II,Ang II)作为RAS的主要效应因子,能够促进人类皮肤成纤维细胞的增殖和胶原合成,提示Ang II与人类瘢痕的形成有关。Ang II的I型受体拮抗剂已经在临床上使用,主要用于治疗高血压,有研究人员尝试用于治疗心肌肥厚、肝纤维化等取得了一定的效果。深入研究Ang II对HS的作用及可能的机制,将为探索HS的发生机制和防治提供新的思路和实验基础。目的比较Ang II的I型受体(angiotensin II receptor type I,AT1)和II型受体(angiotensin II receptor type II,AT2)在正常皮肤(normal skin,NS)与HS组织中的表达差异,体外分离培养NS和HS的成纤维细胞,检测两种受体在成纤维细胞上的表达情况;观察Ang II、AT1拮抗剂Losartan和AT2拮抗剂PD123319对体外培养的HS成纤维细胞增殖、活化、细胞外基质合成和TGF-β1表达的影响;检测Ang II对JAK2/STAT1、STAT3通路的活化效应以及JAK2拮抗剂对TGF-β1和FN mRNA表达的影响。为探讨Ang II对HS成纤维细胞的活化作用及机制提供理论依据。方法 1.应用免疫组化方法观察Ang II的受体AT1和AT2在NS与HS组织中的表达差异;体外分离培养NS和HS成纤维细胞,通过RT-PCR和Western blot检测AT1、AT2 mRNA和蛋白在成纤维细胞上的表达情况。 2.通过细胞计数、MTT法、[3H]-TdR掺入法测定细胞增殖和活力,[3H]-脯氨酸掺入法检测Ang II对HS成纤维细胞胶原合成的影响。 3.应用RT-PCR法和Western blot法分别从mRNA水平和蛋白水平检测Ang II对成纤维细胞合成细胞外基质的主要成分I型前胶原、III型前胶原和纤维连接蛋白(fibronectin,FN)以及TGF-β1表达的影响。 4.检测Ang II对JAK/STAT通路中的JAK2、STAT1、STAT3磷酸化的影响,并进一步检测磷酸化的STAT1、STAT3转位入核情况。观察JAK2抑制剂AG490对Ang II诱导的成纤维细胞TGF-β1合成的影响。结果 1. Ang II的受体AT1和AT2在NS组织中的表达呈阴性或弱阳性,在HS中,二者表达量均增加,且以AT1增加的更加明显。AT1和AT2的mRNA和蛋白在NS和HS的成纤维细胞中均有表达,在HS成纤维细胞上的表达量多于NS,AT1的表达量增加的更加明显,成纤维细胞中AT1 mRNA和蛋白表达量HS分别是NS的3.1倍和2.3倍。 2. Ang II通过与HS成纤维细胞上的受体AT1结合,诱导其增殖、活化。 3. Ang II能促进HS成纤维细胞合成细胞外基质及TGF-β1,该作用可被其AT1受体拮抗剂Losartan完全阻断。 4. JAK2的阻滞剂AG490能部分降低Ang II刺激后的成纤维细胞TGF-β1和FN mRNA的表达。 5. Ang II能促进JAK2、STAT1和STAT3的磷酸化,以p-STAT3明显,并促进磷酸化的STAT1和STAT3转位入核,提取的细胞核蛋白中p-STAT3与p-STAT1表达均增加,尤其以p-STAT3明显,用Losartan和JAK2的抑制剂AG490分别作预处理后,均能降低Ang II对JAK2通路的活化作用。结论 1.皮肤是Ang II的作用靶器官之一,成纤维细胞是Ang II作用的靶细胞。 2. Ang II诱导成纤维细胞增殖、活化、分泌细胞外基质、促进TGF-β1的合成,均是通过其AT1受体完成的,AT1受体拮抗剂能完全阻断该作用。 3. Ang II对JAK2/STAT1、STAT3通路的活化是通过促进它们的磷酸化实现的,阻断AT1受体,能降低Ang II对该通路的活化。在HS成纤维细胞中,Ang II活化的是JAK家族中的J

