检索结果-内蒙古大学图书馆

汕头大学医学院学报 2005年第1期18卷 53-56页

作者：林哲绚罗文鸿李慧汕头大学医学院中心实验室广东汕头515041

血管内皮细胞具有多种重要的生物学功能 ,其损伤在心血管疾病的发生发展中起着重要作用。迄今为止发现衰老、吸烟、糖尿病等诸多危险因素。近年来内源性甲醛 (FA)也作为动脉粥样硬化的危险因素被提出。它是人体自身的代谢产物 ,由于FA... 详细信息

血管内皮细胞具有多种重要的生物学功能 ,其损伤在心血管疾病的发生发展中起着重要作用。迄今为止发现衰老、吸烟、糖尿病等诸多危险因素。近年来内源性甲醛 (FA)也作为动脉粥样硬化的危险因素被提出。它是人体自身的代谢产物 ,由于FA化学性质活泼 ,易与多种生物分子产生化学反应 ,因此循环血中如长期存在过高浓度的内源性FA可能会引起内皮损伤 ,进而诱发各种心血管疾病。

关键词：危险因素血管内皮损伤心血管疾病内源性 FA 发生发展循环血活泼化学反应重要作用

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血管内皮损伤在大动脉炎患者

血管内皮损伤在大动脉炎患者

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中国中西医结合学会2013年周围血管病专业委员会学术会议

作者：刘冼宜初洁秋哈尔滨医科大学附属第二医院中医科 150086

目的：探讨血管内皮损伤在大动脉炎发病机制中的意义.方法：选择大动脉炎患者60例,其中活动期40例,非活动期20例,同时选择20例健康人作为对照组.测定大动脉炎患者血浆内皮素-1(ET-1)、外周血循环内皮细胞(CEC)水平及数量.结果：大动脉... 详细信息

目的：探讨血管内皮损伤在大动脉炎发病机制中的意义.方法：选择大动脉炎患者60例,其中活动期40例,非活动期20例,同时选择20例健康人作为对照组.测定大动脉炎患者血浆内皮素-1(ET-1)、外周血循环内皮细胞(CEC)水平及数量.结果：大动脉炎活动期患者血浆ET-1和CEC显著高于非活动期患者(P＜0.05),非活动期组显著高于正常对照组(P＜0.05).结论：大动脉炎患者存在血管内皮的损害,ET-1和CEC水平及数量可作为评价大动脉炎活动的临床指标.

关键词：大动脉炎血管内皮损伤发病机制评价指标

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二甲双胍通过基质金属蛋白酶抑制血管内皮损伤后的内膜增生

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中国动脉硬化杂志 2014年第11期22卷 1087-1090页

作者：王强杨大春马双陶张彦李德唐兵杨永健成都军区总医院心血管内科四川省成都市610083

目的观察二甲双胍对血管内皮损伤后内膜增生的影响,并探讨其可能机制。方法选用300~350 g的健康雄性SD大鼠45只,随机分为对照组、颈动脉球囊损伤组、颈动脉球囊损伤＋二甲双胍组,3周后HE染色观察内膜增生情况,real-time PCR、Western b... 详细信息

目的观察二甲双胍对血管内皮损伤后内膜增生的影响,并探讨其可能机制。方法选用300~350 g的健康雄性SD大鼠45只,随机分为对照组、颈动脉球囊损伤组、颈动脉球囊损伤＋二甲双胍组,3周后HE染色观察内膜增生情况,real-time PCR、Western blot和免疫组织化学染色检测颈动脉组织中基质金属蛋白酶2（MMP-2）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）的表达情况。结果球囊损伤后,颈动脉出现明显的内膜增生,颈动脉组织中MMP-2、MMP-9的mRNA和蛋白表达显著上调（P〈0.01）;二甲双胍削弱血管内皮损伤所致MMP-2和MMP-9的表达上调（P〈0.05）,并抑制血管内皮损伤后的内膜增生（P〈0.01）。结论二甲双胍可能通过抑制MMP-2和MMP-9的表达防止血管损伤后内膜增生。

