检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：徐勇飞南京师范大学

学位级别：硕士

目的：肾素-血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System, RAS)的基因多态性已被报道与心血管疾病有关。但目前关于RAS多态性与2型糖尿病血脂异常(type 2 diabetes, T2D)的研究国内外并不多见。因此,本研究的目的是探讨血管紧张素转换酶(a... 详细信息

目的：肾素-血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System, RAS)的基因多态性已被报道与心血管疾病有关。但目前关于RAS多态性与2型糖尿病血脂异常(type 2 diabetes, T2D)的研究国内外并不多见。因此,本研究的目的是探讨血管紧张素转换酶(angiotensin-converting I enzyme, ACE)基因插入/缺失(insertion/deletion, I/D)多态性,血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensin II type 1 receptor, AT1R)(rs5186)和血管紧张素转换酶2(angiotensinconverting enzyme 2, ACE2) (rs2285666)对南京地区汉族2型糖尿病患者血脂异常的关系。方法：进行病例-对照试验,788例研究对象均来自南京,包括282例糖尿病血脂异常组(A组),182例糖尿病血脂正常组(B组)和324例健康对照组。分别用聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)和PCR-限制性片段长度多态性(PCR-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)技术对ACE (I/D), AT1R(rs5186)及ACE2 (rs2285666)多态性进行检测。特定多态性与其中某一组的相关性通过风险率(odds ratio, OR)来评估。结果：在A组和对照组的比较中,ACE (I/D) D等位基因与T2D血脂异常显著相关(OR=1.37,95% CI=1.08-1.74; P=0.010);在A组和B组的比较中,D等位基因与血脂异常显著相关(OR=1.88,95% CI=1.40-2.54; P<0.001);在B组和对照组的比较中,ID基因型与T2D血脂正常的风险性降低显著相关(OR=0.52,95%CI=0.32-0.82；P=0.0060)。三组间ATlR(rs5186)和ACE2(rs2285666)基因型与等位基因频率比较均无统计学意义。对三个基因多态性的联合分析显示,T2D患者中ACE基因ID/DD型+AT1R基因AC型与血脂异常显著相关(OR=2.13,95%CI=I.39-3.26；P<0.001),ACE基因ID/DD型+AT1R基因GA/AA型与血脂异常显著相关(OR=12.13,95%CI=2.55-57.69；P=0.0017)。另外,T2D组ACE各基因型之间ACE活性有显著性差异,且A组中ID和DD基因型的ACE活性高于B组。结论：本研究显示ACE(I/D)多态性与南京地区汉族人群T2D血脂异常或正常的发生均有关,DD基因型和D等位基因可能是T2D病人患血脂异常的其易感因素。未发现AT1R(rs5186)和ACE2(rs2285666)多态性单一因素与T2D血脂异常或正常有关。通过联合分析发现ACE与AT1R,ACE与ACE2基因多态性在T2D发生血脂异常方面可能存在协同作用。另外,T2D患者中血脂异常可能与ACE活性升高有关。

关键词：血管紧张素Ⅰ转换酶血管紧素Ⅱ1型受体血管紧张素Ⅰ转换酶2 肾素-血管紧张素系统基因多态性 2型糖尿病血脂异常

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ACE2抑制原发性高血压大鼠血管平滑肌细胞AT1受体mRNA的表达

ACE2抑制原发性高血压大鼠血管平滑肌细胞AT1受体mRNA的表达

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作者：江贤威福建医科大学

学位级别：硕士

目的:研究ACE2基因转染原发性高血压大鼠胸主动脉血管平滑肌细胞后对血管紧张素Ⅱ1型受体mRNA表达的影响。方法:用脂质体法将含有ACE2基因的质粒DNA转染SHR胸主动脉血管平滑肌细胞,设正常细胞组、空载体组、ACE2组、厄贝沙坦组、ACE2+... 详细信息

