检索结果-内蒙古大学图书馆

中国临床药理学杂志 2024年第23期40卷 3429-3433页

作者：豆鹏程袁学玲宋瑞平封壮壮姚柳伊陈心怡王晓龙左娇娇舒劲甘肃中医药大学中医临床学院甘肃省中医院脾胃病诊疗中心甘肃省中医药研究院中心实验室

目的基于缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）/血管内皮生长因子（VEGF）信号通路探究制萎扶胃丸对胃癌前病变（PLGC）模型大鼠的干预作用，及其作用机制。方法通过N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍联合氨水自由饮用、饥饱失常、乙醇灌胃、雷尼替... 详细信息

目的基于缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）/血管内皮生长因子（VEGF）信号通路探究制萎扶胃丸对胃癌前病变（PLGC）模型大鼠的干预作用，及其作用机制。方法通过N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍联合氨水自由饮用、饥饱失常、乙醇灌胃、雷尼替丁饲料喂养的复合造模法构建PLGC模型大鼠，并随机分为模型组、对照组及高、中、低剂量实验组，每组8只；另取8只健康大鼠设为空白组。高、中、低剂量实验组分别灌胃给予1.67、0.84、0.42 g·kg-1制萎扶胃丸溶液，对照组灌胃给予2.00×10-3g·kg-1叶酸溶液，空白组和模型组均灌胃给予等量0.9%NaCl,每日1次，共4周。用透射电子显微镜检测胃组织微血管结构变化，用蛋白质印迹法检测HIF-1α、VEGF、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）和血管生成素-2（Ang-2）蛋白的表达水平。结果相较于模型组，低、中、高剂量实验组大鼠胃组织微血管结构异常现象出现一定程度的改善，其中以高剂量实验组效果最为明显。高、中剂量实验组和对照组、模型组、空白组的HIF-1α蛋白相对表达水平分别为0.43±0.03、0.66±0.04、0.77±0.01、0.80±0.02和0.37±0.02,VEGF蛋白相对表达水平分别为0.97±0.06、1.21±0.06、1.51±0.07、1.54±0.05和0.88±0.02,VEGFR-2蛋白相对表达水平分别为1.03±0.06、1.18±0.04、1.37±0.05、1.45±0.02和0.70±0.02,Ang-2蛋白相对表达水平分别为0.51±0.03、0.61±0.02、0.71±0.01、0.78±0.03和0.34±0.01。高、中剂量实验组的上述指标与模型组相比，在统计学上差异均有统计学意义（均P<0.01）。结论制萎扶胃丸可能通过抑制HIF-1α/VEGF信号通路异常激活，改善缺氧微环境，减少血管生成，从而有效干预PLGC进展。

关键词：制萎扶胃丸胃癌前病变缺氧诱导因子-1α 血管内皮生长因子血管生成素-2 血管内皮生长因子受体-2

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白血病患者骨髓CYR61、CTGF、VEGF-C、VEGFR-2 mRNA的表达及其临床意义

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中国实验血液学杂志 2011年第6期19卷 1368-1373页

作者：徐宁贺其图卢燕韩轩茂马宏杰张冬霞刘学文袁晓俊贾国荣李静李喆李志芹韩海燕包头医学院第一附属医院血液科包头014010

本研究检测白血病患者骨髓中CYR61、CTGF、VEGF-C、VEGFR-2 mRNA的表达水平,探讨白血病发生、发展、浸润、转移中CYR61、CTGF、VEGF-C、VEGFR-2蛋白的相互作用及其临床意义,寻找新的肿瘤标记物,为白血病的诊治提供新的思路。白血病74例,... 详细信息

