检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：杨庆稳东北农业大学

学位级别：博士

多杀性巴氏杆菌分布于世界各地,是一种条件致病菌;在动物体内无宿主特异性,当宿主因各种原因引起免疫力下降时,其开始攻击宿主导致严重疾病。多杀性巴氏杆菌可引起家畜、家禽和人多种疾病,主要包括牛出血性败血症、兔巴氏杆菌病、猪萎... 详细信息

多杀性巴氏杆菌分布于世界各地,是一种条件致病菌;在动物体内无宿主特异性,当宿主因各种原因引起免疫力下降时,其开始攻击宿主导致严重疾病。多杀性巴氏杆菌可引起家畜、家禽和人多种疾病,主要包括牛出血性败血症、兔巴氏杆菌病、猪萎缩性鼻炎、猪肺疫、禽霍乱以及引起人的各种炎症等,是一种可感染多种动物和人类的重要人畜共患性致病菌。多杀性巴氏杆菌可导致病牛出现咳嗽、呼吸困难、发烧等肺部感染症状,病死率较高,对养牛业造成严重经济损失。加米霉素是国外多个食品与药品管理局批准用于临床治疗牛呼吸系统疾病的新一代大环内酯类药物;作为临床一线药物,其合理用药以减少耐药菌株产生问题备受关注。随着多杀性巴氏杆菌对大环内酯类药物的耐药基因不断被检出和报道,大量耐药菌株的产生不仅威胁到家畜的生命健康,同时也危及人类健康。因此,优化临床给药剂量以减少耐药菌株的产生是兽医临床亟待解决的问题。当前,PK/PD作为制定临床合理给药方案的常用手段,常用于优化临床一线药物的剂量。然而,国内关于加米霉素对多杀性巴氏杆菌的PK/PD研究鲜有报道;因此,本研究分别从半体内PK/PD同步模型和体内PK/PD同步模型研究了加米霉素对多杀性巴氏杆菌的抗菌活性,确定与其抗菌活性密切相关的PK/PD参数(AUC/MIC,Cmax/MIC和T>MIC),通过剂量推导公式计算出既能产生杀菌效果,又能减少耐药菌株产生的合理给药剂量;为兽医临床加米霉素给药剂量的优化提供基础实验数据,旨在更好的指导其临床用药和减少耐药菌株的产生。研究主要内容及结果如下:1.建立加米霉素HPLC-MSMS检测方法本文建立了加米霉素在多种生物样品中（黄牛血清、组织液、炎症渗出液和小鼠血浆）通用的HPLC-MSMS检测方法,能够快速、准确的定量检测加米霉素含量。该法采用蛋白沉淀法进行样品前处理,流动相用0.1%甲酸水-乙腈梯度洗脱。加米霉素在四种体液中的绝对回收率在94.05～115.92%之间,批内和批间差异系数均小于10%;黄牛生物样品中检测限为1ng/m L,定量限为2ng/m L;小鼠血浆样品中检测限为5ng/m L,定量限为10ng/m L。同当前文献报道的方法相比,本研究首次补充了加米霉素在黄牛组织液、炎症渗出液和小鼠血浆中的检测方法;为开展加米霉素在黄牛半体内和小鼠体内PK/PD同步模型研究奠定了基础。2.体外药效试验（1）采用96孔板两倍稀释法分别测定了加米霉素在MH II肉汤、黄牛血清、组织液、炎症渗出液和小鼠血浆中的MIC值,结果表明MH II肉汤中MIC平均值是血清中的20倍。黄牛血清、组织液、炎症渗出液中加米霉素对多杀性巴氏杆菌NM-5-7的MIC值均为0.031μg/m L。（2）体外杀菌曲线试验表明,加米霉素对多杀性巴氏杆菌NM-5-7体外抗菌活性呈浓度依赖性。当药物浓度低于4×MIC时,抗菌活性随着药物浓度的增大而增强;当药物浓度高于4×MIC时,抗菌活性不再随药物浓度的增加而明显增强。（3）体外PAE试验表明,加米霉素对多杀性巴氏杆菌NM-5-7有较长的体外PAE。当该多杀性巴氏杆菌NM-5-7分别暴露于1×MIC、2×MIC、4×MIC和8×MIC加米霉素药液1h后,其体外PAE值分别为0.84h、1.10h、1.27h和1.44h。3.半体内PK/PD同步模型试验6头健康黄牛成功建立组织笼模型和急性炎症模型后,采用随机交叉设计,分别以6mg/kg b.w.静脉和皮下注射加米霉素;将预定时间点采集到的黄牛血清、组织液和炎症渗出液样品用HPLC-MSMS检测方法进行测定,采用Win Nolin软件对三种体液中药物浓度-时间数据进行处理。结果表明,单剂量静脉给药后,血清中主要药动学参数为:AUC1ast为5.52μg·h/m L,t1/2为35.27h,Vd为54.33L/kg,Cl为1066.67m L/h/kg;组织液和炎症渗出液中Tmax分别为4.5h和5.5h,Cmax分别为0.09μg/m L和0.11μg/m L。单剂量皮下给药后,黄牛血清、组织液和炎症渗出液中加米霉素药时数据符合非房室模型,血清中主要药动学参数为:t1/2为48.30h,AUClast为6.23μg·h/m L,Tmax为1.00h,Cmax为0.43μg/m L,F为112.95%。组织液和炎症渗出液中加米霉素的Tmax分别为9.5h和7.0h,Cmax分别为0.05μg/m L和0.11μg/m L。将测定的加米霉素在黄牛血清、组织液和炎症渗出液中对多杀性巴氏杆菌的半体内抗菌结果与黄牛体内药动学参数相结合,成功建立了加米霉素对多杀性巴氏杆菌的半体内PK/PD同步模型。通过Win Nonlin 5.2.1药动学软件提供的Inhibitory Effect Sigmoid Emax模型计算得到加米霉素抑制黄牛血