关键词：增生性瘢痕血管紧张素II 肾素-血管紧张素系统转化生长因子β1 纤维连接蛋白 I型前胶原 III型前胶原 JAK/STAT信号通路受体拮抗剂细胞外基质

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心房颤动右心房结构重构检测方法、机制和药物干预的研究

心房颤动右心房结构重构检测方法、机制和药物干预的研究

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作者：白晨山东大学

学位级别：博士

研究背景：心房颤动（房颤）一直被认为是左心房疾病，随着对房颤机制的深入研究和射频消融治疗房颤的进展，学者们开始关注右心房在房颤发生和维持中的作用，但由于方法学的限制，相对左心房而言，在各种病理生理状态下右心房结构、功... 详细信息

研究背景：心房颤动（房颤）一直被认为是左心房疾病，随着对房颤机制的深入研究和射频消融治疗房颤的进展，学者们开始关注右心房在房颤发生和维持中的作用，但由于方法学的限制，相对左心房而言，在各种病理生理状态下右心房结构、功能和血流动力学改变研究较少。因此，有必要探讨评价右心房的新方法。右心房与左心房类似，主要有三个功能：右室收缩期收集并储存上、下腔静脉回流血的储存器功能；右室舒张早期将腔静脉血流输送至右室的管道功能；右室舒张晚期主动收缩以增强心室充盈的助力泵功能。右心房功能在各种生理及病理状态下发挥其调节右室充盈和维持整体心搏量的重要作用。右心房内的特殊结构和右心房基质改变与心律失常的发生和发展密切相关。心房压力--容积（面积）关系被认为是最精确最具代表性的反映心房功能和血流动力学改变的指标，但心房压力的获取需采用心导管方法，因此，多数应用心房压力--容积环评价心房功能的资料来源于动物实验。在无创性的检测技术中，超声心动图为评价心房结构、功能和血流动力学提供了无创性方法，使有关心房的研究从基础走向临床。特别是声学定量技术（AQ），利用自动边缘检测原理能实时显示心腔面积-时间曲线、容量-时间曲线及及其微分曲线，为左心房功能的评价提供了无创性新方法，但应用AQ技术，能否评价右心房结构、功能和血流动力学改变尚未见报道。肺动脉高压是导致右心室功能障碍的疾病，右心房功能在右心室功能障碍时对维持右心室充盈起重要作用。高血压病是导致左心室功能障碍的疾病，也是非瓣膜性房颤的主要基础心脏病，高血压病对右心系统的影响尚不清楚。应用脉冲波多普勒测量三尖瓣血流频谱，Dernellis等研究发现原发性高血压患者右心房功能减低，但迄今为止，利用AQ技术评价肺动脉高压和高血压患者右心房结构、功能变化的研究尚未见报道。目的：（1）探讨AQ技术对右心房功能评价的可行性；（2）肺动脉高压患者右心房结构和功能的变化；（3）高血压患者右心房结构和功能的变化。方法：研究对象：（1）正常组：20例，男性9例，女性11例，年龄21～60岁，平均（35.21±14.60）岁，均无心血管病史，实验室检查、心电图和超声心动图检查均正常。（2）肺动脉高压组：17例，男性6例，女性11例，年龄15～51岁，平均（38.82±13.43）岁，其中原发性肺动脉高压或肺血管疾病7例，先天性心脏病10例，均为窦性心率，由超声心动图、手术、CT等方法证实诊断，排除高血压、冠心病、糖尿病等其他心脏病。（3）高血压组：50例，男性35例，女性15例，年龄38～65岁，平均（52.24±6.86）岁，均符合WHO/ISH关于高血压诊断标准，即舒张压≥90mmHg（1mmHg=0.133Kpa）和（或）收缩压≥140mmHg。病史0.5～32年，平均12.81±10.3年，经体检和相应实验室检查排除继发性高血压，均为1、2级高血压患者。研究方法：受试者取左侧卧位，平静呼吸，按常规方法进行超声心动图检查，同步记录Ⅱ导联心电图，测量参数取3～5个心动周期的均值。（1）M型超声及二维超声心动图检查：取胸骨旁左室长轴切面，记录二尖瓣腱索水平的左室M-型图像；取心尖四腔心切面，记录舒张末期右心房二维图像；（2）三尖瓣血流频谱：取心尖四腔心切面，在彩色多普勒引导下，将脉冲波多普勒（PW）的取样容积置于三尖瓣瓣尖水平，记录三尖瓣血流频谱；将连续波多普勒的取样线尽量垂直通过三尖瓣瓣尖记录三尖瓣返流频谱，估测肺动脉收缩压；（3）上腔静脉血流频谱：取心尖四腔心切面，在彩色多普勒引导下，将PW取样容积置于上腔静脉入口内约1cm处，仔细调整探头角度直至获得满意的上腔静脉血流频谱；（4）右心房容量曲线：取心尖四腔切面，启动二次谐波显像、自动平均和AQ系统，调节总增益、时间增益补偿和侧向增益补偿等控制键，使AQ曲线与右心房心内膜密切贴合，划定整个右心房的感兴趣区，AQ技术可实时显示右心房容积-时间变化曲线及其微分曲线。测量指标：M型超声及二维超声心动图测量指标：（1）右室前壁厚度（RVAW，mm）；（2）室间隔厚度（IVS，mm）；（3）右室舒张末期内径（RVED，mm）；（4）右心房上下径（RAL，mm）和横径（RAT，mm）；（5）右室射血分数（RVEF）。多普勒超声心动图测量指标：（1）E/A比值；（2）上腔静脉血流频谱逆向A波峰值流速（Ar，cm/s）；（3）肺动脉收缩压（mmHg）。右心房容量曲线测量指标：（1）右室舒张末期右心房容积（EDV，ml）；（2）右室收缩末期右心房容积（ESV，ml）；（3）右心房快速排空期末容积（EREV，ml）；（4）右心房快

