检索结果-内蒙古大学图书馆

作者： M·埃克哈特 M·K·威尔瓦赫 J·普雷斯特尔 F·孔特斯 L·托马斯 C·S·陶特曼 D·维登迈尔德国殷格翰

本发明公开式(I.0)环戊烷并噻吩甲酰胺，及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4及n如说明书及随附权利要求书中定义，式(I.0)环戊烷并噻吩甲酰胺及其药学上可接受的盐可用于治疗可受拮抗由血小板活化因子受体所介导的活性影响的疾... 详细信息

标准号: CN117624188A

本发明公开式(I.0)环戊烷并噻吩甲酰胺，及其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴及n如说明书及随附权利要求书中定义，式(I.0)环戊烷并噻吩甲酰胺及其药学上可接受的盐可用于治疗可受拮抗由血小板活化因子受体所介导的活性影响的疾病的方法中。

关键词：噻吩甲酰胺环戊烷可接受血小板活化因子受体活性影响介导可用拮抗疾病治疗

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血小板活化因子受体拮抗剂治疗缺血性卒中的中国专家共识

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中国神经免疫学和神经病学杂志 2020年第1期27卷 1-5,8页

作者：钟晓南中国卒中学会免疫分会中山大学附属第三医院神经内科

缺血性卒中具有高发病率、死亡率、致残率和复发率的特点,患者年致死/残疾率高达33.4%~33.8%[1],给社会、家庭和患者带来沉重的负担和巨大痛苦,对其进行有效诊治意义重大。既往针对缺血性卒中的特异性治疗主要包括溶栓、抗血小板、抗凝... 详细信息

缺血性卒中具有高发病率、死亡率、致残率和复发率的特点,患者年致死/残疾率高达33.4%~33.8%[1],给社会、家庭和患者带来沉重的负担和巨大痛苦,对其进行有效诊治意义重大。既往针对缺血性卒中的特异性治疗主要包括溶栓、抗血小板、抗凝等改善脑循环的抗栓治疗[2]。其中抗血小板药物能够抑制血栓形成,是缺血性脑血管疾病的首要治疗措施。但目前抗血小板治疗存在一些不足,如阿司匹林和氯吡格雷疗效的个体差异、呼吸道反应、胃肠道反应、出血倾向、过敏反应等[3-4]。此外,卒中发病机制复杂,除了缺血导致的组织坏死,还涉及卒中后的免疫异常、缺血再灌注损伤等多种重叠损伤机制,需要给予抗炎、神经保护等综合治疗措施。然而,目前对卒中的发病机制进展认识有限,对卒中后免疫调节、预防缺血再灌注损伤、神经保护等治疗尚缺乏有效措施[5-6]。

关键词：卒中脑缺血血小板活化因子血小板活化因子受体拮抗剂共识

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作为血小板活化因子受体拮抗剂的环戊烷并噻吩甲酰胺衍生物

作为血小板活化因子受体拮抗剂的环戊烷并噻吩甲酰胺衍生物

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作者： M·埃克哈特 M·K·威尔瓦赫 J·普雷斯特尔 F·孔特斯 L·托马斯 C·S·陶特曼 D·维登迈尔德国殷格翰

标准号: CN116745300A

关键词：噻吩甲酰胺环戊烷可接受血小板活化因子受体活性影响介导可用拮抗疾病治疗

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丹寿汤对抗磷脂抗体致妊娠丢失动物模型胎盘组织血小板活化因子受体、血管内皮生长因子mRNA表达的影响

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时珍国医国药 2019年第9期30卷 2093-2096页

作者：卫爱武宋艳丽肖惠冬子河东杰河南中医药大学河南郑州450000 河南省中医院河南郑州450002 河南中医药大学第一附属医院河南郑州450000

目的探讨中医药对血管细胞因子的重要调节作用。方法选择ACA阳性的反复自然流产患者及系统性红斑狼疮(SLE)患者,对其以及健康人的血清进行提取,制备蛋白液。将10周龄SD孕鼠80只随机分为ACA阳性妊娠丢失动物模型组(40只),LA阳性妊娠丢失... 详细信息