目的:研究ACE2基因转染原发性高血压大鼠胸主动脉血管平滑肌细胞后对血管紧张素Ⅱ1型受体mRNA表达的影响。方法:用脂质体法将含有ACE2基因的质粒DNA转染SHR胸主动脉血管平滑肌细胞,设正常细胞组、空载体组、ACE2组、厄贝沙坦组、ACE2+厄贝沙坦组,采用RT-PCR技术检测AT1受体mRNA和蛋白的表达。结果:ACE2转染组AT1受体mRNA表达的OD值较正常细胞组和空载体组的OD值有明显降低,且呈现浓度（6ug—8ug）和时间（8h—72h）依赖性（P<0.05）。厄贝沙坦组AT1受体mRNA表达的OD值较正常细胞组和空载体组的OD值有明显降低,且呈现浓度(10-9 mmol/L-10-5mmol/L)和时间（2h—24h）依赖性（P<0.05）。与单纯pm-ACE2转染组和厄贝沙坦干预组相比,pm-ACE2转染+厄贝沙坦干预组细胞AT1受体mRNA的OD值有明显降低（P<0.05）。结论:ACE2基因转染SHR胸主动脉血管平滑肌细胞后能降低AT1受体mRNA的表达,且呈现时间和浓度依赖性。厄贝沙坦具有下调血管平滑肌细胞AT1受体mRNA表达的作用。ACE2与厄贝沙坦对SHR胸主动脉血管平滑肌细胞AT1受体mRNA表达的抑制有叠加作用。

关键词：肾素-血管紧张素系统血管紧张素转化酶2 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ1 型受体

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替米沙坦对硫代乙酰胺诱导的大鼠急性肝损伤保护作用的研究

替米沙坦对硫代乙酰胺诱导的大鼠急性肝损伤保护作用的研究

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作者：陈非安徽医科大学

学位级别：硕士

目的观察替米沙坦对硫代乙酰胺(TAA)诱导的大鼠急性肝损伤的作用,并探讨其可能的作用机制。方法采用连续腹腔注射TAA复制大鼠急性肝损伤模型。SD大鼠120只,随机分为正常对照(N)组、急性肝损伤模型(M)组、异甘草酸镁阳性对照(C)组,和低... 详细信息

目的观察替米沙坦对硫代乙酰胺(TAA)诱导的大鼠急性肝损伤的作用,并探讨其可能的作用机制。方法采用连续腹腔注射TAA复制大鼠急性肝损伤模型。SD大鼠120只,随机分为正常对照(N)组、急性肝损伤模型(M)组、异甘草酸镁阳性对照(C)组,和低、中、高3个剂量替米沙坦干预(T1、T2、T3)组,每组20只。常规生化法检测各组大鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST),光镜下观察各组大鼠肝脏病理改变,放射免疫法检测各组大鼠肝脏组织内血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),SABC免疫组化法检测各组肝细胞增殖细胞核抗原(PCNA)。结果M组血清转氨酶、肝脏病理学评分及肝细胞PCNA标记指数明显高于N组(P<0.01),但两组肝脏组织AngⅡ含量差异无统计学意义。与M组比较,C、T1、T2和T3组血清转氨酶、肝脏病理学评分下降,T2、T3组肝脏组织AngⅡ含量升高(P<0.01),C、T1、T2、T3组肝细胞PCNA标记指数增高(P<0.01)。T1组血清转氨酶高于C组(P<0.01);T2、T3组肝脏组织AngⅡ含量高于C组(P<0.01);T1组肝脏病理学评分高于C组,T3组肝脏病理学评分低于C组;T1、T2组肝细胞PCNA标记指数低于C组(P<0.01),T3组肝细胞PCNA标记指数高于C组(P<0.05)。结论成功复制出TAA诱导的大鼠急性肝损伤模型。TAA诱导的急性肝损伤大鼠肝细胞PCNA标记指数增高。替米沙坦能改善TAA诱导的大鼠急性肝损伤,且与剂量有一定的关心;在一定剂量条件下,其作用优于异甘草酸镁。替米沙坦改善TAA诱导的大鼠急性肝损伤的作用机制可能与增加肝脏局部组织的AngⅡ,促进肝细胞增殖有关。