关键词：声学定量右心房，结构右心房，功能肺动脉高压高血压心房颤动右心房声学定量结构重构肾素-血管紧张素系统基质金属蛋白酶-9 组织型基质金属蛋白酶抑制因子-1

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夏膝口服液对自发性高血压大鼠神经内分泌免疫调节网络作用的实验研究

夏膝口服液对自发性高血压大鼠神经内分泌免疫调节网络作用的实验...

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作者：郭家娟长春中医药大学

学位级别：博士

高血压病是我国常见病和引发心脑血管并发症最严重的疾病之一，中医药治疗高血压病已取得较大进展，但对中医药作用机制的研究尚需深入。夏膝口服液为导师黄永生教授治疗高血压肝肾失调、毒伤血络证的经验方，临床应用表明有较好的降压... 详细信息

高血压病是我国常见病和引发心脑血管并发症最严重的疾病之一，中医药治疗高血压病已取得较大进展，但对中医药作用机制的研究尚需深入。夏膝口服液为导师黄永生教授治疗高血压肝肾失调、毒伤血络证的经验方，临床应用表明有较好的降压和改善临床症状的作用。前期的实验研究表明，本方能改善自发性高血压大鼠的血液流变学指标，改善血管内皮功能。本研究在前期研究的基础上，从中医学的整体观出发，从文献综述、理论研究及实验研究方面对其进行深入、系统地探讨。文献综述从古代和现代中医药对高血压病的病名、病因病机、证候学、证的客观化、中医药治疗等方面的研究情况进行了综述，并对当前在诊断及疗效评定标准、辨证分型和科研等方面存在的问题进行了述评和展望。从现代医学角度对高血压病发病过程中的“神经内分泌免疫调节网络”进行研究，并据此对近年来关注较多的神经递质、细胞因子、内分泌系统及其在高血压病病理过程中的相互调节作用进行了综述，并进行了评述和展望。理论研究在归纳、整理古今文献的基础上，论述了肝肾阴阳失调是高血压病的发病基础，毒伤血络是高血压病的发病关键；论证了在高血压病的治疗中滋阴潜阳与解毒通络的内在联系。提出调整肝肾、解毒通络是治疗高血压病的有效途径，夏膝口服液就是在此理论指导下创立的。该方在立意上，体现了调整肝肾阴阳盛衰的主旨，在组方上昭示了以解毒通络为先的特点，为中医药治疗高血压病提供了新的研究思路。实验研究 40只12周龄雄性SHR随机分为SHR空白组、夏膝口服液组、卡托普利组、厄贝沙坦组，每组10只，另取10只WKY大鼠作为正常对照组，给药8周观察下述指标。 1夏膝口服液对SHR心肾血管功能和结构的影响 1．1对SHR行为和一般状态的影响研究表明夏膝口服液能改善SHR行为和一般状态，表明夏膝口服液对SHR中枢神经系统有一定的调理作用。 1．2对SHR血压的影响夏膝口服液能抑制SHR血压随年龄增长而升高的趋势，给药4周后与空白组比较即有显著性差异（P＜0.05），且降压效果平稳持久。 1．3对SHR左心室肥厚的影响夏膝口服液能降低SHR左心室重量指数（LVWI），与空白组比较有显著性差异（P＜0.01），表明夏膝口服液能在一定程度上逆转左心室肥厚（LVH）。 1．