检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：党昭中国科学院上海药物研究所中国科学院上海生命科学研究院上海药物研究所中国科学院上海生命科学研究院

学位级别：博士

喹诺酮类抗菌药物是现今抗感染化疗领域中最具活力，应用最广泛的药物之一，其抗菌作用机理是抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶IV。 　　构效关系研究表明，C-7位取代基影响喹诺酮类抗菌药物的抗菌活性，抗菌谱和不良... 详细信息

喹诺酮类抗菌药物是现今抗感染化疗领域中最具活力，应用最广泛的药物之一，其抗菌作用机理是抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶IV。 　　构效关系研究表明，C-7位取代基影响喹诺酮类抗菌药物的抗菌活性，抗菌谱和不良反应，因此一直是喹诺酮结构修饰的重点。为了寻找高效、低毒的新型喹诺酮抗菌药物，本文作者设计合成了一系列新型C-7位新结构类似物，主要包括以下几方面的研究工作： 　　合成了一系列含有肟基及氨基取代基的哌啶衍生物，并将其与萘啶酸类主环对接，得到了45个新的喹诺酮衍生物。在体外活性测试中，大部分化合物显示了一定抗菌活性，其中3.烷氧亚氨基-4-甲氨基哌啶类化合物活性较好。活性最好的化合物为III-01，对金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌和肠球菌等革兰氏阳性菌显示比对照药物吉米沙星，利奈唑烷和万古霉素更好的抑制活性；对流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌等革兰氏阴性菌显示与对照药物吉米沙星类似的抑制活性。 　　合成了一系列含有肟基的哌嗪衍生物，并将其与萘啶酸类主环对接，得到了16个新的喹诺酮衍生物。在体外活性测试中，大部分化合物显示了中等抗菌活性。 　　合成了5个C-7位吡咯烷衍生物取代的新的喹诺酮化合物。在体外活性测试中，化合物VI-01显示了与对照药物吉米沙星，加替沙星和左氧氟沙星类似的抗菌活性。 　　本论文中合成了三类新的喹诺酮衍生物，并进行了体外抗菌活性测试。一些化合物显示很好的抗革兰氏阳性菌活性，这些化合物可以成为进一步研究和开发喹诺酮抗菌药物的基础。同时，前两类化合物的构效关系表明，和氨甲基吡咯烷相比，哌啶或哌嗪环引入肟基可以提高对革兰氏阳性菌的活性，但降低了对革兰氏阴性菌的活性。这为进一步研究和开发选择性抗革兰氏阳性菌喹诺酮抗菌药物提供了有价值的信息。

关键词：抗菌药物喹诺酮抗菌活性哌啶药物药物设计合成

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具更佳成药性的新型三氮烯化合物的设计、合成及抗癌活性研究

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有机化学 2024年第5期44卷 1606-1619页

作者：许芹芳胡健灵刘园林张超李明月彭姝羚刘志军陈河如暨南大学药学院中药及天然药物研究所中药现代化与创新药物研究国际合作联合实验室广州510632 广州药本君安医药科技股份有限公司广州510663 广东省中药药效物质基础及创新药物研究重点实验室广州510632 暨南大学生物活性分子与成药性优化全国重点实验室广州510632

以4-氨基苯甲酸为原料,经重氮化反应后与甲基烷基胺反应构建三氮烯骨架,随后将羧基与2-二乙基氨基乙氨缩合,合成了11个1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)苯基-3-甲基-3-烷基(R2)三氮烯化合物1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲... 详细信息