关键词：加米霉素多杀性巴氏杆菌牛组织笼模型小鼠肺部感染模型药动/药效学模型

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马波沙星在多杀性巴氏杆菌感染小鼠体内的药动—药效学同步模型研究

马波沙星在多杀性巴氏杆菌感染小鼠体内的药动—药效学同步模型研...

引用

作者：卢燕华南农业大学

学位级别：硕士

通过建立多杀性巴氏杆菌感染的小鼠肺炎感染模型,比较马波沙星在感染小鼠体内的血浆、肺组织、上皮细胞衬液中（epithelial lining fluid,ELF）的药动学特点,探究马波沙星在肺部的渗透能力;采用不同的单药剂量给药方案治疗肺部感染的小... 详细信息

通过建立多杀性巴氏杆菌感染的小鼠肺炎感染模型,比较马波沙星在感染小鼠体内的血浆、肺组织、上皮细胞衬液中（epithelial lining fluid,ELF）的药动学特点,探究马波沙星在肺部的渗透能力;采用不同的单药剂量给药方案治疗肺部感染的小鼠,测定体内马波沙星的抗菌效应。结合马波沙星在多杀性巴氏杆菌感染的小鼠血浆药动学和药效学研究,建立马波沙星对多杀性巴氏杆菌的体内药动学/药效学（PK/PD）模型,并监测给药治疗后感染部位耐药细菌选择性富集,以期为兽医临床马波沙星治疗动物呼吸道疾病提供基础实验数据。本研究的主要内容及结果如下:采用微量肉汤稀释法,参考CLSI相关资料,测定马波沙星对三株多杀性巴氏杆菌的最小抑菌浓度（MIC）,结果表明马波沙星对CVCC434、CVCC411、CVCC1669的MIC分别为0.125、0.03125、0.0625μg/mL;采用琼脂平板法测定马波沙星对三株多杀性巴氏杆菌的防突变浓度（MPC）,结果表明,马波沙星对多杀性巴氏杆菌CVCC434、CVCC411、CVCC1669的MPC分别为0.5、0.2、0.3μg/mL。采用气管插管法分别对中性粒细胞减少和免疫正常的小鼠进行肺部感染,接菌量为5×108CFU/mL（50μL）,小鼠于感染后12、24 h分别处死,立即无菌操作取出肺部,匀浆后菌落计数。结果表明:免疫正常小鼠感染多杀性巴氏杆菌后,细菌在小鼠肺部细菌生长情况差异大,且有明显的自身清除现象,无法建立稳定的肺炎模型。中性粒细胞减少的小鼠感染12 h,肺部菌量达到5×107 CFU,小鼠出现嗜睡,呼吸急促等症状,以此作为马波沙星给药治疗的时间点,感染24 h后,所有小鼠接近死亡,肺部菌量高达109 CFU。故本研究采用中性粒细胞减少的小鼠建立小鼠肺炎感染模型。小鼠感染多杀性巴氏杆菌12 h后,皮下注射不同剂量（2.5、5、10、20 mg/kg）的马波沙星后,在给药后0.083,0.25,0.5,1,2,4,6,8,12,24 h获得血浆、支气肺泡管灌洗液和取肺组织样品。