目的探讨中医药对血管细胞因子的重要调节作用。方法选择ACA阳性的反复自然流产患者及系统性红斑狼疮(SLE)患者,对其以及健康人的血清进行提取,制备蛋白液。将10周龄SD孕鼠80只随机分为ACA阳性妊娠丢失动物模型组(40只),LA阳性妊娠丢失动物模型组(40只)。将两组孕鼠分别随机分为模型组、补肾活血组、西药组、空白孕鼠组,每组10只。自孕0天起,补肾活血组、西药组给予丹寿汤浓煎液、肠溶阿司匹林溶液灌胃,空白孕鼠组、模型组予生理盐水灌胃作对照。期间模型组、补肾活血组、西药组分别于孕8天、孕12天背部多部位皮下注射15mg·(ml·d)-1ACA或LA蛋白液,空白孕鼠组予正常人血清蛋白液15mg·(ml·d)-1多部位皮下注射作对照,至孕15日处死取材,采用RT-PCR技术检测PAF-R及VEGFmRNA。结果空白组PAF-RmRNA的PCR产物电泳条带显示几乎无基础水平的PAF-RmRNA表达,模型组电泳条带最亮,PAF-RmRNA表达积分光度明显增加,两组比较,差异无统计学意义(P>0.05);西药组电泳条带亮度较模型组减弱,PAF-RmRNA表达积分光度明显减少,两组比较,差异有统计学意义(P<0.05);补肾活血组与模型组比较,电泳条带减弱,PAF-RmRNA表达积分光度明显减少,差异有统计学意义(P<0.05),补肾活血组与西药组比较,PAF-RmRNA表达积分光度减少,差异无统计学意义(P>0.05)。空白组VEGFmRNA的PCR产物电泳条带较亮,有较多VEGFmRNA的表达,模型组电泳条带最亮,VEGFmRNA表达积分光度明显增加,两组比较,差异无统计学意义(P>0.05),西药组与模型组比较,电泳条带亮度减弱,VEGFmRNA的表达积分光度减少,差异无统计学意义(P>0.05),补肾活血组与模型组比较,电泳条带亮度更弱,VEGFmRNA表达积分光度明显减少,两组比较,差异有统计学意义(P<0.05),补肾活血组与西药组比较,VEGFmRNA的表达积分光度减少,两组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结论丹寿汤通过降低PAF-RmRNA及VEGFmRNA的表达,发挥血管内皮保护作用,改善胎盘微循环,为应用于临床提供了可靠的实验基础及理论依据。

关键词：丹寿汤抗磷脂抗体妊娠丢失动物模型血小板活化因子受体血管内皮生长因子 mRNA 大鼠

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血小板活化因子受体在伴放线放线杆菌致病过程中的作用

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南方医科大学学报 2016年第1期36卷 73-77页

作者：王勤轩东英钟德钰屈娅荣余晶仪曹虹章锦才南方医科大学附属口腔医院//广东省口腔医院广东广州510280 南方医科大学公共卫生与热带医学学院微生物学系广东广州510515 陕西省安康市疾病预防控制中心陕西安康725000

目的研究血小板活化因子受体(PAFR)在磷脂酰胆碱(PC)阳性伴放线放线杆菌(Aa)黏附侵袭人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)过程中的作用。方法利用PAFR拮抗剂(CV3988)和抗PAFR抗体作用于HUVEC 30 min后,观察PC阳性Aa对HUVEC黏附和侵袭的影响;并... 详细信息

