肥胖是一种日益增长的全球性健康危机,大量的人类和动物研究已经证实,肥胖与心血管疾病(如高血压、冠心病、胰岛素抵抗等)有关,其原因可能与母代营养过剩有关。研究发现,孕期肥胖或高脂饮食(High-Fit-Diet,HFD)的子代在儿童或青少年期基础血压升高,会导致成年期患心血管疾病(如高血压)发病风险增加。动物实验研究表明,产前不利因素,包括妊娠期高血压、子宫胎盘功能不全、蛋白质限制等都会导致子代血压升高。其中外周交感神经系统活性升高和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone System,RAAS)和炎症因子(Proinflammatory cytokines,PICs)的过度激活已被证实是高血压编程的原因,但是,母代肥胖或HFD对后代中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)的影响导致心血管疾病敏感性增加的机制研究尚不充分。这项实验中,我们研究了母代孕期、哺乳期HFD是否通过增强子代HFD上调心血管中枢RAS、NADPH、PICs表达,从而诱发子代血压反应及代谢异常,对比观察了雄性和雌性在成年期表达的差异。本实验主要探讨了母代孕期和哺乳期HFD引起成年期子代代谢综合征和血压高反应性以及调节机制,包括(雄性和雌性)子代LT与PVN中肾素-血管紧张素系统(Renin angiotensin system,RAS)、氧化应激和PICs变化。因此,我们将SD雌性大鼠于孕前2周、孕期和哺乳期分别给予HFD或者正常饮食(Control Diet,CD),实验组子代在断奶后HFD(Offspring of dams with HFD during pregnancy and lactation after weaning,OHH),而对照组子代在断奶后正常饮食(Offspring HFD of dams with CD during pregnancy and lactation CD after weaning,OCC)或高脂饮食(Offspring of dams with CD during pregnancy and lactation HFD,OCH),由此雄性和雌性各分为三组,n=6只/组。12周龄时建立清醒动物模型,通过股静脉插管微量泵入硝普纳(Sodium Nitroprusside,SNP)和苯肾上腺素(Phenylephrine,PE),观察血压(Mean arterial pressure,MAP)和心率(Heart rate,HR)改变,来评测子代在清醒状态下压力感受器的反射(Baroreflex Sensitivity,BRS)敏感性;在另一组雄性和雌性子代中,建立大鼠侧脑室插管模型,在大鼠清醒状态下,急性侧脑室微量注入(Intracerebroventricular,ICV)ANG II和TNF-α,观察血压反应性的变化,从而研究母代HFD是否敏化子代中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)对ANG II及TNF-α敏感性的增加。在子代12周龄时,通过检测子代大鼠心血管中枢核团LT和PVN区域RAS组分、NADPH氧化酶和PICs的mRNA表达,探讨子代大鼠心血管反应性变化的中枢机制及其性别差异。我们的实验结果表明,母代孕期、哺乳期HFD的雄性子代在断奶后HFD导致体重、饲料效能和日能量摄入量以及基础血压增加。无论孕期哺乳期是否暴露于HFD,断奶后HFD导致雄性子代压力感受器反射功能障碍,并且增加了ANGII和TNF-α急性ICV血压反应的敏感性。母代HFD增强了子代暴露于HFD饲养环境中心血管中枢RAS组分及炎症因子mRNA表达。该实验结果证实母代高脂饮食敏化了断奶后HFD导致的子代压力感受器反射功能障碍,并以性别特异性方式上调脑内RAS组分和促炎细胞因子mRNA的表达,增强了子代ANGII和TNF-α对脑内刺激的敏感性,加剧了雄性血压反应性和代谢异常。本研究为母代孕期、哺乳期HFD和断奶后HFD如何影响雄性和雌性子代大鼠的代谢和心血管功能提供了新的证据,对未来干预高血压或者肥胖发展提供了新的治疗策略。
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