本研究检测白血病患者骨髓中CYR61、CTGF、VEGF-C、VEGFR-2 mRNA的表达水平,探讨白血病发生、发展、浸润、转移中CYR61、CTGF、VEGF-C、VEGFR-2蛋白的相互作用及其临床意义,寻找新的肿瘤标记物,为白血病的诊治提供新的思路。白血病74例,男38例,女36例,年龄6-77岁,中位年龄45岁。对照组12例,男7例,女5例。年龄16-78岁,中位年龄46岁。采用半定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法测定CYR61、CTGF、VEGF-C、VEGFR-2 mRNA的水平。结果表明,各组初发急性和慢性白血病患者骨髓中CYR61、CTGF、VEGF-C、VEGFR-2 mRNA的表达与对照组相比均显著升高(p<0.05)。急性白血病缓解后CYR61和CTGF mRNA的表达高于对照组(p=0.039,0.025)。CTGF mRNA的表达在B-ALL组表达最高,高于AML、CML、CLL、T-ALL组(p=0.002,0.034,0.002,0.010)。AML组CYR61与CTGF、CYR61与VEGF-C、CTGF与VEGFR-2 mRNA的表达均呈正相关(r=0.452,0.466,0.464;p=0.045,0.038,0.039),CML组CYR61与VEGF-C mRNA的表达呈正相关(r=0.882,p=0.000)。急性白血病伴有髓外浸润者VEGF-C和VEGFR-2 mRNA的表达高于不伴有髓外浸润者(p=0.028,0.047)。AML组VEGF-C mRNA的表达与原始细胞数呈正相关(r=0.418,p=0.034)。结论:CYR61、CTGF及VEGF-C、VEGFR-2在白血病发病中相互作用,促进白血病发展、转移及浸润;且这些因子在不同类型白血病及髓外浸润中的作用存在差异。它们可能成为检测白血病的肿瘤标记物;阻断上述因子有可能阻断肿瘤的生长和转移。

关键词：白血病富含半胱氨酸蛋白61 结缔组织生长因子血管内皮生长因子-C 血管内皮生长因子受体-2

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新型超声造影剂BR55在实体肿瘤诊断和治疗中的研究进展

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中国医学影像学杂志 2022年第12期30卷 1301-1303,1308页

作者：李静波朱嘉宁张颖李秋洋罗渝昆解放军医学院北京100853 解放军总医院第一医学中心超声诊断科北京100853

恶性肿瘤的早期诊断和治疗可以显著改善患者预后,早期监测抗肿瘤药物效能对评估治疗效果具有重要作用。随着超声分子影像学和超声造影技术的不断发展,靶向超声造影技术的应用为肿瘤性病变的早期检测及监测提供新的思路和方法。与正常组... 详细信息

恶性肿瘤的早期诊断和治疗可以显著改善患者预后,早期监测抗肿瘤药物效能对评估治疗效果具有重要作用。随着超声分子影像学和超声造影技术的不断发展,靶向超声造影技术的应用为肿瘤性病变的早期检测及监测提供新的思路和方法。与正常组织相比,血管内皮生长因子受体-2在恶性肿瘤中的表达明显提高,作为特异性靶向血管内皮生长因子受体-2的超声造影剂BR55可以提高肿瘤的检测和抗肿瘤药物的监测能力。本文拟对靶向造影剂BR55在诊断和治疗肿瘤中的应用进行综述。

关键词：超声分子影像超声造影 BR55 血管内皮生长因子受体-2 肿瘤综述

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KDR基因重组的T7噬菌体疫苗构建及其对小鼠Lewis肺癌抑制作用的研究

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肿瘤 2006年第11期26卷 970-974页

作者：孙红梅唐亮刘岽李晓慧周彩存谈立松王丽萍张培德张尚权郑州大学医学院第一附属医院肿瘤科郑州450052 上海市肺科医院肺癌免疫研究室上海200433 复旦大学生命科学学院生物化学系上海200433 中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所上海200031

目的：构建KDR基因重组的T7噬菌体疫苗以及探讨其对小鼠Lewis肺癌的抗肿瘤作用。方法：克隆KDR的膜外Ⅱ区基因,构建KDR基因重组T7噬菌体疫苗,免疫小鼠,免疫四次后接种Lewis肺癌,观察肿瘤的生长情况,14 d后脱颈椎杀死小鼠,眼球取血、取... 详细信息

目的：构建KDR基因重组的T7噬菌体疫苗以及探讨其对小鼠Lewis肺癌的抗肿瘤作用。方法：克隆KDR的膜外Ⅱ区基因,构建KDR基因重组T7噬菌体疫苗,免疫小鼠,免疫四次后接种Lewis肺癌,观察肿瘤的生长情况,14 d后脱颈椎杀死小鼠,眼球取血、取出瘤体称重,计算抑瘤率,观察抗肿瘤效果。ELISA检测小鼠血清抗KDR抗体滴度。结果：实验组抑制程度明显,肿瘤生长速度最慢,肿瘤重量与生理盐水组和空白噬菌体组相比有统计学差异(P＜0．05),抑瘤率可达57．0%,远大于空白噬菌体组(16．0%)。小鼠血清稀释至1∶500,小鼠特异性抗人源KDR抗体仍呈阳性。结论：KDR基因重组的T7噬菌体疫苗对小鼠Lewis肺癌具有明显的抗肿瘤作用,用人源KDR作为免疫原免疫小鼠通过免疫交叉反应可以打破对自身抗原的免疫耐受,产生特异性的免疫反应。