目的研究血小板活化因子受体(PAFR)在磷脂酰胆碱(PC)阳性伴放线放线杆菌(Aa)黏附侵袭人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)过程中的作用。方法利用PAFR拮抗剂(CV3988)和抗PAFR抗体作用于HUVEC 30 min后,观察PC阳性Aa对HUVEC黏附和侵袭的影响;并采用MTT法分析PC阳性和阴性Aa诱导细胞损伤的情况。结果采用100、200、500 nmol/L的PAFR拮抗剂预处理HUVEC,显著减少了PC阳性Aa对HUVEC的黏附和侵袭(P<0.001),黏附率分别为对照组的(36.29±3.52)%,(19.04±3.35)%和(7.69±3.19)%;侵袭率分别为对照组的(12.12±1.58)%,(7.08±0.29)%和(2.60±2.26)%。用抗PAFR抗体预处理HUVEC后Aa对HUVEC的黏附率和侵袭率分别为(50.05±5.28)%和(39.09±6.50)%,显著降低了Aa对宿主细胞的黏附和侵入(P<0.001)。采用200 nmol/L和500 nmol/L的PAFR拮抗剂和25μg/m L抗PAFR抗体预处理HUVEC后,PC阳性的Aa与细胞作用以后,细胞的存活率显著升高(P<0.001),从(25.39±9.33)%分别升高到(91.12±3.14)%,(94.12±2.15)%和(65.5±1.87)%。而PC阴性的Aa菌株中,预处理组与未预处理的组相比,细胞活力并没有显著增加(P>0.05)。结论我们发现PAFR在PC阳性的Aa对宿主细胞的粘附、侵袭及诱导胞死亡的过程中发挥了重要作用。

关键词：伴放线放线杆菌血小板活化因子受体人脐静脉血管内皮细胞黏附率侵袭率

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银杏二萜内酯通过拮抗PAFR和调节SIRT1/STAT3抑制氧化应激诱导的PC12神经元衰老研究

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中草药 2023年第9期54卷 2793-2801页

作者：杜雨芯操娇娇张倩霞杨颖博吴伟肖保国肖伟南京中医药大学药学院江苏南京210046 上海中医药大学中药研究所上海201203 江苏康缘药股份有限公司江苏连云港222001 复旦大学附属华山医院神经病学研究所上海200040

目的探讨银杏二萜内酯(ginkgo diterpene lactone,GDL)对氧化应激诱导的细胞衰老的保护作用及机制。方法建立H_(2)O_(2)诱导PC12神经元衰老细胞模型,分别给予血小板活化因子拮抗剂WEB-2086或GDL预处理,采用CCK-8试剂盒检测细胞活性;β-... 详细信息

目的探讨银杏二萜内酯(ginkgo diterpene lactone,GDL)对氧化应激诱导的细胞衰老的保护作用及机制。方法建立H_(2)O_(2)诱导PC12神经元衰老细胞模型,分别给予血小板活化因子拮抗剂WEB-2086或GDL预处理,采用CCK-8试剂盒检测细胞活性;β-半乳糖甘酶染色法检测衰老细胞率;DAPI染色法观察细胞平均核体积;Western blotting检测p21、p53、核纤层蛋白B1(Lamin B1)、血小板活化因子受体(platelet activating factor receptor,PAFR)、沉默调节蛋白1(Sirtuin 1,SIRT1)、磷酸化信号转导和转录激活蛋白3(phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3,p-STAT3)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、神经营养因子3(neurotrophin 3,NT3)和神经生长因子(nerve growth factor,NGF)蛋白表达;TUNEL染色法观察细胞凋亡。结果与对照组比较,模型组显著降低了细胞的活性(P<0.05),衰老细胞数显著增加(P<0.01),PAFR表达显著升高(P<0.001)。与模型组比较,WEB-2086显著抑制PAFR表达(P<0.001),显著升高SIRT1蛋白表达(P<0.05),显著减少β-半乳糖甘酶衰老细胞率(P<0.05);GDL显著升高了细胞活力(P<0.05),显著上调Lamin B1、SIRT1、BDNF、NT3的表达(P<0.05、0.01),显著下调PAFR、p-STAT3、p21、p53蛋白表达(P<0.05、0.01)。结论GDL可以保护神经元并抑制细胞凋亡,延缓H_(2)O_(2)代表的氧化应激诱导PC12神经元的衰老,其机制可能与拮抗PAFR、调节SIRT1/STAT3信号通路有关。