关键词：血管内皮损伤内膜增生二甲双胍基质金属蛋白酶

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E3泛素连接酶Siah-1与糖尿病血管内皮损伤的关系研究

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中国现代医学杂志 2016年第5期26卷 22-25页

作者：谷巍张雪坤赵正历孙殿静路玉李耿建林河北省衡水市哈励逊国际和平医院内分泌科河北衡水053000

目的探讨E3泛素连接酶Siah-1与糖尿病血管内皮损伤的关系。方法器官浴槽和血管张力系统测定雄性C57BL/6小鼠,以及雄性db/db糖尿病小鼠的离体胸主动脉血管张力;蛋白质印迹法(Western blot)和酶联免疫吸附法(ELISA)测定小鼠Siah-1和连环蛋... 详细信息

目的探讨E3泛素连接酶Siah-1与糖尿病血管内皮损伤的关系。方法器官浴槽和血管张力系统测定雄性C57BL/6小鼠,以及雄性db/db糖尿病小鼠的离体胸主动脉血管张力;蛋白质印迹法(Western blot)和酶联免疫吸附法(ELISA)测定小鼠Siah-1和连环蛋白(β-catenin)水平。结果糖尿病小鼠离体胸主动脉血管对乙酰胆碱(Ach)引发的舒张反应低于正常小鼠(t=24.270,P=0.000),Siah-1抑制剂孵育30 min的糖尿病小鼠对Ach引发的舒张反应与正常小鼠无明显差异(t=1.991,P=0.327)。各组小鼠对硝普钠(SNP)引发的血管舒张呈现良好的反应,差异无统计学意义(F=0.145,P=0.541)。经Siah-1抑制剂处理的糖尿病小鼠Siah-1浓度明显降低(t=5.483,P=0.017),而β-catenin浓度明显升高(t=6.670,P=0.023)。在有β-catenin抑制剂的情况下,使用Siah-1抑制剂的糖尿病小鼠血管内皮舒张反应明显低于正常小鼠(t=1.441,P=0.378)。结论 E3泛素连接酶Siah-1参与了糖尿病血管内皮损伤的过程,其机制可能与对β-catenin信号通路的影响有关。

关键词： E3泛素连接酶Siah-1 糖尿病血管内皮损伤

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Trim32在血管内皮损伤后内膜增生中的作用及机制研究

Trim32在血管内皮损伤后内膜增生中的作用及机制研究

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作者：冯菲菲西南医科大学

学位级别：硕士

目的：探讨Trim32（tripartite motif32，E3泛素连接酶32）在血管内皮损伤后内膜增生中的作用及相关分子机制。　　方法：本研究分为动物实验及细胞实验两个部分，动物实验：为检测Tri m32在血管内皮损伤后增生内膜中的变化，将雄性C57B... 详细信息