关键词：肺肿瘤血管内皮生长因子受体-2 噬菌体T7 癌症疫苗

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益气活血方对心肌梗死大鼠心肌毛细血管形态及VEGFR-2和HIF-1α的影响

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中华中医药杂志 2018年第5期33卷 1886-1890页

作者：吴佳妮郭书文齐欣张宇沁林王欧张彬月陈曦莫涵占天为北京中医药大学北京100029

目的:对益气活血方进行药理机制研究,探讨其对心肌缺血大鼠HIF-1α、VEGFR-2相关基因和蛋白的表达及对心肌组织毛细血管结构的病理改变的影响。方法:通过构建急性心肌梗死大鼠模型,加以益气活血方和培哚普利进行7、28d时间节点干预,超... 详细信息

目的:对益气活血方进行药理机制研究,探讨其对心肌缺血大鼠HIF-1α、VEGFR-2相关基因和蛋白的表达及对心肌组织毛细血管结构的病理改变的影响。方法:通过构建急性心肌梗死大鼠模型,加以益气活血方和培哚普利进行7、28d时间节点干预,超声心动仪检测大鼠左心功能指标,电镜观察梗死边缘区心肌组织超微结构,RT-PCR和Western blot检测梗死边缘区心肌组织血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、缺氧诱导因子(HIF-1α)的基因和蛋白表达的变化情况。结果:随着时间的发展,与模型组比较,28d益气活血组左心功能明显增强(P<0.01),毛细血管直径增大,VEGFR-2及其上游缺氧应答的核心调控因子HIF-1α的m RNA和蛋白表达均降低(P<0.01)。结论:本研究动态揭示了心肌缺血修复中血管新生及相关因素的调控过程,同时为促血管新生"搭桥"、实现心肌的血运重建以改善心肌缺血的治疗提供依据。

关键词：益气活血方心肌缺血毛细血管形态血管内皮生长因子受体-2 缺氧诱导因子

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ISO-1在卵巢癌侵袭中的作用

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山东大学学报（医学版） 2012年第9期50卷 33-39页

作者：张庆露侯桂华梁婷宋静张超山东大学医学院实验核医学研究所济南250012

目的探讨巨噬细胞移动抑制因子MIF特异抑制剂(S,R)-3-(4-羟苯基)-4,5-二氢-5-异噁唑乙酸甲酯(ISO-1)对卵巢癌细胞增殖、侵袭的作用以及对血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factorreceptor-2,VEGFR-2)的影响,为卵巢癌C... 详细信息

目的探讨巨噬细胞移动抑制因子MIF特异抑制剂(S,R)-3-(4-羟苯基)-4,5-二氢-5-异噁唑乙酸甲酯(ISO-1)对卵巢癌细胞增殖、侵袭的作用以及对血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factorreceptor-2,VEGFR-2)的影响,为卵巢癌CD74靶向治疗奠定基础。方法不同浓度ISO-1作用于人卵巢癌细胞SKOV3、A2780,对照组以相应浓度的稀释液处理。MTT法检测卵巢癌细胞增殖,L-多巴色素甲酯测定M IF互变异构酶活性,微孔迁移法检测卵巢癌细胞体外侵袭,RT-PCR检测mRNA表达情况。结果 ISO-1能显著抑制人卵巢癌细胞SKOV3、A2780的增殖及其MIF互变异构酶活性(P<0.05),且两者呈正相关性(SKOV3:r=0.841,P<0.01;A2780:r=0.862,P<0.01);50μmol/L ISO-1作用于卵巢癌细胞SKOV3、A2780细胞24 h后,其穿透聚碳酸酯膜的能力显著降低(P<0.05),同时卵巢癌细胞的CD74、VEGFR-2的mRNA水平显著降低(P<0.05)。结论ISO-1通过抑制CD74的活性下调VEGF、VEGFR-2的表达,从而抑制卵巢癌细胞的增殖及侵袭。