关键词：银杏二萜内酯血小板活化因子受体应激诱导的早衰 SIRT1/STAT3信号通路凋亡

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MicroRNA-98/PAFR信号对缺血性脑卒中的调节作用及机制

MicroRNA-98/PAFR信号对缺血性脑卒中的调节作用及机制

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作者：杨进南京医科大学

学位级别：博士

研究背景缺血性脑卒中发生后,神经血管单元会发生强烈的动态变化,从而导致脑损伤的发生。不断有研究表明,缺血神经元通过向神经血管单元内的其他组分发送“求救”信号、导致胶质细胞或血管细胞表型转变,进而重塑神经血管单元。细胞外囊... 详细信息

研究背景缺血性脑卒中发生后,神经血管单元会发生强烈的动态变化,从而导致脑损伤的发生。不断有研究表明,缺血神经元通过向神经血管单元内的其他组分发送“求救”信号、导致胶质细胞或血管细胞表型转变,进而重塑神经血管单元。细胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)作为一种细胞间信号通讯的载体,其包裹的micro RNAs(mi RNAs)传递可能在脑卒中后神经血管单元重塑过程中发挥着重要的调控作用,但其具体调控作用和机制目前尚不完全清楚。在本文研究中,我们探讨了micro RNA-98(mi R-98)对缺血性脑卒中病理进程的调控作用。血小板活化因子受体(platelet activating factor receptor,PAFR)是mi R-98靶向调节的基因之一,以往的研究大多关注其作为G蛋白耦联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)在调节细胞炎症反应中的作用。研究表明细胞核中PAFR具有区别于细胞膜表面GPCR的功能。而PAFR在脑内小胶质细胞上高表达,我们推测PAFR的核定位可能与其调节缺血性脑卒中后小胶质细胞的吞噬作用相关。研究目的第一部分:研究并揭示细胞外囊泡mi R-98作为神经元与小胶质细胞间的交流信号对缺血性脑卒中病理进程的调控作用;第二部分:研究PAFR的核定位对小胶质细胞吞噬“损伤未死”神经元的调控作用及机制。研究方法第一部分:1.1通过超速离心提取血清细胞外囊泡以及逆转录-实时定量聚合酶链反应(Real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-q PCR)方法检测血清和血清细胞外囊泡中mi R-98的表达水平;1.2制备大脑中动脉阻塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)所致大鼠缺血性脑卒中模型,通过RNA提取与RT-q