目的：探讨Trim32（tripartite motif32，E3泛素连接酶32）在血管内皮损伤后内膜增生中的作用及相关分子机制。　　方法：本研究分为动物实验及细胞实验两个部分，动物实验：为检测Tri m32在血管内皮损伤后增生内膜中的变化，将雄性C57BL/6J小鼠分为假手术组和内皮损伤组，内皮损伤组通过用粗糙金属导丝摩擦损伤小鼠左颈总动脉以建立血管内皮损伤后内膜增生模型，以不用导丝摩擦损伤小鼠左颈动脉，其余手术过程同内皮损伤组一致的小鼠作为假手组。术后常规普通饲料喂养，28天后血管取材，通过实时定量PCR、Western Blotting检测各组小鼠颈总动脉中Trim32的表达情况。为进一步验证Trim32的作用，将小鼠分为假手术+空病毒组、假手术+shTrim32组、内皮损伤+空病毒组、内皮损伤+shTrim32组，shTrim32组采用携带shTrim32的腺病毒注射到左颈总动脉的损伤部位，小鼠随后在手术后7、14、21天通过尾静脉追加shTrim32腺病毒敲低Trim32。空病毒组采用携带阴性对照腺病毒注射到左颈总动脉的损伤部位，小鼠随后在手术后7、14、21天通过尾静脉追加阴性对照腺病毒作为对照;术后28天通过HE染色检测血管内膜增生情况，Ki-67免疫组化染色检测细胞增殖情况。为进一步明确β-catenin是否为Trim32的下游靶点，将小鼠分为内皮损伤+空病毒组、内皮损伤+shTrim32组、内皮损伤+shTr im32+SKL2001组，内皮损伤+空病毒+SKL2001组，SKL2001（β-catenin蛋白激动剂）组通过尾静脉注入SKL2001，术后28天通过HE染色实验观察内膜增生情况。细胞实验：将小鼠血管平滑肌细胞分为溶剂对照组（DMSO组）、重组人血小板衍生生长因子（Platelet-Derived Growth Factor-BB，PDGF-B B）组，细胞完全培养基培养24小时，然后提取细胞中的RNA及蛋白质分别采用实时定量PCR、Western Blotting实验检测各组细胞中Trim32的mRNA及蛋白的表达情况;为进一步验证Trim32在血管平滑肌细胞增殖及迁移中的作用，将小鼠平滑肌细胞分为空载体+对照（DMSO）组，siTrim32+对照（DMSO）组、空载体+PDGF-BB组、siTrim32+PDGF-BB组;血管平滑肌细胞siTrim32应用小干扰RNA（siRNA）以沉默平滑肌细胞中Trim32的表达，培养24小时后提取各组细胞中的蛋白质通过Western Blotting检测各组血管平滑肌细胞Trim32及β-catenin的蛋白表达情况;用CCK-8、Ki-67免疫荧光、划痕试验检测各组细胞增殖、迁移的情况。为进一步明确在血管平滑肌细胞增殖迁移过程中，β-catenin是否为Trim32的下游靶点，将细胞分为PDGF-BB+空载体组、PDGF-BB+siTrim32组、PDGF-BB+siTrim32+SK L2001组，各组细胞于相同条件下培养24小时后通过Ki-67免疫荧光及划痕试验检测细胞的增殖与迁移能力。　　结果：小鼠内皮损伤后内膜增生模型中Trim32的mRNA及蛋白表达量增加;内皮损伤组中血管内膜增生明显，敲低Trim32表达后，内膜增生明显改善。激动β-catenin后，发现改善后的内膜增生又被逆转。与对照组相比，小鼠血管平滑肌细胞在PDGF-BB干预后，Trim32的mRNA及蛋白表达量增加。敲低Trim32后，β-catenin表达呈下降的趋势，细胞增殖及迁移也呈下降的趋势;应用SKL2001激动β-catenin后，血管平滑肌细胞增殖与迁移下降趋势被逆转。　　结论：Trim32可能通过β-catenin途径促进血管平滑肌细胞增殖及迁移，从而在血管内皮损伤后内膜增生的过程中发挥作用。

关键词：血管内皮损伤血管内膜增生 E3泛素连接酶32 血管平滑肌细胞细胞增殖细胞迁移

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右美托咪定对脓毒症大鼠血管内皮损伤的保护作用及与Ang2/VE-Cadherin的关系

右美托咪定对脓毒症大鼠血管内皮损伤的保护作用及与Ang2/VE-Cadh...

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作者：张鹏中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

目的右美托咪定(Dexmedetomidine,Dex)是一种广泛用于临床麻醉和ICU患者镇静的高选择性α2受体激动剂。基础研究表明,Dex除能提供良好的镇静效果之外,可明显减少啮齿类动物脓毒症模型炎症反应,缓解脓毒症引发的肺组织损伤表现。近来研... 详细信息