以4-氨基苯甲酸为原料,经重氮化反应后与甲基烷基胺反应构建三氮烯骨架,随后将羧基与2-二乙基氨基乙氨缩合,合成了11个1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)苯基-3-甲基-3-烷基(R2)三氮烯化合物1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-环己基三氮烯(6a)~1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-硝基)苄基三氮烯(6k),3步反应的总收率为46.5%~68.3%.噻唑蓝(MTT)比色法检测发现,6a、1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-苯基三氮烯(6e)~1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-甲氧基)苄基三氮烯(6j)对人肝癌细胞(Hep G-2)、大鼠胶质瘤细胞(C6)、人结肠癌细胞(SW620)、人前列腺癌细胞(PC-3)、小鼠黑色素瘤细胞(B16)和人非小细胞肺癌细胞(A549)共六株肿瘤细胞都有良好的抗肿瘤活性,显示出广谱的抗癌特性;其中,1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-氯)苯基三氮烯(6g)的抗癌活性最为突出,对C6、SW620、PC-3和B16的IC50值均小于10μmol/L,抗癌活性远优于阳性对照药达卡巴嗪.研究发现,当R^(2)为具有适当吸电子效应的芳基时,化合物的抗癌活性较高.药物安全性评价发现,6e、6g、1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-氯)苄基三氮烯(6h)对C6、SW620、PC-3,6g~1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-甲氧基)苯基三氮烯(6i)对B16,6e、6h、6i对Hep G-2,6i对C6、SW620,其安全指数(SI)均大于2.0,其安全性高于达卡巴嗪.化合物6e、6g~6i的油水分布系数(lg P)为3.0~4.0,具有较高的膜渗透性.所有数据证实,新型三氮烯化合物6e、6g~6i具有更佳的成药性.

关键词：三氮烯抗肿瘤药物安全性评价成药性药物设计合成

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新型1,2-二取代肼的设计合成及抗癌活性初步研究

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有机化学 2024年第6期44卷 1870-1883页

作者：胡健灵张超朱文达何业谱彭姝羚陈振强李明月刘志军陈河如暨南大学药学院中药及天然药物研究所中药现代化与创新药物研究国际合作联合实验室广州510632 广州药本君安医药科技股份有限公司广州510663 暨南大学广东省中药药效物质基础及创新药物研究重点实验室广州510632 暨南大学生物活性分子与成药性优化全国重点实验室广州510632

设计合成了13个新型1,2-二取代肼,其中包括10个2-芳基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(9a~9j)、2个2-芳甲基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(13a~13b)以及2-对甲基苯甲酰基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(14).噻唑蓝法(MTT)检测发现,目标... 详细信息

设计合成了13个新型1,2-二取代肼,其中包括10个2-芳基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(9a~9j)、2个2-芳甲基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(13a~13b)以及2-对甲基苯甲酰基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(14).噻唑蓝法(MTT)检测发现,目标化合物对大鼠脑胶质瘤细胞(C6)、小鼠黑色素瘤复苏细胞(K1735)、人肝癌细胞(HepG-2)、人结肠癌细胞(SW620)、人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)和人恶性黑色素瘤(A357)共六株肿瘤细胞大致显示出比阳性对照药丙卡巴肼(Pcb)更好的抗肿瘤活性.Pcb对小鼠黑色素瘤细胞(B16)敏感,在孵育48 h条件下,2-(4-甲氧基)苯基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(9a)、2-(6-甲氧基-2-基)萘基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(9b)和2-(3-溴)苯基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(9i)均表现出比Pcb更强的抗癌活性;9a对除C6和SW620外的其它五株肿瘤细胞展现出最强的抗癌活性,其中,对MDA-MB-231细胞的IC50值为(10.8±0.9)μmol/L;13b对C6的抑制活性最强,IC50值为(15.9±3.1)μmol/L;9e则对SW620的抑制活性最高,IC50值为(62.7±1.4)μmol/L.对于化合物9a~9j,当芳基Ar上的取代基为吸电子效应基团时,通常处于间位比处于对位的抗癌活性要高(9g>9f,9i>9h);而当取代基为供电子效应的基团时,就没有这样的规律性;对于SW620而言,芳环上有弱的供电子诱导效应取代基对提高增殖抑制活性有利.化合物9a、9b、13a和13b对小鼠胚胎成纤维细胞(3T3)的增殖抑制活性较高,尤其是化合物9a和13a,在孵育48 h条件下IC50值分别为(24.9±1.2)和(13.9±1.7)μmol/L.