PCR、荧光原位杂交等方法观察模型大鼠缺血核心区和半影区mi R-98的表达变化;1.3应用神经元条件培养基培养小胶质细胞、细胞外囊泡提取与鉴定等实验方法以及在体病毒注射标记神经元细胞外囊泡和mi R-98、免疫荧光染色验证缺血性脑卒中后神经元细胞外囊泡的mi R-98转移到小胶质细胞;1.4原代培养神经元、小胶质细胞以及两种细胞接触式共培养建立氧糖剥夺/复氧(oxygen and glucose-deprivation and oxygenation,OGD-R)模型,运用细胞转染、蛋白质免疫印迹、双荧光素酶报告基因等方法,结合在体缺血性脑卒中模型下侧脑室注射mi R-98模拟物(agomir)等实验,揭示mi R-98调节小胶质细胞吞噬神经元的作用;1.5应用尼氏染色、TTC染色、行为学评分等方法,验证mi R-98 agomir对缺血性脑卒中的实验治疗学效应。第二部分:2.1应用RT-q PCR、蛋白质免疫印迹、免疫荧光等方法研究缺血性脑卒中后PAFR的“时空”表达变化;2.2应用Crispr/Cas9技术构建PAFR敲除小鼠,研究PAFR在调节小胶质细胞吞噬“损伤未死”神经元中的关键作用;2.3应用细胞培养、免疫荧光染色、质粒转染、蛋白质免疫共沉淀、染色质免疫共沉淀等方法研究PAFR对吞噬基因MFG-E8的调控作用及机制;2.4通过TTC染色、行为学评分等方法,研究膜通透性PAFR拮抗剂Apafant对缺血性脑卒中的实验治疗学效应。研究结果第一部分:1.1急性卒中入院病人血清和血清细胞外囊泡中mi R-98的表达水平发生显著下调;1.2半影区mi R-98在造模后1天表达水平较高,在造模后3天显著下降,提示mi R-98参与缺血性脑卒中急性期损伤;1.3离体mi R-98可被包裹进神经元的细胞外囊泡传递至小胶质细胞;1.4缺血性脑卒中后mi R-98通过神经元分泌的细胞外囊泡转移到小胶质细胞;1.5过表达mi R-98可下调小胶质细胞PAFR、进而抑制小胶质细胞对神经元的吞噬;1.6过表达mi R-98能够减轻缺血性脑卒中所致神经炎症和神经损伤。第二部分:2.1缺血核心区PAFR的表达在造模后3天上调,第5天达到表达高峰,PAFR敲除能抑制小胶质细胞对“损伤未死”神经元的吞噬;2.2 PAFR促进吞噬基因MFG-E8的表达;2.3核PAFR可招募转录因子特异性蛋白1(specificity protein 1,SP1)结合于乳脂小球表皮生长因子VIII(milk fat globule epidermal growth factor 8,MFG-E8)的启动子区域、促进MFG-E8的基因转录,进而启动小胶质细胞吞噬过程;2.4膜通透性PAFR拮抗剂Apafant对缺血性脑卒中小鼠具有更显著的实验治疗学效应。结论本文工作揭示了在缺血性脑卒