关键词：急性肝损伤大鼠替米沙坦肾素-血管紧张素系统肝再生

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黄精多糖对糖尿病肾病大鼠的治疗作用及机制研究

黄精多糖对糖尿病肾病大鼠的治疗作用及机制研究

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作者：张炜浙江大学

学位级别：硕士

目的：观察黄精多糖(Polygonatum Sibiricum Polysaccharid, PSP)对糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy, DN)大鼠的治疗作用,及其对大鼠肾局部组织血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ, AgⅡ)及丙二醛(Malondialdehyde, MDA)水平的影响。方法：健康SPF级雄性SD大鼠58只,随机抽取48只腹腔注射链脲佐菌素(Streptozotocin, STZ)建立糖尿病大鼠模型。建模成功后随机分为模型对照组、卡托普利组、PSP低剂量组、PSP高剂量组,余十只设为空白对照组。灌胃给药4周后测24小时尿微量白蛋白(UMA)、血肌酐(sCR)、尿素氮(BUN)、肾组织AglI及MDA浓度。结果：模型组大鼠体重明显低于空白对照组(p<0.01或p<0.05),其余各项指标均明显高于空白对照组(p<0.01或p<0.05)。PSP高、低剂量组较模型对照组血糖、UMA、肾重/体重、AgⅡ、MDA、SCR、BUN水平明显降低(p<0.01或p<0.05),体重明显增加(p<0.01)。PSP高、低剂量组间各指标无显著性差异。卡托普利组血糖无明显改善,UMA、肾重/体重、SCR、BUN、AgIL MDA较模型对照组明显降低(p<0.01或p<0.05),体重明显增加(p<0.01)。PSP高、低剂量组AgⅡSCR、BUN水平高于卡托普利组(p<0.05)。各给药组间UMA、体重、肾重/体重值、MDA水平无显著性差异。结论：黄精多糖具有降低糖尿病大鼠血糖的作用,同时其具有一定肾脏保护作用。对UMA、体重、肾重/体重值及肾组织MDA水平的改善效果与卡托普利相近,对AgII、SCR、BUN水平的下调作用较卡托普利弱。其具体机制可能与PSP降血糖、抗氧化应激、下调AGEs介导的组织损伤、抑制RAS活性有关。

关键词：糖尿病肾病血管紧张素Ⅱ 氧化应激肾素-血管紧张素系统丙二醛黄精多糖

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卡托普利对早期糖尿病视网膜病变的防治效果

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眼科新进展 2011年第6期31卷 552-554页

作者：张媛媛陈蕾柳力敏胡悦东陈亢华瑞中国医科大学附属第一医院眼科辽宁省糖尿病眼病防治中心辽宁省沈阳市110001

目的探讨卡托普利对早期糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)的预防及治疗作用,寻求延缓其发生发展的有效方法。方法选取2008年8月至2009年6月就诊于我院的2型糖尿病患者122例。随机分为卡托普利治疗组52例52眼,健康教育对照组70... 详细信息

目的探讨卡托普利对早期糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)的预防及治疗作用,寻求延缓其发生发展的有效方法。方法选取2008年8月至2009年6月就诊于我院的2型糖尿病患者122例。随机分为卡托普利治疗组52例52眼,健康教育对照组70例70眼。随访18个月,比较两组的疗效及各项检查指标。结果卡托普利治疗组31眼有效(59.62%),21眼无效;健康教育对照组25眼有效(35.71%),45眼无效,差异有统计学意义(P<0.01)。随访18个月后,治疗组与对照组相比糖化血红蛋白、收缩压、舒张压无统计学差异(P>0.05),而血肌酐显著低于对照组,2组比较差异有显著统计学意义(P<0.01)。结论卡托普利可以明显延缓早期DR的发生和发展,提示血管紧张素转换酶抑制剂类药物可能成为预防和治疗早期DR的有效手段之一。

关键词：糖尿病视网膜病变血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利肾素-血管紧张素系统

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奥美沙坦对心肌梗死后心力衰竭大鼠内皮素1和肾上腺髓质素水平的影响

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中华老年心脑血管病杂志 2011年第9期13卷 838-840页