目的右美托咪定(Dexmedetomidine,Dex)是一种广泛用于临床麻醉和ICU患者镇静的高选择性α2受体激动剂。基础研究表明,Dex除能提供良好的镇静效果之外,可明显减少啮齿类动物脓毒症模型炎症反应,缓解脓毒症引发的肺组织损伤表现。近来研究表明,脓毒症病程中过度的自身反应最终将导致血管内皮损伤,继血管内皮损伤出现的体液外渗所致的组织水肿和循环功能障碍是脓毒症的典型临床表现,但目前少有研究探讨Dex对脓毒症血管内皮损伤标志物的影响。因此,本文通过建立大鼠盲肠结扎穿孔(cecal ligation and puncture,CLP)模型以模拟临床脓毒症病情,探讨Dex对血管内皮损伤标志物血管生成素2(angiopoietin-2,Ang2)及其下游血管内皮通透性相关分子——血管内皮钙黏蛋白(vascular endothelial cadherin,VE-Cadherin)表达水平的影响。方法将36只体重约220g左右的SD大鼠随机分为3组:假手术组(Sham组),盲肠结扎穿孔组(CLP组)及Dex干预组(CLP+Dex组),每组各12只;Sham组大鼠在常规消毒切口后,探查腹腔,游离盲肠至腹腔外,不实施盲肠结扎和穿刺手术,随后将未经处理的盲肠回纳腹腔,用丝线逐层间断缝合伤口;Sham组大鼠于切皮前30分钟、剖腹探查术后6h,腹腔注射与Dex治疗组同等体积生理盐水。CLP组大鼠按上述步骤游离出盲肠后,在回盲部与盲肠远端中点结扎盲肠,结扎前将粪便挤向远端并尽量排除肠腔内气体,随后以特制的三棱形穿刺针于结扎线与盲肠远端中点穿刺,穿刺后挤出少量粪便保证穿刺孔通畅,穿刺局部注射少量生理盐水防止组织黏连。于CLP术前30分钟、CLP术后6h注射与Dex治疗组同等体积生理盐水。CLP+Dex组在CLP手术前30分钟、CLP术后6h,按照大鼠体重,经腹腔注射Dex(10ug/kg),之后步骤同CLP组。术后12h,比较不同组别大鼠改良鼠脓毒症评分(modified Murine Sepsis Score,MSS),肺组织湿重/干重比值(ratio of W/D),肺组织H-E染色结果;以ELISA法测定血管内皮细胞生长因子(vascular Endothelial growth factor,VEGF)、血浆血管生成素1(Angiopoietin-1,Ang1)、血浆血管生成素2(Angiopoietin-2,Ang2)水平,并计算血浆血管生成素2与血浆血管生成素1比值(Ang2/Ang1);Western Blot法半定量测定肺组织血管内皮钙黏附蛋白(vascular endothelial cadherin,VE-Cadherin)表达相对水平。结果1.与Sham组相比,CLP组改良MSS评分显著升高(p<0.05);与CLP组相比,CLP+Dex组大鼠改良MSS评分显著降低(p<0.05);***组大鼠肺组织H-E染色无明显炎症细胞浸润,肺泡间隔无明显增宽,肺组织形态基本正常;CLP组大鼠肺组织H-E染色可见大量炎细胞浸润,肺泡间隔明显增宽,肺组织损伤明显;CLP+Dex组大鼠肺组织炎细胞浸润相较于CLP组大鼠明显减少,部分肺泡间隔增宽,但仍可见正常宽度肺泡间隔,肺组织损伤较CLP组大鼠明显减轻;3.相较于Sham组,CLP组大鼠肺组织湿重/干重比值显著增加(p<0.05);与CLP组相比,CLP+Dex组大鼠肺组织湿重/干重显著降低(p<0.05);4.与Sham组相比,CLP组大鼠血浆Ang1水平显著降低(p<0.05),而VEGF、Ang2、Ang2/Ang1水平显著增高(p<0.05);与CLP组相比,CLP+Dex组大鼠血浆Ang1水平无显著改变,而VEGF、Ang2、Ang2/Ang1水平较CLP组明显降低(p<0.05);***组大鼠血管内皮细胞连接主要成分VE-Cadherin表达水平显著低于Sham组(p<0.05),Dex处理后的VE-Cadherin水平较CLP组显著提升(p<0.05)。结论Dex可改善CLP诱发的脓毒症大鼠临床表现,减少肺组织炎症反应和水肿程度,对血管内皮损伤具有一定的保护作用;Dex这种血管内皮保护作用可能是通过降低Ang2/Ang1水平,继而减少血管内皮VE-Cadherin解聚所实现。

