检索结果-内蒙古大学图书馆

作者： Ankita Kumari 华南理工大学

学位级别：博士

个体组织衰老是全球阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)的主要发病因素之一,该病症是一种进行性的神经系统退行性疾病,以影响大脑的记忆、思维和行为功能为发病特征。其中,病理性衰老被认为是无认知缺陷的无症状AD,即除了神经病... 详细信息

个体组织衰老是全球阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)的主要发病因素之一,该病症是一种进行性的神经系统退行性疾病,以影响大脑的记忆、思维和行为功能为发病特征。其中,病理性衰老被认为是无认知缺陷的无症状AD,即除了神经病理学症状外没有其他症状。然而,发生病理性衰老的个体极易患上阿尔茨海默症。大脑的颞叶皮质区是早期病症进展的起始部位和认知处理中心。因此,该区域的中心基因能够揭示早期变化的生物学级联,对于早期缓解AD具有现实意义。迄今为止,尚无能够预防或恢复AD的有效治疗手段。目前,经FDA批准的几种疾病调节药物正被用于神经退行性疾病患者,但长期服用这些合成药物会对人体健康造成不良影响。药物的副作用包括常见的神经系统症状包括头痛、失眠、头晕和情绪紊乱,甚至能够对神经细胞造成损伤,影响视力等。为了提高对药物安全性的重视并降低其副作用带来的风险,识别其相关毒性至关重要。然而,目前被报道的有关该类药物毒性的相关信息非常有限。因此,测量药物毒副作用筛选合适药物,并推进先进的治疗方法是迫在眉睫的。目前,从食物中提取的天然生物活性化合物受到广泛关注,据报道该类天然产物具有优异的抗氧化和抗炎特性,能够有效改善阿尔茨海默症的病理状况。许多研究提出生物活性化合物具有药用、营养、以及多维靶向特性,表现出显著的氧化应激和神经炎症的调节作用,能够阻碍淀粉样蛋白的增生和缠结。同时,天然活性产物在老年AD患者中的富营养特性也有助于改善其认知功能。研究表明,人体微量营养素、蛋白质和能量的低水平与轻度AD患者的疾病进展具有关联性;而摄入富含抗氧化剂、B族维生素、n-3多不饱和脂肪酸和二十二碳六烯酸的膳食生物活性化合物对AD患者的神经保护有明显的功效。因此,本研究以斑马鱼为模型动物,评估了多种药物的毒副作用以及天然生物活性化合物对阿尔茨海默症的干预治疗效果,并联合组学技术以及计算机辅助设计,探究了病症的关键调控基因以及筛选了合适的治疗药物,具体研究结果如下: (1)研究了FDA收录的1260种药物对单核细胞再生过程中的神经保护行为以及毒副作用。通过转基因斑马鱼幼苗(hsp:Gal4FF62A;UAS:nfs B-m Cherry)开发了简单有效的体内检测手段,结果从1260种药物中筛选出14种能够有效阻止再生过程的化合物。通过大量验证,进一步筛选出其中四种作为引导药物进行了体外试验分析,阐明了药物与PTEN和SOCS3信号通路的结合模式及其在轴突再生抑制中的显著潜力。分子对接研究表明,这4种药物与相应信号分子的结合亲和力较高,表明PTEN和SOCS3是负责减少轴突再生的信号分子。此外,通过测定化合物在减少单核细胞再生方面的急性作用揭示了它们的毒性作用。 (2)研究了老年对照、无症状AD(Asym AD)和有症状AD(sym AD)中颞叶皮层区域的基因表达差异。使用微阵列数据集结合R编程接口识别差异表达基因,并通过Bioconductor的聚类分析包进行GO富集分析。同时,通过在Cytoscape中执行STRING插件,构建了一个蛋白质-蛋白质相互作用网络,并通过Cyto Hubba插件识别了中枢基因。结果表明,Asym AD转录组表现出谷氨酸能过度兴奋性的早期变化。然而,该网络中主要中枢基因的连通性表明,从Asym AD组中最初减少的r RNA生物合成转变为sym AD组中受损的蛋白质合成。两者都表现为紧密连接和其他现象的中断。上述结论为sym AD表型出现之前大脑中发生的早期生物学变化提供了新的见解,并为AD的早期干预提供了新的潜力治疗靶点。。 (3)研究了OAS-1蛋白活性与阿尔茨海默症的关联性,并筛选了天然活性产物对其的抑制作用。OAS-1蛋白与免疫细胞的内在活性有关,研究发现淀粉样蛋白积累与OAS-1表达增加之间存在很强的相关性;OAS-1蛋白活性持续升高已被确定为导致随后认知能力下降的慢性神经炎症的触发因素;研究发现阿尔茨海默病患者OAS-1蛋白的表达增加,表明它是药物作用的潜在靶点;研究发现膳食生物活性化合物因其与神经毒性蛋白质相互作用而具有的多功能神经保护活性,通过分子对接以及分子动力学和自由能估计来鉴定针对OAS-1蛋白的潜在天然抑制剂,结果表明蓝莓中的联苯酰胺能够有效抑制OAS-1蛋白的活性,有助于改善阿尔茨海默病的病理特征。 (4)研究了阿尔茨海默症发病关键目标蛋白的天然抑制剂。通过分子对接和分子动力学(MD)模拟,从多种活性天然产物种挖掘针对两种目标蛋白的天然抑制剂。基于显著的结合亲和力来选择最佳的命中率以及动态模拟预测了结构波动和熵效应,以确保复杂的相互作用的稳定性。结果表明,品生物活性化合物黄素和嘌呤衍生物对两种目标蛋白都显示出良好的结合亲和力,表明它们在改善阿尔茨海默症方面具有显著功效。综上所述,本研究探索了数