关键词： 1,2-二取代肼抗肿瘤烷化剂前药药物设计合成

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新型胆碱酯酶抑制剂的设计合成及生物活性初步研究

新型胆碱酯酶抑制剂的设计合成及生物活性初步研究

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作者：俞亮中山大学

学位级别：博士

阿尔茨海默病(Alzheimer\'s disease，AD)，又称为老年痴呆症，是以进行性记忆减退和认知障碍为特征的严重威胁老年人生命健康的神经系统退行性疾病，在65岁以上的老人中大约有50-60％的人患有各种程度的痴呆症。目前已经成为继心... 详细信息

阿尔茨海默病(Alzheimer\'s disease，AD)，又称为老年痴呆症，是以进行性记忆减退和认知障碍为特征的严重威胁老年人生命健康的神经系统退行性疾病，在65岁以上的老人中大约有50-60％的人患有各种程度的痴呆症。目前已经成为继心脏病、癌症、中风之后的老年人第四大杀手，严重危害着人类健康。目前对AD药物治疗研究最多的要属胆碱酯酶抑制剂的应用，其中研究热点之一就是具有双重胆碱酯酶抑制剂的研究，抑制剂即对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均有抑制活性甚至对丁酰胆碱酯酶有抑制选择活性。\n GABA(γ-氨基丁酸)是中枢神经系统中主要的抑制神经递质，目前研究主要集中在GABAA受体激动剂方面。GABAA受体激动剂在临床上主要用于抗焦虑、抗癫痫、麻醉镇痛、安眠等，其通过与GABAA受体激动剂结合来控制神经兴奋。普瑞巴林(Pregabalin)是由美国辉瑞(Pfizer)研制开发的新一代GABA类药，由于其广泛的药理和生理活性而备受关注。\n 4-羟基苯甲醛是传统中药天麻中的活性成分。近年来，对天麻药理研究报道主要有镇静、抗惊厥、抗炎、镇痛等中枢抑制作用；能促进受损脑组织的恢复、缓解神经性头痛，抗衰老和改善学习记忆等作用，在日本还用其治疗老年性痴呆症。\n 本文分别以普瑞巴林和对羟基苯甲醛为起始原料，结合电鳐乙酰胆碱酯酶晶体结构，设计合成了3类普瑞巴林衍生物和2类对羟基苯甲醛衍生物，共75个目标化合物，所有化合物均为未见文献报道。并通过紫外光谱法研究了这五类化合物的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制作用和机理。初步的研究结果表明：\n (1)共有4类65个化合物有胆碱酯酶抑制活性，并且绝大部分为双胆碱酯酶抑制剂，即对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均有较强抑制活性。因此这几类化合物都有望开发为新型的AD治疗药物。\n (2)首次发现了2个系列具有明显胆碱酯酶抑制活性的普瑞巴林衍生物，B系列最优化合物B3，对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的IC50值分别为5.77μM和1.24μM。C系列最优化合物C4a对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的IC50值分别为0.98μM和0.051μM。\n (3)在C类普瑞巴林与苄基叔胺双配基化合物中，连接链长为4个碳的时候活性最佳；在D类苄基叔胺与侧链烷基胺之间氧与胺之间的烷基链长为8个碳的时候活性最佳。\n (4)目前筛选出来的最有效胆碱酯酶抑制剂F8e对乙酰胆碱酯酶IC50值达到0.048μM，为加兰他敏的14倍，对丁酰胆碱酯酶IC50值达到0.0088μM，为加兰他敏的172倍。\n (5)抑制动力学研究表明，N-酰胺普瑞巴林内酰胺衍生物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶为竞争型抑制。普瑞巴林对位烷基氧基-苄基叔胺酯化衍生物，烷基胺氧基苄基叔胺衍生物，烷基胺氧基苄基叔胺衍生物季铵盐三类化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均为混合型抑制。\n 综上所述，本文首次发现具有明显胆碱酯酶抑制活性的普瑞巴林衍生物，其最优化合物的IC50值对乙酰胆碱酯酶为100 nM级，对丁酰胆碱酯酶为10 nM。在研究烷基胺氧基苄基叔胺衍生物对胆碱酯酶抑制活性过程中，发现了这一新型结构具有强效的胆碱酯酶抑制活性。这些化合物都有望开发为具有双重胆碱酯酶抑制作用，以及具有抗炎活性，能够增强GABA神经系统功能的新型AD治疗药物。