作者：孙晓冬李艳芳曹芳芳刘飞首都医科大学附属北京安贞医院心内科 100029

目的探讨奥美沙坦对心肌梗死后心力衰竭大鼠血浆内皮素1(endothelin-1,ET-1)、肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)水平的影响。方法 Wistar大鼠38只,随机分为对照组10只、假手术组10只、模型组9只、奥美沙坦组9只。采用结扎大鼠冠状动脉... 详细信息

目的探讨奥美沙坦对心肌梗死后心力衰竭大鼠血浆内皮素1(endothelin-1,ET-1)、肾上腺髓质素(adrenomedullin,ADM)水平的影响。方法 Wistar大鼠38只,随机分为对照组10只、假手术组10只、模型组9只、奥美沙坦组9只。采用结扎大鼠冠状动脉左前降支的方法制作心肌梗死后心力衰竭模型,灌胃法给药8周。超声心动图检测用药前后大鼠心功能,放射免疫法测定血浆ET-1、ADM水平。结果用药前,对照组与假手术组大鼠LVEF、ET-1、ADM水平差异无统计学意义(P>0.05);与假手术组比较,模型组和奥美沙坦组大鼠LVEF明显降低,差异有统计学意义(P<0.01)。用药后,与假手术组比较,模型组大鼠ET 1、ADM水平明显升高,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01);与模型组比较,奥美沙坦组大鼠LVEF明显改善,ET-1、ADM水平明显降低,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。结论应用奥美沙坦治疗可以改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心功能,降低心力衰竭时升高的血浆ET-1、ADM水平,抑制慢性心力衰竭时肾素-血管紧张素系统以外的神经内分泌系统激活,对慢性心力衰竭心脏起到保护作用。

关键词：心肌梗死心力衰竭内皮缩血管肽1 肾上腺髓质素肾素-血管紧张素系统

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钙通道阻滞剂为基础的联合降压方案对高血压病患者降压质量和生活质量的影响

钙通道阻滞剂为基础的联合降压方案对高血压病患者降压质量和生活...

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作者：马瑞新兰州大学

学位级别：硕士

目的：两种目前常用的联合降压方案：肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system, RAS)阻滞剂联合钙通道阻滞剂(calcium channel blockers, CCB)或利尿剂的疗效有无差异还没有结论。本系统评价的目的为比较这两种联合降压方案对成... 详细信息