关键词：生物活性化合物植物化学物质阿尔茨海默症药效模拟表型药物筛选组学研究

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护骨胶囊配伍和成骨细胞分化的正交设计

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中成药 2013年第6期35卷 1147-1152页

作者：王晓东贾欢欢曾昭利曾雯秦中华万超陆幸妍李青南胡彬广东药学院附属第一医院骨外科广东广州510080 广东省实验动物监测所广东广州510663 东莞万成制药有限公司广东东莞523040 香港中文大学医学院生物医学学院干细胞与再生医学中心广东药学院生命科学与生物制药学院新药功能研究中心广东广州510006 纽约大学牙科生物材料和仿生学研究室美国纽约10010

目的以碱性磷酸酶(AKP)为指标,采用正交模拟法分析护骨胶囊十味药不同模拟组合的药效。方法将护骨胶囊十味药按照正交表,分为12个组。血清药理学实验获取12个组的含药血清,AKP法检测各组血清对成骨细胞分化的影响。通过正交模拟法与非... 详细信息

目的以碱性磷酸酶(AKP)为指标,采用正交模拟法分析护骨胶囊十味药不同模拟组合的药效。方法将护骨胶囊十味药按照正交表,分为12个组。血清药理学实验获取12个组的含药血清,AKP法检测各组血清对成骨细胞分化的影响。通过正交模拟法与非线性混合效应模型,分析各组分在复方背景下的重要程度和相互作用。结果护骨胶囊各组分在复方中的药效贡献值顺序为淫羊藿>山药>巴戟天=熟地黄>杜仲>骨碎补>制首乌>龟甲>当归>续断。最佳药效组合为淫羊藿、巴戟天、骨碎补、杜仲、制首乌、熟地黄、山药。结论采用正交模拟法分析的结果提示护骨胶囊十味药中淫羊藿对成骨细胞分化起主要的作用,续断、当归及龟甲对成骨细胞分化有抑制作用。

关键词：正交模拟法碱性磷酸酶(AKP) 护骨胶囊药效模拟原发性骨质疏松症

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