关键词：脓毒症右美托咪定血管内皮损伤 Ang2 Ang1 CLP VE-Cadherin

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心脏手术患者的颈动脉僵硬度与血管内皮损伤相关性

心脏手术患者的颈动脉僵硬度与血管内皮损伤相关性

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作者：叶俊鑫温州医科大学

学位级别：硕士

【背景】动脉僵硬度作为心血管不良事件的预测因素，近年来越来越多地被人们关注。其中，炎症在动脉硬化发生进展的过程中发挥着重要作用。动脉僵硬度增高是高血压、糖尿病在内的诸多心血管危险因素导致的血管结构与功能的改变，早期检... 详细信息

【背景】动脉僵硬度作为心血管不良事件的预测因素，近年来越来越多地被人们关注。其中，炎症在动脉硬化发生进展的过程中发挥着重要作用。动脉僵硬度增高是高血压、糖尿病在内的诸多心血管危险因素导致的血管结构与功能的改变，早期检测动脉僵硬度可用以了解血管病变的程度，从而对心血管疾病的严重程度进行危险分层。目前涉及动脉僵硬度的研究主要集中在慢性疾病方面，然而在急性应激情况下如心脏体外循环手术对动脉僵硬度的影响及其与内皮功能之间的联系则有待研究。　　【目的】分析心脏手术体外循环前后颈动脉僵硬度的变化及其与血管内皮功能的关系，旨在寻找能够快速评估心脏体外循环手术患者围手术期血管内皮功能的方法。　　【方法】择期在体外循环下行心脏手术的患者，分别于麻醉诱导前(T1)，主动脉插管后(T2)，关胸时(T3)，手术结束后一小时(T4)，手术后第一天(T5)，共计5个时间点采集患者的桡动脉血液标本检测患者血浆中内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、Syndecan-1等三种内皮细胞相关物质及炎症因子急性期反应蛋白(CRP)的浓度，并同时于各个时间点使用超声测量患者颈动脉的动脉僵硬度，观察其在心脏手术围术期的动态变化情况，并分析上述四种血液学指标与颈动脉僵硬度的相关性。　　【结果】AS与ET-1、NO、Syndecan-1、CRP均在主动脉插管后开始出现升高;AS、ET-1、NO、CRP均在关胸时达峰值;ET-1、NO、CRP均在手术后第一天复升但高于术前值。并且发现AS与ET-1、NO之间存在正相关关系(R=0.210，P＜0.05;R=0.244，P＜0.05)。　　【结论】心脏体外循环手术心肺转流过程会对血管内皮细胞产生急性损伤，而应用超声测量颈动脉的僵硬度可以对血管内皮的急性损伤情况进行评估。

关键词：血管内皮损伤心脏手术颈动脉僵硬度体外循环

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益气健脾方干预HIV/AIDS肺脾气虚证脂代谢及血管内皮损伤作用机制研究

益气健脾方干预HIV/AIDS肺脾气虚证脂代谢及血管内皮损伤作用机制...

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作者：于桢钰河南中医药大学

学位级别：硕士

目的:分析HIV/AIDS肺脾气虚证脂代谢及血管内皮损伤状况,研究益气健脾方对HIV/AIDS肺脾气虚证脂代谢和血管内皮损伤的作用机制,为中医药早期干预治疗,降低艾滋病患者罹患心脑血管疾病的风险提供依据。方法:1.研究对象:筛选HIV/AIDS肺脾... 详细信息

