检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：魏勤中国科学院大学

学位级别：硕士

致癌性试验是药物临床前安全性评价中的重要内容，是为评价人体长期用药的致癌风险，以考察药物对动物的潜在致癌作用为主进行的实验研究。化学药物致癌性的传统检测方法存在费用高、实验动物用量大、周期长、结果易受自发肿瘤干扰而不... 详细信息

致癌性试验是药物临床前安全性评价中的重要内容，是为评价人体长期用药的致癌风险，以考察药物对动物的潜在致癌作用为主进行的实验研究。化学药物致癌性的传统检测方法存在费用高、实验动物用量大、周期长、结果易受自发肿瘤干扰而不准确等缺陷。欧盟各成员国、美国和日本三方建立了基因工程小鼠模型，并对其作为替代模型在短期致癌性试验中的应用做出了较完整的评价，同时对别国形成了知识产权和技术标准壁垒。然而在利用遗传修饰动物模型进行致癌性评价领域，目前我国仍处于“四无”状态:无商业化动物模型可售，无技术标准可查，无关键技术可用，无背景数据可考。由临床病例和致癌机理了解到，通过模拟奈梅亨破碎综合症(NBS)病人的症状，研发DNA修复系统和细胞周期控制系统缺陷的—致癌剂敏感性NBNc.657del5小鼠模型，在药物安全性评价的短期致癌性检测方面将成为非常有前景的新替代模型。　　在本文中，我们构建了人源NBN基因中含5bp缺失突变的BAC载体，原核显微注射后，获得了人源NBN的表达特征与内源Nbn一致的NBNc.657del5转基因小鼠。通过筛选不同的转基因系，获得了高表达和低表达人源NBNc.657del5基因的3个稳定转基因系。NBNc.657del5转基因小鼠与同窝WT小鼠相比，在白细胞总数、红细胞总数、血红蛋白浓度等血液系统方面的指标有显著性降低。并且统计发现，在两只Founder的转基因阳性后代中，分别以36.4％和24.2％的比例出现了发育迟缓、体长均匀缩短和骨发育异常的表型。此外，在致癌剂的诱导下，NBNc.657del5高表达系MEF比WT MEF的相对接种率有显著性增加;NBNc.657del5转基因雄性小鼠与WT小鼠相比，体重的下降更显著，并且其中胸腺/体重的比值显著性低于WT小鼠。　　本实验建立了一种新的NBS小鼠模型，该小鼠模型不仅可以表达部分功能受损的p70-Nibrin，而且表现出类似NBS病人的血液系统紊乱和对致癌剂更敏感等方面的表型。因此，NBNc.657del5转基因小鼠为药物临床前安全性评价中的短期致癌性试验提供了有潜力的替代模型，也为癌症发生机理的研究，特别是DNA修复、细胞周期控制功能异常与癌症诱导和发展的关系研究提供了有效的工具。

关键词：致癌性试验模型奈梅亨破碎综合症致癌剂敏感性安全性评价

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rasH2转基因小鼠与C57BL/6小鼠单次灌胃F3SM动力学参数比较

引用

药物评价研究 2015年第3期38卷 279-283页

作者：刘悦孔琦樊星呼丹董延生马华智吴纯启钟武王全军丁日高军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的比较C57BL/6小鼠(简称C57小鼠)和rasH2转基因小鼠(TgrasH2小鼠)单次给予相同剂量受试药物F3SM后,代谢动力学参数的差异,观察两种动物对于F3SM的代谢动力学的一致性。方法选用相同周龄的C57小鼠和TgrasH2小鼠各4只,ig给予相同剂量(60... 详细信息

目的比较C57BL/6小鼠(简称C57小鼠)和rasH2转基因小鼠(TgrasH2小鼠)单次给予相同剂量受试药物F3SM后,代谢动力学参数的差异,观察两种动物对于F3SM的代谢动力学的一致性。方法选用相同周龄的C57小鼠和TgrasH2小鼠各4只,ig给予相同剂量(60mg/kg)的F3SM羧甲基纤维素钠溶液。在给药后5、15、30min及1、3、10、24h各时间点进行采血,采血量≥40μL,从血样中分离出10μL血浆,采用LC-MS/MS方法对样品的药物浓度进行检测,用软件计算得出AUC(0-t)、MRT(0-t)、t1/2、Tmax和Cmax,用配对t检验进行差异性分析。结果对C57小鼠和rasH2转基因小鼠的AUC(0-t)、MRT(0-t)、t1/2、Tmax和Cmax进行配对t检验,显示差异无显著性;二者药时曲线也大致相近。结论单次给药后,C57小鼠和TgrasH2小鼠对药物F3SM的代谢特征无显著差异,提示C57小鼠与TgrasH2小鼠对本药物的代谢特征相似,提示在开展TgrasH2小鼠研究中,可首先采用C57小鼠进行毒性预探研究。

关键词：致癌性试验模型 TgrasH2小鼠 C57小鼠代谢动力学

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