关键词： ISO-1 卵巢癌细胞巨噬细胞移动抑制因子血管内皮生长因子受体-2 CD74

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经动脉栓塞术联合Sunitinib治疗肝癌的实验研究

经动脉栓塞术联合Sunitinib治疗肝癌的实验研究

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作者：周大勇复旦大学

学位级别：博士

第一部分经动脉栓塞术治疗肝癌前后血管生成相关因子表达的变化目的:研究经动脉栓塞术治疗肝癌前后血管生成相关因子表达或功能状态的变化。材料与方法:取肝癌经动脉化疗栓塞术（TACE）后行二期手术切除者（二期组）43例和肝癌直接行手... 详细信息

第一部分经动脉栓塞术治疗肝癌前后血管生成相关因子表达的变化目的: 研究经动脉栓塞术治疗肝癌前后血管生成相关因子表达或功能状态的变化。材料与方法: 取肝癌经动脉化疗栓塞术（TACE）后行二期手术切除者（二期组）43例和肝癌直接行手术切除者（直接组）20例,手术标本制作病理切片,免疫组化方法检测残癌及癌旁组织的血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2、KDR）、磷酸化VEGFR-2（p VEGFR-2）、血小板衍生性生长因子受体β（PDGFR-β）、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）和微血管密度（MVD,CD3]标记）,比较两组阳性染色的平均光密度（DM）及MVD计数。用大鼠肝癌细胞株McA-RH7777及Buffalo大鼠制作大鼠肝癌模型,行肝动脉插管注入碘化油（经动脉栓塞组,TAE组）或注入生理盐水（对照组）。分别在术前6h、术后1h、6h、24h、3d和7d行平扫和动态增强MRI检查,测量肿瘤大小和最大增强斜率（IS）百分比;并分别在术前6h、术后6h、3d和7d取肿瘤组织行免疫组化法（IHC）或（/和）蛋白免疫杂交印迹法（WB）检查MVD（CD31标记）、HIF-1α、VEGFR-2、p VEGFR-2、PDGFR-p和磷酸化PDGFR-β（p PDGFR-β）。经软件SPSS 11.0作统计分析。结果: 临床病例检查示二期组肝癌组织均见大片坏死区,有6例肿瘤完全坏死。二期组残癌组织p VEGFR-2和HIF-1α的DM为（0.03376±0.01648）、（0.04705±0.02128）,直接组分别为（0.02352±0.00893）、（0.03532±0.01623）,两组差异均有显著性（P值均＜0.05）;二期组癌旁组织VEGFR-2、p VEGFR-2和HIF-1α的DM分别为（0.03962±0.01680）、（0.03064±0.01138）和（0.03749±0.01517）,直接组则分别为（0.03022±0.01481）、（0.02010±0.00827）和（0.02383±0.01390）,两组差异均有显著性（P值均＜0.05）。两组残癌及癌旁组织PDGFR-β差异无显著性（P＞0.05）。二期组癌旁组织MVD为（58.3±15.2）,直接组为（44.4±10.5）,两组差异有显著性（P＜0.001）。动物实验中,TAE组肿瘤体积稍小于对照组,两组差异无显著性（P＞0.05）。MRI示两组肿瘤内信号基本均匀,仅TAE组肿瘤内见少量小灶状坏死;TAE组和对照组的IS百分比,两组差异有显著性（F=430.2,P＜0.001）,两两比较示术后1h、6h、24h及3d与对照组差异均有统计学意义（P＜0.05）。IHC检测两组MVD差异无统计学意义（U=59.0,P＞0.05）;两组HIF-1α和p VEGFR-2差异有统计学意义（U=22.0、26.0,P均＜0.05）。VEGFR-2和PDGFR-β两组间差异无统计学意义（U=46.0、48.0,P均＞0.05）。WB检测TAE组p VEGFR-2和p PDGFR-β在术前呈低表达,术后6小时、3天较术前和对照组明显增高,术后7天时表达基本正常或略增高;对照组p VEGFR-2和p PDGFR-β术后表达与术前无明显差异;两组VEGFR-2和PDGFR-β在各个时间点差异不明显。结论: 1、人肝癌经TACE治疗后肝癌坏死明显,残癌和癌旁组织缺氧程度加重,VEGFR-2、PDGFR-β术前后变化不显著,但功能（磷酸化状态）明显增强; 2、大鼠肝癌经TAE治疗后短期内血供减少,肿瘤组织缺氧程度加重,VEGFR-2、PDGFR-β等受体功能明显增强。第二部分Sunitinib抑制肝癌细胞及血管内皮细胞的体外实验目的: 研究Sunitinib对肝癌细胞和血管内皮细胞的抑制作用。材料和方法: 取人肝癌细胞株Hep 3B、Hep G2、大鼠肝癌细胞株McA-RH7777、正常人肝细胞株L-02和人脐静脉内皮细胞（HUVEC）,用WST-1法检测血管内皮生长因子-165（VEGF-165）、血小板衍生性生长因子-BB（PDGF-BB）和Sunitinib分别对它们的促增殖或毒性作用;PI单染法流式细胞术检测Sunitinib对各细胞株的促凋亡作用;细胞划痕试验检测Sunitinib对HUVEC的迁移抑制作用;细胞免疫荧光法（IF）和免疫蛋白杂交印迹法（WB）检测各细胞株VEGFR-2、pVEGFR-2、PDGFR-p和p PDGFR-β的表达,以及不同浓度Sunitinib对它们的抑制作用。经软件SPSS 11.0作统计