目的:分析HIV/AIDS肺脾气虚证脂代谢及血管内皮损伤状况,研究益气健脾方对HIV/AIDS肺脾气虚证脂代谢和血管内皮损伤的作用机制,为中医药早期干预治疗,降低艾滋病患者罹患心脑血管疾病的风险提供依据。方法:1.研究对象:筛选HIV/AIDS肺脾气虚证组20例,同地区的HIV/AIDS无证可辨者及健康人作为对照组,每组各20例,分别记为FP组、WZ组、JK组。HIV/AIDS肺脾气虚证组采用中医益气健脾方—益艾康胶囊干预6个月,记为SFP组。采集研究对象空腹外周静脉血作为检测样本。2.一般数据收集:受试者年龄、性别、服药情况等基本信息,全自动生化分析仪检测肝肾功等生化指标。3.依据诊断量表采集受试者的治疗前后的症状体征,进行量化积分。4.使用全自动化生化分析仪检测四组血脂四项(TG、TC、HDL、LDL)5.采用流式细胞技术检测四组CD3+T、CD4+T及CD8+T淋巴细胞计数。6.应用LC-MS技术进行四组脂质代谢组学分析,采用HMDB及KEGG数据库进行差异代谢物和通路分析。7.运用ELISA技术检测APOA-I、APOA-II、APOB、TNF-α、Hs-CRP、MCP-1、Ox-LDL、v WF、s TM、ADMA等蛋白指标。结果:***、WZ及JK三组在性别和年龄上差异无统计学意义(P>0.05)。2.中药治疗前FP症状积分为30.12±7.84,中药治疗后为14.10±6.11,差异具有统计学意义(P<0.05)。***、WZ组与JK组比CD4+/CD8+比值下降,发生倒置,差异有统计学意义(P<0.05),从趋势来看FP、WZ组在CD4+T细胞计数上比JK组低,CD8+T计数上比JK组高,说明了HIV/AIDS肺脾气虚证患者仍存在免疫异常状态。4.运用LC-MS技术进行了脂质代谢组学检测,通过PCA、PLS-DA及单变量分析等统计学方法分析,各组间代谢轮廓区分良好;FP组对比JK组,在neg模式下鉴定的差异离子数99个,pos模式下180个;FP组对比SFP组,在neg模式下鉴定的差异离子总数为99个,pos模式下219个,差异离子鉴定基于HMDB数据库。5.通过HMDB数据库分析差异离子可能对应的物质,发现HIV/AIDS肺脾气虚证患者中,磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰胆碱、胆固醇酯、单甘脂、甘油二酯、甘油三酯、鞘磷脂、辅酶Q10、亚麻酸、瓜亚烷、磷脂酸、苯甲酸酯、磷脂酰丝氨酸、已基糖苷等物质差异表达。中药益艾康治疗后磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰胆碱、鞘磷脂、胆固醇酯、辅酶Q10、单甘脂、甘油二酯、甘油三酯等代谢物质发生转归。***与JK组对比,Ox-LDL、s TM显著升高,差异有统计学意义(P<0.05);SFP组对比FP组表明,经中药治疗后s TM表达下降,差异有统计学意义(P<0.05),Ox-LDL具有下降趋势。7.s TM与APOA-I及Ox-LDL具有正相关性(r=0.271,P<0.05;r=0.437,P<0.01)。Ox-LDL与v WF、ADMA、MCP-1、TNF-α、Hs-CRP等具有正相关性(r=0.350,r=0.509,r=0.781,r=0.317,r=0.543,P<0.01)。结论:***/AIDS肺脾气虚证、HIV/AIDS无证可辨及健康组三组代谢轮廓具有明显区别。***/AIDS肺脾气虚证患者中,磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰胆碱、胆固醇酯、单甘脂、甘油二酯、甘油三酯、鞘磷脂、辅酶Q10、亚麻酸、瓜亚烷、磷脂酸、苯甲酸酯、磷脂酰丝氨酸、已基糖苷等物质差异表达。***/AIDS肺脾气虚证中s TM、Ox-LDL升高,存在脂质及血管内皮损伤异常状态;脂质、炎症及血管内皮损伤之间具有一定相关性。4.中药益气健脾方—益艾康胶囊减轻了HIV/AIDS肺脾气虚证患者临床症状,可能通过调节磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、胆固醇酯、鞘磷脂、辅酶Q10、s TM、Ox-LDL的表达,改善脂代谢和血管内皮损伤。本研究初步探索了HIV/AIDS肺脾气虚证的脂质代谢谱和血管内皮损伤情况,及中药益艾康的调节作用,为中医药早期干预治疗,降低艾滋病患者罹患心脑血管疾病的风险提供了依据。