关键词：缺血性脑卒中神经元细胞外囊泡 microRNA-98 小胶质细胞血小板活化因子受体吞噬特异性蛋白1 乳脂小球表皮生长因子Ⅷ

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C家族G蛋白偶联受体间相互作用和信号调控机制研究

C家族G蛋白偶联受体间相互作用和信号调控机制研究

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作者：范治然华中科技大学

学位级别：博士

C族G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor,GPCR）是由两个亚基形成二聚体,两个亚基通过直接分子间变构调节,激活下游信号;同时,C族GPCR也可以与其它GPCR通过直接或间接分子间变构调节,产生信号交互,这为GPCR的功能多样性提供了新... 详细信息

C族G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor,GPCR）是由两个亚基形成二聚体,两个亚基通过直接分子间变构调节,激活下游信号;同时,C族GPCR也可以与其它GPCR通过直接或间接分子间变构调节,产生信号交互,这为GPCR的功能多样性提供了新的信号激活机制。本文分别以代谢型γ氨基丁酸B型受体（γ-aminobutyric acid receptor type B,GABABR）和代谢型谷氨酸受体2（Metabotropic glutamate receptor,mGlu2）为研究模型,探究C家族GPCR二聚体新型配体、受体相互作用以及下游信号串话等调控下游信号激活的新机制。GABAB受体是由GB1和GB2两个亚基组成的异源二聚体,除了被正位激动剂激活之外,还可以受到正向变构化合物（Positive allosteric modulator,PAM）调控,但这个过程中两个亚基七次跨膜螺旋结构（Seven transmembrane domain,7TM）之间变构调节机制尚不清楚。本文采用系统性体外功能检测方法探究3种GABAB受体特异性PAM（rac-BHFF、CGP7930、GS39783）作用下GB1亚基和GB2亚基7TM之间的变构调节机制,结果显示:不同于正位激动剂,PAM可以发挥激动剂效应,但必须依赖于两个亚基的7TM共同参与调控;3种PAM结合的位点在TM6/TM6相互作用界面上,共享同一个结合口袋,但在具体作用的氨基酸残基又表现出分子间的差异性;3种PAM同时结合在两个亚基的TM6上发挥作用,在GB2亚基7TM特异性深部功能域的氨基酸残基可以通过控制GABAB受体的组成性活性,进而直接参与3种PAM激动剂效应的调控,但不影响PAM与GABAB受体的结合,相同位点的氨基酸在C族GPCR其他成员如mGlu5受体中的相同拓扑结构区域也可以调控受体的组成性活性,表明这个功能域在C族GPCR中可能存在广泛的作用。mGlu2受体主要以同源二聚体的形式发挥作用,是精神分裂症、阿尔兹海默症、帕金森等疾病的药物靶点。血小板活化因子受体（Platelet activating factor receptor,PAFR）与mGlu2在海马神经元等细胞中存在共分布,并且在介导阿尔兹海默症、帕金森的生理功能上存在交叉。mGlu2受体是否可以与PAFR受体通过相互作用激活下游信号尚没有研究。本文采用系统性体外功能检测方法发现,在海马神经元中或者在HEK293中共同表达mGlu2和PAFR受体,Gi蛋白偶联型mGlu2受体可以直接引起细胞内Ca2+信号的激活。在过表达体系中检测到mGlu2受体和PAFR受体在细胞膜上存在共定位,受到干扰后会影响mGlu2激活细胞内Ca2+信号的能力。通过直接检测PAFR受体下游Gq蛋白的活性,发现mGlu2并不能通过7TM与PAFR受体直接相互作用直接激活Gq蛋白进而激活Ca2+信号。进一步检测mGlu2和PAFR受体下游Gi蛋白和Gq蛋白的功能,发现mGlu2通过激活Gi蛋白并释放Gβγ亚基和PAFR受体组成性激活的Gq蛋白相互作用从而直接引起下游Ca2+浓度的升高。综上,本文分别以GABAB受体和mGlu2受体为研究模型探究了不同GPCR通过分子间相互作用,在二聚体亚基间直接相互作用或受体各自激活的下游信号串话,特异性调控受体活性的新型信号激活机制,从受体7TM和介导的下游信号两个层面阐明了GPCR通过分子间相互作用调控受体功能多样性的新机制,为GPCR药物开发提供了新的理论指导。

关键词： G蛋白偶联受体分子间相互作用 γ-氨基丁酸B型受体代谢型谷氨酸受体血小板活化因子受体

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PAFR对卵巢癌细胞顺铂敏感性的影响及机制研究

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中国癌症杂志 2021年第11期31卷 1063-1071页

作者：俞弋丛青徐丛剑姜伟复旦大学附属妇产科医院妇科上海200011

背景与目的:目前卵巢癌的治疗方式仍是手术及术后辅助铂类药物为主的化疗,但复发率高,容易耐药。前期研究已证实血小板活化因子受体(platelet-activating factor receptor,PAFR)在上皮性卵巢癌中高表达,且能促进卵巢癌细胞增殖、侵袭及... 详细信息