建立马波沙星在三种生物样品中的提取方法,采用高效液相色谱法（HPLC）检测小鼠血浆、肺组织、支气管灌洗液中的马波沙星浓度,用脲酶试剂盒测定血浆和支气管灌洗液中的尿素氮的比值,通过公式上皮细胞衬液（ELF）的药物浓度=支气管肺泡灌洗液（bronchialveolar lavage,BAL）药物浓度×血浆尿素氮/支气管肺泡灌洗液尿素氮的比值,来计算上皮细胞衬液的马波沙星浓度。应用WinNonlin5.2.1药动学软件提供的非房室模型对药物浓度-时间数据进行处理。结果表明:马波沙星在感染小鼠肺组织的药物浓度是血浆药物浓度的2～3倍,上皮细胞衬液的药物浓度稍高于血浆药物浓度,上皮细胞衬液中药物AUC与血浆游离药物AUC的比值约为2;马波沙星在感染小鼠体内的药动学过程呈线性。建立3株多杀性巴氏杆菌感染小鼠肺炎模型,采用8种不同的给药剂量对感染小鼠进行治疗,考察马波沙星对多杀性巴氏杆菌的体内抗菌效应。结合血浆药动学参数和体外MIC值,采用Sigmoid Emax模型对体内抗菌活性数据进行拟合。结果表明,马波沙星对多杀性巴氏杆菌达到静态效应、下降2-log和3-log杀菌效应所需的fAUC24h/MIC（3株菌所需平均值）分别为15.8 h、70 h、153h。

关键词：马波沙星多杀性巴氏杆菌上皮细胞衬液小鼠肺部感染模型药动/药效学模型

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基于药动/药效学建模与模拟的中枢镇静类儿科用药研究进展

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中国药物警戒 2022年第7期19卷 721-727页

作者：朱金颖周素凤王璐许明哲邵凤南京医科大学第一附属医院Ⅰ期临床试验研究室江苏南京210029 南京医科大学药学院江苏南京211166 中国食品药品检定研究院北京102629

目的对中枢镇静类儿科药物的药动/药效学(PK/PD)模型进行综述,为定量药理学模型在儿科药物研发上提供参考。方法对近20年中枢镇静类儿科药物定量药理学相关文献进行整理、分析、归纳。结果清除率是确定不同年龄段的儿科人群用药剂量... 详细信息

目的对中枢镇静类儿科药物的药动/药效学(PK/PD)模型进行综述,为定量药理学模型在儿科药物研发上提供参考。方法对近20年中枢镇静类儿科药物定量药理学相关文献进行整理、分析、归纳。结果清除率是确定不同年龄段的儿科人群用药剂量的重要参数,也是PK/PD模型模拟的关键拟合参数,且清除率变化与儿科人群的体重变化呈现良好的相关性。结论儿科患者具有明显的发育学特征,尤其在作用于中枢系统的药物上需要更密切地关注。基于儿科人群与成人之间的生理药动学差异、药物暴露-效应差异以及儿科人群临床试验的实施特点,PK/PD模型有助于儿科患者个体化治疗。

关键词：儿科人群药动/药效学模型数据外推中枢镇静剂量方案个体化治疗

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