关键词：艾滋病肺脾气虚证血管内皮损伤益气健脾脂代谢

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代谢物Neu5Ac诱导SLC3A2泛素化降解介导铁死亡促进小鼠血管内皮损伤和动脉粥样硬化作用研究

代谢物Neu5Ac诱导SLC3A2泛素化降解介导铁死亡促进小鼠血管内皮损...

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作者：向鹏重庆医科大学

学位级别：硕士

研究背景与目的血管内皮（Vascular endothelial）是血液与周围组织的保护屏障,并调节体液、营养物质和代谢物交换过程。大量文献表明,血管内皮损伤是动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）的始动诱因,但对其损伤机制研究仍不全面。流行... 详细信息

研究背景与目的血管内皮（Vascular endothelial）是血液与周围组织的保护屏障,并调节体液、营养物质和代谢物交换过程。大量文献表明,血管内皮损伤是动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）的始动诱因,但对其损伤机制研究仍不全面。流行病学发现,N-乙酰神经氨酸（N-acetylneuraminic acid,Neu5Ac）是一类葡萄糖-己糖胺-唾液酸代谢分支终产物,在心血管疾病（Cardiovascular disease,CVD）患者血液内显著上调,是表征疾病进程的重要标记物。然而,鲜有研究关注血管微环境中Neu5Ac的积累是否会调控血管内皮功能并影响动脉粥样硬化发生发展。此外,近年来大量研究表明铁死亡（Ferroptosis）参与调控多种心血管疾病进程,且与Neu5Ac水平存在潜在调控关系,但其具体作用与机制并不清楚。基于此,本研究将使用代谢物Neu5Ac构建体内、体外干预血管内皮细胞模型,探索Neu5Ac对血管内皮的潜在调控作用及铁死亡路径在该过程中发挥的作用及可能机制,从“唾液酸代谢”角度为AS发生机制提供全新见解并为AS早期干预策略建立提供潜在靶标与药物。研究方法首先,为了验证血清中Neu5Ac水平与AS疾病进程相关性,本研究使用比色法检测高脂血症患者及动脉粥样硬化模型小鼠血清内Neu5Ac水平。基于AS模型小鼠血清内Neu5Ac水平,进一步采用Neu5Ac腹腔注射CFD干预下Apo E-/-小鼠8周,模拟HFD构建的AS模型并采用生物分析仪、油红O、H&E染色、Masson’s染色、WGA染色等方法分析以上模型小鼠血浆内脂质水平,主动脉斑块内脂质积累、坏死核心、胶原积累和斑块内Neu5Ac水平,探究血液内高水平Neu5Ac与AS发生相关性。细胞水平上,本研究构建血管内皮损伤模型并采用LC-MS检测Neu5Ac水平,进一步联用己糖胺途径及神经氨酸酶家族抑制剂,抑制Neu5Ac合成与剪切,而后采用Western blot、单核细胞黏附实验等分析Neu5Ac代谢水平和血管内皮炎症相关性。后续向HUVECs培养基中补充Neu5Ac以模拟代谢异常导致的Neu5Ac累积,使用CCK-8、RT-PCR、单核细胞黏附实验和Western blot等方法分析HUVECs活力及功能的改变。体内、体外探究Neu5Ac积累参与调控血管内皮功能并影响AS进程作用。接下来,为深入探究代谢物Neu5Ac调控血管内皮功能的潜在机制,采用转录组测序、Western blot、研究铁死亡路径在Neu5Ac介导的内皮功能障碍中的作用。进一步联合铁死亡抑制剂Fer-1,采用比色法、免疫荧光、透射电镜、单核细胞黏附、油红O染色等方法在体内、体外明确铁死亡路径在Neu5Ac介导内皮细胞损伤并促进AS进程中的正向调控作用。最后,本研究对Neu5Ac激活内皮铁死亡并诱导内皮炎症性损伤的可能机制进行初步探究。采用Western blot、RT-PCR等方法分析铁死亡激活关键转运体System Xc/GSH/GPX4相关蛋白及m RNA水平变化。基于此,结合放线菌酮抑制实验探究转运体SLC7A11与SLC3A2蛋白半衰期变化。免疫共沉淀方法进一步分析SLC3A2蛋白半衰期减少的可能机制并构建SLC3A2过表达质粒,Western blot验证SLC3A2在Neu5Ac诱导血管内皮铁死亡中发挥关键作用。研究结果血清样本水平上,相较于健康成人,高脂血症患者血清中Neu5Ac水平显著性增加。同样,HFD喂养Apo E-/-小鼠血清Neu5Ac水平较CFD喂养Apo E-/-小鼠显著性增加,证实血清内积累的Neu5Ac可作为CVD疾病进程标记物。本研究还发现,Neu5Ac干预CFD喂养Apo E-/-小鼠8周后,其血清内Neu5Ac水平与HFD组基本一致,且可显著诱导血脂代谢紊乱,增加斑块面积、坏死核心及胶原纤维含量,并导致斑块内Neu5Ac富集,提示Neu5Ac可作为独立于高脂饮食的AS风险因素,可直接促进AS发生。作用机制研究方面,本研究发现,在HUVECs炎症损伤下条件下,培养基中Neu5Ac水平显著上调,己糖胺途径和神经氨酸酶家族抑制剂可降低培养基内游离Neu5Ac水平。同时,下调血管内皮细胞炎症标记物如ICAM-1、VCAM-1表达,缓解单核-内皮黏附程度,提示Neu5Ac代谢失衡导致Neu5Ac水平增加可促进血管内皮细胞损伤。因此,后续我们将采用Neu5Ac直接干预HUVECs细胞,探究其潜在作用机制。研究发现,Neu5Ac可呈浓度与时间依赖性抑制HUVECs活力,上调黏附分子ICAM-1和促炎细胞因子IL-1β表达水平,增加单核-内皮细胞黏附能力,证实Neu5Ac可诱导内皮细胞炎症性损伤,促进血管内皮功能障碍,是其参与AS