目的：两种目前常用的联合降压方案：肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system, RAS)阻滞剂联合钙通道阻滞剂(calcium channel blockers, CCB)或利尿剂的疗效有无差异还没有结论。本系统评价的目的为比较这两种联合降压方案对成年原发性高血压患者的降压疗效和安全性。方法：用“hypertension, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II type 1 receptor blockers, aliskiren, calcium channel blockers, diuretics和clilical trials"在MEDLINE (1966-2011)、Cochranel临床试验注册中心(Issue4,2011)、EMBASE (1900-2011)和SCI (1974-2011)计算机检索直接比较RAS阻滞剂联合CCB以及RAS阻滞剂联合利尿剂治疗成年原发性高血压患者的随机对照试验。纳入报道了血压下降均值、研究时间大于4周和至少纳入20名受试者的研究。使用设计的标准表格提取研究设计、干预、受试者特征和研究结果的数据。评价纳入文献的质量,并统计主要指标的汇总结果。结果：最终纳入5篇文献,文献时间为1994-2007年,总样本量为766(以CCB为基础组429,以利尿剂为基础组337),随访时间均小于24周。两组收缩压下降值差异无统计学显著性(P=0.25)。舒张压下降值差异无统计学显著性(P=0.15)。目标血压控制率差异无统计学显著性(P=0.99)。RAS阻滞剂联合CCB组患者对降压药物的反应率更高(P=0.002)。副作用发生率的差异无统计学显著性(P=0.47)。结论：目前的证据显示这两种联合方案对血压控制的效果相似。这一领域需要更多高质量、大样本、更长随访时间的研究。目的：女性性功能是原发性高血压患者生活质量的重要组成部分,并且影响到降压药物的依从性。本描述性研究的目的掌握关于高血压病和降压药物与女性性功能的关系的现有证据。方法：用hypertension、sexual dysfunction、sexual function、female在MEDLINE (1966-2011)、Cochrane临床试验注册中心(Issue 1,2011),EMBASE(1900-2011)和SCI(1974-2011)中计算机检索纳入了年龄≥18岁的女性原发性高血压患者,并报告了女性高血压病患者的性功能障碍发生率、性功能量表及其评分、性活动的变化、性生理及心理的状态及其改变的研究。纳入的研究类型包括治疗性研究(随机对照试验、交叉试验、自身前后对照研究、历史性对照研究、非随机同期对照试验、叙述性研究)；队列研究；病例对照研究；横断面调查。使用设计的标准表格提取研究设计、干预、受试者特征和研究结果的数据。评价纳入文献的质量,并统计主要指标的汇总结果。结果：最终纳入9篇文献。这些文献包含的研究类型、药物、指标不统一,不能进行数据的汇总统计分析。治疗性研究共有3项,其中2项为随机对照试验,1项为随机交叉试验。非治疗性研究共有6项,其中4项为横断面研究,2项为前瞻队列研究。高血压病与女性性功能的关系,在这些研究中的结果比较一致。