背景与目的:目前卵巢癌的治疗方式仍是手术及术后辅助铂类药物为主的化疗,但复发率高,容易耐药。前期研究已证实血小板活化因子受体(platelet-activating factor receptor,PAFR)在上皮性卵巢癌中高表达,且能促进卵巢癌细胞增殖、侵袭及转移。探索顺铂(cisplatin,CDDP)作用后卵巢癌细胞中PAFR的表达变化及其对卵巢癌细胞CDDP敏感性的影响,并对其机制进行初步探讨,旨在为卵巢癌靶向治疗及克服CDDP耐药提供新方法。方法:采用蛋白质印迹法(Western blot)及实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)检测不同浓度的CDDP作用于卵巢癌细胞株(SKOV-3和CAOV-3)不同时间后各组细胞PAFR的表达情况。采用Western blot及免疫荧光法验证CDDP作用于卵巢癌细胞后核因子κB(nuclear factor Kappa-B,NF-κB)/p65及缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)的表达。采用Western blot及RTFQ-PCR检测小RNA干扰沉默NF-κB及HIF-1α后PAFR的表达情况。采用细胞增殖和凋亡实验检测抑制PAFR表达后对卵巢癌细胞CDDP敏感性的影响。采用Western blot验证CDDP和(或)PAFR抑制剂作用细胞后下游信号通路关键分子P70S6K/AKT/ERK的变化情况。结果:CDDP能够引起卵巢癌细胞中PAFR表达升高,并呈现剂量及时间依赖性(P<0.01)。CDDP能够引起转录因子NF-κB及HIF-1α的核聚集,沉默NF-κB及HIF-1α后,CDDP诱导的PAFR表达下降。PAFR特异性小分子拮抗剂WEB2086或RNA干扰抑制PAFR表达均能显著提高卵巢癌细胞对于CDDP的敏感性,即细胞增殖能力明显降低(P<0.01),而凋亡率明显升高(P<0.01)。CDDP作用于卵巢癌细胞后,表达升高的PAFR能够激活下游的AKT及ERK信号通路分子。结论:CDDP作用于卵巢癌细胞后能够引起转录因子NF-κB及HIF-1α的核聚集从而上调PAFR的表达。抑制PAFR表达能够增加卵巢癌细胞对CDDP的敏感性,可能成为卵巢癌靶向治疗的新方法。

关键词：卵巢癌血小板活化因子受体顺铂化疗敏感性

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淫羊藿总黄酮对CPZ诱导的脱髓鞘小鼠髓鞘保护和再生机制探讨

淫羊藿总黄酮对CPZ诱导的脱髓鞘小鼠髓鞘保护和再生机制探讨

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作者：赵梦茹上海中医药大学

学位级别：硕士

目的:中医药在治疗中枢神经系统脱髓鞘疾病复发缓解期及恢复期的疗效显著,以补虚药居多,尤以补益肝肾为最,本实验应用体外星形胶质细胞系和原代培养星形胶质细胞,以及体内双环己酮草酰二腙(Cuprizone,CPZ)诱导C57BL/6小鼠脱髓鞘模型,给... 详细信息