关键词：动脉粥样硬化血管内皮损伤 Neu5Ac 铁死亡 SLC3A2

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罗格列酮对糖尿病大鼠血管内皮损伤的保护作用与一氧化氮合酶抑制物的关系

罗格列酮对糖尿病大鼠血管内皮损伤的保护作用与一氧化氮合酶抑制...

引用

作者：王珊中南大学

学位级别：硕士

　　罗格列酮是目前临床上常用的胰岛素增敏剂，能改善2型糖尿病动物的血管内皮依赖性舒张；在胰岛素抵抗的病人，罗格列酮能改善胰岛素抵抗，降低血浆ADMA浓度。本文研究了罗格列酮对糖尿病大鼠血管内皮损伤的保护作用与一氧化氮... 详细信息

　　罗格列酮是目前临床上常用的胰岛素增敏剂，能改善2型糖尿病动物的血管内皮依赖性舒张；在胰岛素抵抗的病人，罗格列酮能改善胰岛素抵抗，降低血浆ADMA浓度。本文研究了罗格列酮对糖尿病大鼠血管内皮损伤的保护作用与一氧化氮合酶抑制物的关系。文章通过实验性1型糖尿病大鼠模型，观察了罗格列酮对内皮依赖性舒张功能的保护作用，并探讨了其机制是否与ADMA有关。研究表明，罗格列酮能改善链脲佐菌素诱导的1型糖尿病大鼠血管内皮依赖性舒张功能，其机制与抑制ADMA的致炎作用有关。

关键词：糖尿病罗格列酮血管内皮损伤核因子

来源：评论

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