目前可以认为高血压病是FSD的危险因素,患有高血压病的女性,其FSD的患病率显著高于血压正常的女性。然而对FSD在高血压病女性人群和血压正常女性人群中的患病率,研究的结果差异很大。降压药物对女性性功能的影响依据很少,还不足以得出结论。目前的证据显示β受体阻滞剂与女性性欲下降可能有关,ARB对女性性功能没有不利的影响。结论：高血压病和降压药物与女性性功能的关系这一领域的研究不足。目的：本研究的目的是比较非洛地平联合厄贝沙坦或美托洛尔对女性原发性高血压患者的疗效和性功能的影响。方法：160名年龄18-60岁女性,新诊断的或既往一月以上未治疗的轻中度高血压(SBP≥140 mm Hg和<180 mm Hg,和/或DBP≥90 mm Hg和<110mm Hg)。随机分为2治疗组：口服非洛地平5-10mg/每日+厄贝沙坦150 mg/每日(n=79),或非洛地平5-10 mg/每日+美托洛尔47.5mg/每日(n=80)。治疗时间为48周,141名患者最终完成了试验。另纳入50名血压正常女性受试者,全部完成了试验。在基线、第24周和第48周使用女性性功能指数(FSFI)量表评价患者的性功能,并测定血清性激素(雌二醇和睾酮)以及氧化应激指标8-羟基鸟苷(8-OHdG),壬烯酸(HNE)和丙二醛(MDA)水平。

关键词：高血压肾素-血管紧张素系统钙通道阻滞剂利尿剂联合高血压病女性性功能降压治疗高血压非洛地平联合氧化应激性功能

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孕期脂多糖刺激诱导子代大鼠高血压的机制研究

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重庆医学 2011年第5期40卷 445-447,F0003页

作者：郝雪琴孔涛李晓辉河南科技大学动物科技学院药理学教研室洛阳471003 第三军医大学药学院药剂学教研室重庆400038

目的探讨孕期脂多糖刺激诱导子代大鼠（简称子鼠）高血压的机制研究。方法将SD孕鼠6只随机分为两组。对照组3只：腹腔注射无菌生理盐水0.5 mL;脂多糖组3只：腹腔注射脂多糖,剂量为0.79 mg/kg。分别在孕期第8、10、12天08∶00~09∶00进... 详细信息

目的探讨孕期脂多糖刺激诱导子代大鼠（简称子鼠）高血压的机制研究。方法将SD孕鼠6只随机分为两组。对照组3只：腹腔注射无菌生理盐水0.5 mL;脂多糖组3只：腹腔注射脂多糖,剂量为0.79 mg/kg。分别在孕期第8、10、12天08∶00~09∶00进行腹腔注射。子鼠出生后,观察7~25周龄子鼠血压的变化和肾组织肾素mRNA表达、血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1-R）的蛋白表达以及肾组织血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）阳性细胞表达。结果与对照组相比,脂多糖组子鼠血压逐渐升高,至24周龄时达到高血压水平。血浆肾素活性和AngⅡ浓度无变化。7、16、25周龄子鼠肾内肾素mRNA表达和AngⅡ阳性细胞数与对照组相比明显增高,并与血压呈正相关;AT1-R的蛋白表达与对照组相比降低,与肾素mRNA表达呈负相关。结论孕期暴露于脂多糖引起子代成年大鼠肾组织肾素-血管紧张素系统活性增高,这可能是血压升高的一个机制。