4对靶器官损害的形态学观察：给药8周后，夏膝口服液能明显减轻SHR心肌细胞肥大，改善血管内膜状态，减轻肾脏间质纤维化，提示夏膝口服液能减轻靶器官损害。 2夏膝口服液对神经内分泌免疫调节网络的影响 2．1对儿茶酚胺的影响采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定SHR血浆儿茶酚胺（CA）浓度。结果表明，SHR血浆CA浓度显著高于WKY对照组（P＜0.01）；灌胃给予夏膝口服液20天即可显著降低大鼠血浆CA浓度（P＜0.01），至第40天降至正常水平，与WKY对照组比较无显著性差异（P＞0.05），并稳定维持至第60天。揭示CA浓度升高可能是SHR神经兴奋、肝阳上亢及血压升高的物质基础，夏膝口服液能通过降低CA浓度而发挥对SHR神经系统的调理作用，起到降低血压及改善大鼠行为状态的作用。 2．2对肿瘤坏死因子、细胞间粘附因子的影响采用放射免疫法（RIA）测定SHR血清肿瘤坏死因子（TNF-α）含量，用免疫组化法（ICH）检测血管内皮细胞间粘附因子-1（ICAM-1）蛋白表达。结果显示夏膝口服液具有降低血清TNF-α浓度，调节血管内皮ICAM-1蛋白表达的作用。揭示TNF-α及ICAM-1的高表达所引起的内皮损伤，可能是毒伤血络的客观病理基础；夏膝口服液能在降压的同时，通过调整TNF-α及ICAM-1的表达而实现对SHR免疫机制紊乱的调节作用。 2．3对肾素-血管紧张素系统的影响肾素-血管紧张素系统（RAS）对心血管系统发挥着循环和局部体液调节的作用，本研究采用放免法测定血浆肾素活性（PRA）、血浆和心肌局部血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）含量，用分光光度计检测血管紧张素转换酶（ACE）活性，用免疫组化法（ICH）检测心肌血管紧张素Ⅱ受体1型（AT1R）的蛋白表达，用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测AT1RmRNA基因表达的含量。结果表明夏膝口服液对SHR具有降低PRA、血浆和心肌局部AngⅡ含量、ACE活性的作用，并降低心肌AT1R蛋白及基因表达。揭示夏膝口服液可通过抑制肾素-血管紧张素系统活性，发挥全身性调节的功能而降低SHR血压，具有类似血管紧张

关键词：夏膝口服液高血压病自发性高血压大鼠神经内分泌免疫调节网络儿茶酚胺肿瘤坏死因子粘附因子肾素-血管紧张素系统

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坎地沙坦对盐负荷高血压大鼠内皮祖细胞和氧化应激的影响

坎地沙坦对盐负荷高血压大鼠内皮祖细胞和氧化应激的影响

引用

作者：余毅福建医科大学

学位级别：博士

目的研究血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)坎地沙坦对盐负荷易卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)外周血内皮祖细胞(EPC)数目和功能的影响及对氧化应激的抑制作用,探讨ARB对EPC的影响与抗氧化应激的关系,为ARB临床治疗心血管疾病提供新的理论和实... 详细信息