关键词：阿尔茨海默氏症 GABA 4-羟基苯甲醛胆碱酯酶抑制剂药物设计合成生物活性

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天然产物石杉碱乙的衍生化及其全合成研究：1，双功能团石杉碱乙衍生物的研究;2，石杉碱乙全合成的探索

天然产物石杉碱乙的衍生化及其全合成研究：1，双功能团石杉碱乙...

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作者：施玉芳中国科学院上海药物研究所中国科学院上海生命科学研究院上海药物研究所中国科学院上海生命科学研究院

学位级别：博士

随着世界人口的老龄化，早老性痴呆症(Alzheimer's Disease，AD)所引起的社会问题及经济负担也日益突出。AD的病因至今尚未能完全阐明，目前批准上市的治疗AD症状的药物主要是基于胆碱能假说的乙酰胆碱酯酶抑制剂。<br&a... 详细信息

随着世界人口的老龄化，早老性痴呆症(Alzheimer's Disease，AD)所引起的社会问题及经济负担也日益突出。AD的病因至今尚未能完全阐明，目前批准上市的治疗AD症状的药物主要是基于胆碱能假说的乙酰胆碱酯酶抑制剂。 　　石杉碱甲((-)-HuperzineA，HupA)和石杉碱乙((-)-HuperzineB，HupB)是中国科技人员在八十年代早期从石松科植物千层塔中分得的生物碱。药理研究表明它们是高活性、高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。天然HupA作为治疗AD的药物已在国内批准使用，在美国已进入二期临床试验。HupB对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制活性虽较HupA弱，但治疗指数高，极具应用前景。 　　迄今为止，有关HupB的结构改造工作非常有限，因此利用HupB设计合成其衍生物，研究构效关系，对探索新的乙酰胆碱酯酶抑制剂有重要意义。近年来研究表明AChE存在中央和外周两个活性部位，且外周活性部位与β-淀粉样蛋白的沉积有关。配体如果能同时与这两个活性部位结合，不但能提高对乙酰胆碱酯酶的抑制活性还能减缓老年斑的形成。AChE的二元活性位点的存在为设计合成新的AChE抑制剂提供了结构依据。 　　基于结构生物学和构效关系分析并结合已有工作基础，本文作者以HupB为原料，设计合成了两类衍生物。一类是在石杉碱乙胺基上氯乙酰化得到中间体55，与带有芳香基团的不同类型的长链二胺反应得到石杉碱乙胺基N上的衍生物(61，62，63)；另一类是将石杉碱乙的吡啶酮环和胺基保护后再氧化16位甲基成醛，醛与带芳香基团的二胺经还原氨化、脱保护后得到16位取代的石杉碱乙衍生物(71)。生物活性测试结果表明两类双功能团HupB系列衍生物中绝大部分都显示出很好的乙酰胆碱酯酶的抑制活性，其中耐人寻味的是胺基衍生化系列表现出对乙酰胆碱酯酶较高的选择性抑制作用，而16位取代的衍生物系列则对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均有良好的抑制作用，是一类高活性的胆碱酯酶抑制剂。这一研究表明，对石杉碱乙的衍生化，本文作者可以得到高活性、高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，也可以得到同时对乙酰胆碱和丁酰胆碱酯酶具有抑制活性的化合物。若干高活性的双功能团石杉碱乙衍生物体内外药理试验表明，这类双功能团衍生物作为治疗AD的候选药物值得进一步研究。 　　天然HupB自然资源贫乏，改进并优化其全合成路线有着重要的社会和经济意义。本论文第二部分工作对石杉碱乙全合成进行了积极的探索。 　　根据已有的合成方法得到中间体吡啶酮98，然后在其5位尝试进行硝基取代，但在转变成化合物99的过程中，遇到了困难，未能得到目标化合物。