关键词：炎症脂多糖类肾素-血管紧张素系统高血压

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不同蛋白含量饮食对肾损伤大鼠肾脏保护作用机制的研究

不同蛋白含量饮食对肾损伤大鼠肾脏保护作用机制的研究

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作者：殷莺复旦大学

学位级别：硕士

第一部分低蛋白饮食合并α-酮酸治疗肾损伤大鼠后血清对系膜细胞肾素血管紧张素系统表达的影响目的：低蛋白饮食合并α-酮酸是广泛应用于临床慢性肾脏病(CKD)3-4期患者的营养疗法,认为可减少慢性肾脏病患者的尿蛋白,延缓病程进展,但对... 详细信息

第一部分低蛋白饮食合并α-酮酸治疗肾损伤大鼠后血清对系膜细胞肾素血管紧张素系统表达的影响目的：低蛋白饮食合并α-酮酸是广泛应用于临床慢性肾脏病(CKD)3-4期患者的营养疗法,认为可减少慢性肾脏病患者的尿蛋白,延缓病程进展,但对于其肾脏保护作用的确切机制尚不清楚。本课题组前期工作发现低蛋白饮食合并酮酸可显著减少肾损伤大鼠肾脏局部RAS水平。本研究采用肾损伤大鼠低蛋白饮食合并酮酸治疗后血清干预系膜细胞,旨在观察在排除血流动力学作用的情况下,不同蛋白饮食治疗肾损伤大鼠的血清是否可直接影响肾小球系膜细胞细胞外基质的产生和肾脏局部肾素血管紧张素系统(RAS)的表达。方法： 1.动物实验： 30只雄性SD大鼠行3/4肾切除术建立中重度肾损伤模型,手术一周后分别给予不同蛋白含量饲料喂养,分组如下：(1)正常蛋白饮食组(Nx-NPD组)：给予18%酪蛋白；(2)低蛋白饮食组(Nx-LPD组)：给予6%酪蛋白；(3)低蛋白饮食合并酮酸组(Nx-LK组)：给予5%酪蛋白+1%α-酮酸,每组10只大鼠。另取10只大鼠行假手术后给予正常蛋白饮食(18%酪蛋白)作为对照组(sham组)。12周后麻醉处死大鼠,收集各组动物血清。 2.细胞实验：体外培养系膜细胞,根据干预血清不同分组如下：(1)control组：正常10%胎牛血清干预；(2)sham组：10%sham组动物血清干预；(3)Nx-NPD组：10%Nx-NPD组动物血清干预；(4)Nx-LPD组：10%Nx-LPD组动物血清干预；(5)：Nx-LK组：10% Nx-LK组动物血清干预；(6)sham+LOS组：10%sham组动物血清合并20mmol/l洛沙坦(LOS)干预；(7)Nx-NPD+LOS组：10Nx-NPD组动物血清合并20mmol/l洛沙坦(LOS)干预；(8)Nx-LPD+LOS组：10%Nx-LPD组动物血清合并20mmol/l洛沙坦(LOS)干预(9)Nx-LK+LOS组：10%Nx-LK组动物血清合并20mmol/l洛沙坦(LOS)干预。48小时后收集细胞上清液、蛋白及mRNA。采用ELISA方法检测细胞上清液中AngⅡ、转化生长因子(TGF-β1)、纤连蛋白(FN)及粘连蛋白(LN)的水平。采用Real-time PCR法和免疫印迹法检测系膜细胞AT1受体、FN及TGF-β1的基因和蛋白表达。结果： 1.动物实验：各组大鼠体重、血清总蛋白及白蛋白水平无显著差异,肾切除各组大鼠血肌酐水平较sham组明显升高(P值均<0.05),但在肾切除三组间无差异。与sham组相比,Nx-NPD组大鼠尿素氮水平及24小时尿蛋白排泄量显著升高(P值<0.05)。在Nx-LPD组中,血尿素氮及尿蛋白水平较Nx-NPD组显著降低,Nx-LK组降低更明显(P值均<0.05)。 2.细胞实验： Nx-NPD组血清干预后细胞分泌AngⅡ水平(Nx-NPD:12.70±0.12; sham:8.04±0.62 ng/ug蛋白)及AT1受体基因(Nx-NPD:0.5752±0.1603; sham:0.2179±0.0763)和蛋白表达水平(Nx-NPD:44.73±1.93;sham:24.61士1.17)均较sham组明显升高,同时伴有FN、LN及TGF-β1基因转录(FN：Nx-NPD:0.2206±0.0203,sham:0.0881±0.0183；LN:Nx-NPD:0.1179±0.0309,sham:0.0686±0.0102；TGF-β1:Nx-NPD:0.0372±0.0079,sham:0.0071±0.0016)和分泌水平(FN:Nx-NPD:39.84±0.06;sham:20.58±0.46 ug/ug蛋白,LN:Nx-NPD:91.31±4.52；sham:66.49±3.90 ug/ug蛋白,TGF-β1：Nx-NPD:83.85±0.56；sham:10.12±1.32 ng/ug蛋白)的上升(P值均<0.05)；Nx-LPD及Nx-LK血清干预组可明显抑制上述改变(P值均<0.05)。应用RAS阻断剂洛沙坦可显著降低Nx-NPD组中FN(LOS(+):mRNA: 0.0416±0.0230；ELISA:20.22±1.63 ug/ug蛋白)及TGF-β1(LOS(+):mRNA: 0.0024±0.0010；ELISA:6.21±0.67 ng/ug蛋白)的合成与分泌，对Nx-LPD组中二者的表达也有进一步抑制作用(P值均<0.05)。在Nx-LK组中,RAS阻断剂仅在基因水平减少了FN及TGF-β1的表达,但对其分泌水平无明显影响。结论：低蛋白饮食合并α-