目的研究血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)坎地沙坦对盐负荷易卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)外周血内皮祖细胞(EPC)数目和功能的影响及对氧化应激的抑制作用,探讨ARB对EPC的影响与抗氧化应激的关系,为ARB临床治疗心血管疾病提供新的理论和实验依据。方法 12周龄SHRSP和WKY大鼠,予8%高盐饮食。SHRSP随机分为4组,高盐饮食同时给予相应药物干预:(1)坎地沙坦组(Can, n=6),给予坎地沙坦1mg/kg/day灌胃;(2)抗氧化剂Tempol组(Tem, n=6),Tempol 1mmol/L溶解于水中,大鼠自由饮水;(3)利尿剂三氯噻嗪组(TCM, n=6),予TCM 1.6 mg/kg/day灌胃;(4) SHRSP组(SHRSP, n=6),予等量溶媒灌胃。于实验2周末,收集并分离外周血单个核细胞(MNC),用流式细胞仪检测MNC中CD34+细胞(假定为EPC)百分数。将MNC接种于培养板,24h后的非贴壁MNC(其中含EPC)部分用于硫代巴比妥酸反应物(TBARS)检测和迁移试验,部分继续培养,观察EPC集落形成,显微镜下计数EPC集落。EPC集落进行免疫荧光检测,观察内皮细胞标志物CD31的表达。抽取鼠肾皮质、主动脉和左心室组织总RNA,逆转录为cDNA,采用Real time PCR检测烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶(NAD(P)H氧化酶) cDNA水平。组织病理行主动脉PAS染色和gp91phox免疫组化检查。14周龄SHRSP和WKY大鼠,取外周血培养形成EPC集落。显微镜下挑取EPC集落,提取细胞总RNA,RT-PCR检测EPC集落细胞肾素-血管紧张素系统(RAS)组分mRNA的表达。结果 1.坎地沙坦、Tem和TCM均显著降低了高盐SHRSP收缩压(P<0.01),但坎地沙坦与TCM降压幅度无显著差别。 2.从大鼠外周血分离MNC,用流式细胞仪检测MNC中CD34+细胞,SHRSP组CD34+细胞百分数(% MNC)显著低于WKY组(0.40±0.02% vs 1.08±0.10%);坎地沙坦和Tem均显著增强了高盐SHRSP CD34+细胞百分数(0.84±0.09%、0.61±0.08% vs 0.40±0.02%) (P<0.01),而TCM则无明显作用(0.38±0.13% vs 0.40±0.02%)。 3. MNC体外培养形成EPC集落,免疫荧光检测CD31阳性。SHRSP组EPC集落形成能力显著低于WKY组(5.3±3.0 vs 32.2±8.6) (P<0.01);坎地沙坦和Tem均显著增强了高盐SHRSP EPC集落形成能力(198.5±46.9、45.3±6.3 vs 5.3±3.0) (P<0.01),而TCM无明显作用(3.8±0.4 vs 5.3±3.0)。 4.迁移试验结果表明,SHRSP组非贴壁MNC(含EPC),对间质来源生长因子(SDF-1)和血管内皮生长因子(VEGF)趋化性显著受损(P<0.01),坎地沙坦增强了高盐SHRSP非贴壁MNC对SDF-1的趋化性,而Tem和TCM均无明显作用。VEGF mRNA在主动脉中的表达,SHRSP组显著低于WKY组(P<0.01),坎地沙坦和Tem均显著上调了高盐SHRSP主动脉VEGFmRNA的表达(P<0.01)。 5.检测含EPC的非贴壁MNC中TBARS浓度,SHRSP组显著高于WKY组;坎地沙坦和Tem均显著降低了高盐SHRSP TBARS水平(P<0.01),而TCM无明显作用。 6. NAD(P)H氧化酶亚单位mRNA在肾皮质、左心室和主动脉中的表达,SHRSP组显著高于WKY组(P<0.01);坎地沙坦和Tem显著下调了NAD(P)H氧化酶亚单位p22phox、gp91phox或p47phox mRNA在高盐SHRSP肾皮质、左心室和主动脉中的表达(P<0.01),而TCM未见类似作用。 7.主动脉病理和免疫组化显示,坎地沙坦和Tem减轻了高盐SHRSP血管壁损伤,下调了gp91phox在主动脉中的表达,而TCM作用不明显。 8.在SHRSP和WKY大鼠EPC集落细胞中检测到肾素、组织蛋白酶D、糜蛋白酶、AT1和AT2受体mRNA的表达,但未检测到血管紧张素原和血管紧张素转换酶mRNA的表达。结论 1.我们成功地将大鼠外周血MNC体外培养形成EPC集落,免疫荧光检测内皮细胞标志物CD31阳性。 2.坎地沙坦增加了高盐SHRSP EPC数目和EPC集落形成能力,

关键词：血管紧张素II受体阻滞剂内皮祖细胞血管紧张素II氧化应激易卒中高血压大鼠肾素-血管紧张素系统

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