目的:中医药在治疗中枢神经系统脱髓鞘疾病复发缓解期及恢复期的疗效显著,以补虚药居多,尤以补益肝肾为最,本实验应用体外星形胶质细胞系和原代培养星形胶质细胞,以及体内双环己酮草酰二腙(Cuprizone,CPZ)诱导C57BL/6小鼠脱髓鞘模型,给予补虚药物中使用频率最高的淫羊藿的主要活性物质之一淫羊藿总黄酮(Total flavone of Epimedium,TFE)进行干预。观察TFE给药后动物的行为学表现、髓鞘修复与再生情况,探讨其可能的作用机制,为今后临床应用TFE治疗脱髓鞘疾病,包括多发性硬化(multiplesclerosis,MS),提供更多的实验依据,丰富中医补益肝肾理论的科学内涵。方法:本研究采用6至7周龄C57\BL 6小鼠,♂,通过CPZ的连续喂食,诱导小鼠的脱髓鞘模型。利用SPSS软件随机将小鼠分为3组,每组10只小鼠,分别是正常组(Control group)、模型组(CPZ group)、TFE处理组(TFE group),正常组予以正常饲料喂食,模型组小鼠和TFE处理组小鼠用含0.2%(w/w)CPZ的饲料喂食,实验周期为6周。于实验第三周始(第15天),TFE治疗组给予灌胃TFE(20mg/kg/天),每日给药一次,同时正常组,模型组每日予以灌胃等体积的溶媒对照(0.5%CMC-Na)。直至动物试验第6周末,我们对小鼠进行T迷宫、强迫游泳和高架十字迷宫的行为学实验,分别用于观察小鼠的认知、抑郁和焦虑的情况。行为学检测结束后进行小鼠的取材,包括取脑组织、眼眶取血制备血清以及提取脑蛋白。每组随机取5只小鼠进行脑组织切片,用于免疫组化实验,如黑金II染色和卢卡斯快蓝染色,用于检测髓鞘形态变化,是否有髓鞘脱失;利用免疫荧光染色方法来观察胶质细胞的变化。每组剩下的小鼠做脑蛋白提取,用于蛋白印迹检测和ELISA检测,包括Western blot法检测髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein,MBP)等的表达情况,ELISA法检测脑组织提取液和血清中炎症细胞因子的表达情况。同时也开展体外实验:利用用星形胶质细胞系GL261和培养原代星形胶质细胞建立炎症细胞模型,经TFE(50μg/ml)干预后,Western blot法观察PAFR的表达,ELISA法观察炎性细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的表达。将所有实验所得的结果,利用统计软件Graph Pad Prism 8.0进行整理分析和统计。结果: 1.行为学测试表明,相较于正常组,CPZ模型组的小鼠表现出明显的焦虑,抑郁和认知障碍,TFE治疗后可明显改善上述异常行为(p<0.001)。免疫组化染色结果显示:Black Gold II中,与CPZ模型组小鼠相比,TFE治疗增加了胼胝体区着色的强度,表明改善髓鞘的脱失(p<0.001)。Luxol Fast Blue染色中,CPZ模型组胼胝体区与其他两组对比,着色较浅,表明髓鞘脱失严重,TFE治疗后髓鞘脱失较CPZ模型组明显减轻(p<0.001)。Western blot法检测髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein,MBP)的表达显示,与CPZ组相比,TFE治疗后MBP的表达增加(p<0.05),这与免疫组化染色结果一致。以上这些结果显示,小鼠在CPZ持续喂食后,会引起显著的的髓鞘脱失变化,正如报道的那样,还会伴有认知障碍、焦虑和抑郁的非正常行为,这表明此次模型建设成功。给予TFE干预后,可显著改善髓鞘脱失情况,同时模型组小鼠的非正常行为表现也得到明显改善。 2.免疫荧光染色检测脑内GFAP+星形胶质细胞的表达情况,结果显示,与正常组相比,CPZ喂食后,GFAP+星形胶质细胞被大量激活,与CPZ模型组比,TFE治疗组GFAP+星形胶质细胞显著增加(p<0.001)。另外,Western blot法检测GFAP的表达显示,与正常组相比,TFE治疗后MBP的表达增加(p<0.05)。 3.免疫荧光染色检测脑内BDNF+、CNTF+和b FGF+的表达情况,与CPZ组相比,TFE治疗后神经营养因子CNTF、BDNF和b FGF的表达明显增多(p<0.05)。 4.为进一步确认上述增加的神经营养因子是否是CPZ喂食后激活的GFAP+星形胶质细胞产生,我们实施了体外星形胶质细胞实验。结果显示,与正常组相比,TFE治疗后促进了经营养因子BDNF、CNTF和b FGF的表达(p<0.001)。 5.采用GFAP和CD206、IL-17的免疫荧光双重染色,结果显示,IL-17与GFAP+星形胶质细胞共定位,提示GFAP+星形胶质细胞表达IL-17因子,CPZ喂食可诱导IL-17的高表达,TFE治疗后明显抑制IL-17的表达(p<0.05)。同样的,CPZ喂食后,大量GFAP+星形胶质细胞活化

关键词：淫羊藿总黄酮 CPZ诱导的脱髓鞘模型髓鞘再生星形胶质细胞血小板活化因子受体

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