关键词：低蛋白饮食 α-酮酸肾切除大鼠系膜细胞肾素-血管紧张素系统低蛋白饮食 α-酮酸肾切除大鼠氧化应激糖脂代谢

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RAS功能异常在高糖引起的肾小管上皮细胞转分化中的作用及机制研究

RAS功能异常在高糖引起的肾小管上皮细胞转分化中的作用及机制研究

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作者：周莉复旦大学

学位级别：硕士

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy, DN)是糖尿病最严重的并发症之一,也是临床终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)发病最主要的原因,研究显示有40%Ⅰ型糖尿病和15%Ⅱ型糖尿病患者可并发肾脏损害,并最终引起肾功能衰竭。DN早期病... 详细信息

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy, DN)是糖尿病最严重的并发症之一,也是临床终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)发病最主要的原因,研究显示有40%Ⅰ型糖尿病和15%Ⅱ型糖尿病患者可并发肾脏损害,并最终引起肾功能衰竭。DN早期病理学特征性改变为肾小球肥大、细胞外基质(extracellular matrix,ECM)过度沉积,基底膜增厚,晚期发展为肾小球硬化和肾小管间质弥漫性纤维化。糖尿病肾病发病原因复杂,至今其发生的细胞与分子机制尚未完全阐明,但随着研究的深入,学者们普遍认为肾间质的纤维化是包括糖尿病肾病在内的各种慢性肾脏疾病进展到终末期肾病的共同病理基础,研究肾小管间质纤维化的发生机制,能为临床防治DN,延缓慢性肾损害提供新的思路和方法。肾小管间质纤维化形成的主要原因包括肾脏成纤维细胞活化和肾小管上皮细胞发生转分化(epithelial mesenchymal transition, EMT),最终使肾脏细胞外基质合成增多,降解减少,导致细胞间基质过度沉积。成熟的肾小管上皮细胞虽然是终末分化细胞,但越来越多的研究表明,在各种病理状态下,肾小管上皮细胞具有向肌样成纤维细胞转分化的能力；而转分化后的肌样成纤维细胞能够向间质区浸润、迁移,获得细胞增殖能力,细胞外基质合成及分泌增强,参与肾脏间质纤维化的过程。EMT被认为是肾间质纤维化发生发展的始动因素之一,揭示EMT发生机制是当前肾脏研究新的热点,多种致肾损害的因素,包括糖尿病均证实可引起EMT。肾素—血管紧张素系统(RAS)在机体心血管系统、水盐平衡及细胞功能调节中有重要作用。大量的基础实验和临床研究均证实,高糖状态下RAS的过度激活在糖尿病肾病发病中发挥着十分重要的作用。近年来,随着多个RAS新成员被相继发现,RAS在概念有了重大更新,在新的RAS中,除传统的ACE-AngⅡ-AT1通路外,还存在与之相平行的ACE2-Ang-(1-7)-Mas通路。在心血管等的研究中发现,RAS两条通路在功能上相互拮抗,Ang-(1-7)产生与AngⅡ相拮抗的生物学效应。在本课题中,我们就高糖状态下肾脏局部RAS的变化,RAS改变与EMT的关系以及高糖导致RAS改变的发生机制等问题进行了研究,力图阐明糖尿病时EMT发生机制。第一部分：高糖状态下肾小管上皮细胞RAS ACE-AngⅡ-AT1通路的改变及在EMT中的作用研究：实验在离体培养的大鼠肾小管上皮细胞株(NRK-52E)上进行,用免疫荧光细胞化学方法观察肾小管上皮转分化的标记蛋白,用Western blot方法定量分析肌样细胞标记蛋白(α-SMA)和上皮细胞标记蛋白(E-cadherin)的水平；用Real-timePCR的方法检测AGT、ACE、AT1 mRNA水平,用酶联免疫分析法(ELISA)检测细胞培液中AngⅡ的浓度。实验结果显示：肾小管上皮细胞给予30 mmol/L D-glucose刺激48-72 hrs,细胞形态发生明显改变,由卵圆形铺路石样转变成长梭形；细胞免疫荧光染色显示,肌样细胞标记蛋白α-SMA表达明显增强,而上皮细胞标记蛋白E-cadherin表达减少；Western blot实验结果同样证实,肾小管上皮细胞在高糖环境下α-SMA蛋白表达增多、E-cadherin蛋白表达减少；此外,Real-time PCR结果显示,细胞在高糖环境下分别培养24和48 hrs后,细胞中AG1、ACE、AT1 mRNA水平明显增加,培液中AngⅡ水平明显升高。上述结果提示：高糖刺激能够引起肾脏小管上皮细胞发生转分化,同时,细胞局部RAS系统功能异常,RAS中ACE-AngⅡ-AT1轴功能增强。在此基础上,我们进一步对病理状态下ACE-AngⅡ-AT1轴的改变是否参与肾小管上皮细胞转分化进行了研究。结果显示：一、高糖状态下ACE-AngⅡ-AT1轴的改变参与肾小管上皮细胞转分化实验用10-5-10-7 mol/L浓度的ATl受体阻断剂Losartan预处理细胞30min,然后给予细胞高糖刺激48 hrs,用细胞免疫荧光染色和Western Blot方法观察转分化标记蛋白E-cadherin和Vimentin的表达。实验结果显示,高糖刺激48 hrs可引起肾小管上皮细胞中上皮细胞标志蛋白E-cadherin表达减少,同时,肌样成纤维细胞标志蛋白Vimentin表达增加；Losartan能够浓度依赖性地逆转高糖引起的转分化标记蛋白的改变；单独给予10-5mol/L的Losartan对E-cadherin和Vimentin蛋白表达没有显著影响。二、观察Losartan抑制高糖刺激引起的肾小管上皮细胞TGF-β1

关键词：糖尿病肾病上皮细胞转分化肾素-血管紧张素系统 MAPK TGF-β1 miR-181a

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