关键词：天然石杉碱乙老年痴呆症双功能团石杉碱乙衍生物乙酰胆碱酯酶抑制剂药物设计合成药理试验

来源：评论

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一类多巴胺D3受体配体的设计与合成及N-取代苯基哌嗪类化合物合成工艺研究

一类多巴胺D3受体配体的设计与合成及N-取代苯基哌嗪类化合物合成...

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作者：徐泽民浙江工业大学

学位级别：硕士

多巴胺是脑内一类重要的神经递质,多巴胺能系统与神经精神性疾病密切相关,其中的多巴胺D3受体属于多巴胺D2类受体亚型,主要存在于中脑边缘系统中,对多巴胺的合成及其神经元的释放起关键作用,能调控运动、学习记忆及情感等众多功能。目... 详细信息

多巴胺是脑内一类重要的神经递质,多巴胺能系统与神经精神性疾病密切相关,其中的多巴胺D3受体属于多巴胺D2类受体亚型,主要存在于中脑边缘系统中,对多巴胺的合成及其神经元的释放起关键作用,能调控运动、学习记忆及情感等众多功能。目前药理学研究已将D3受体作为治疗抑郁症、帕氏综合症、药物依赖等中枢疾病的潜在靶点,因此具有高亲和性和高选择性的多巴胺D3受体配体的设计合成成为药物化学家研究热点之一。论文主要分为两个部分:第一部分,多巴胺D3受体配体的设计合成、活性和药代动力学评价;第二部分,N-取代苯基哌嗉类化合物的合成工艺研究。论文第一部分的内容分为两章:第一章综述了多巴胺D3受体配体近年来的研究进展;第二章通过对已知的具有高亲和力的多巴胺D3受体配体的构效关系分析,以化合物BP 897和RGH1731作为先导化合物,运用生物电子等排、拼合原理等药物设计的基本原理设计了取代苯基哌嗪类及3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑类两类目标化合物,通过分子对接来验证并阐述其与多巴胺D3受体蛋白之间的作用。其次笔者设计了原料易得、操作简便、收率较高的合成路线,对关键反应路线进行优化,共合成了 25个目标化合物,均未见文献报道,全部产物经1H-NMR,13C-NMR和MS结构确认。随后笔者通过放射配体结合实验对合成的化合物进行活性筛选,试验结果表明其中6个化合物对多巴胺D3受体有较高亲和力。最后笔者模拟ADMET性质测试实验标明上述6个化合物在通过血脑屏障、被动肠吸收、水溶性、肝毒性、CYP2D6酶结合性、P4502D6酶抑制性及血浆蛋白结合方面的数值都在正常范围之内,这表明这些化合物在药代动力学方面具有一定的优势,为后期相关药物的研发提供一定的参考。论文第二部分研究了 N-取代苯基哌嗪类化合物的合成工艺路线。在参考文献的基础上,开发了由取代苯胺和N,N-二氯乙基胺盐酸盐在高温下熔融无溶剂均相反应直接制备N-取代苯基哌嗪盐酸盐的工艺路线,着重考察了反应溶剂、原料配比、反应温度及时间对实验结果的影响。该工艺具有操作简便,三废少,反应时间较短等特点,适合工业化生产。另通过反向HPLC建立测定N-取代苯基哌嗪盐酸盐的检测方法,通过单因素考察优化建立HPLC测定N-取代苯基哌嗪盐酸盐的较佳条件为:检测波长249 nm,流动相为乙腈:KH2PO4缓冲液(pH=3.5)=50:50,流速为0.8ml·min-1,进样量20μl。该法简便、重复性好、结果准确可靠,适用于N-苯基哌嗪盐酸盐的质量控制。

关键词：多巴胺D3受体靶向化合物药物设计合成构效关系

来源：评论

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