关键词：癌,肝细胞经动脉化疗栓塞术(TACE) 磁共振动态增强血管内皮生长因子受体-2 血小板衍生性生长因子-β 磷酸化癌,肝细胞抗肿瘤血管生成 Sunitinib 血管内皮生长因子受体-2 血小板衍生性生长因子受体-β 磷酸化高效液相色谱法 Sunitinib 血浆肝组织口服经动脉栓塞术癌,肝细胞经动脉栓塞术(TAE) 磁共振动态增强血管内皮生长因子受体-2 血小板衍生性生长因子-β 磷酸化

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经动脉栓塞术联合人参皂甙Rg3治疗肝癌的研究

经动脉栓塞术联合人参皂甙Rg3治疗肝癌的研究

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作者：周波复旦大学

学位级别：博士

目的：研究人参皂甙Rg3对肝癌细胞McA-RH7777及血管内皮细胞的抑制作用。材料和方法：取大鼠肝癌细胞株McA-RH7777和人脐静脉内皮细胞(HUVEC),用WST-1法检测血管内皮生长因子-165(VEGF-165)、血小板衍生性生长因子-BB(PDGF-BB)和人参皂... 详细信息

目的：研究人参皂甙Rg3对肝癌细胞McA-RH7777及血管内皮细胞的抑制作用。材料和方法：取大鼠肝癌细胞株McA-RH7777和人脐静脉内皮细胞(HUVEC),用WST-1法检测血管内皮生长因子-165(VEGF-165)、血小板衍生性生长因子-BB(PDGF-BB)和人参皂甙Rg3分别对它们的促增殖或毒性作用；PI单染法流式细胞术检测人参皂甙Rg3对各细胞株的促凋亡作用；细胞划痕试验检测人参皂甙Rg3对HUVEC的迁移抑制作用；细胞免疫荧光法(IF)和免疫蛋白杂交印迹法(WB)检测各细胞株VEGFR-2、p VEGFR-2、PDGFR-β和p PDGFR-β的表达,以及不同浓度人参皂甙Rg3对它们的抑制作用。经软件SPSS11.0作统计分析。结果：VEGF浓度在10ng/mL和PDGF浓度在l0ng/mL以上,对HUVEC有明显促增殖作用(P值均小于0.05)。(VEGF+PDGF)浓度在25ng/ml以上对大鼠肝癌细胞McA-RH7777有促增殖作用(P值小于0.05)。Rg3对HUVEC有显著的抑制作用(P<0.001)。两两比较示在0.001μM及其以上浓度,对HUVEC即有明显的抑制作用(所有P均<0.001),且与Rg3浓度存在量效关系。Rg3对大鼠肝癌细胞McA-RH7777存在显著的抑制作用(P<0.001)。两两比较示在0.001μM及其以上浓度,对McA-RH7777即有明显的抑制作用(所有P均<0.001),且与Rg3浓度存在量效关系。HUVEC空白对照、Rg3浓度0.1μM、1μM时凋亡率分别为4.05%、12.56%和20.06%。McA-RH7777在空白对照、0.1μM、1μM时凋亡率分别为2.74%、10.22%和17.53%。细胞划痕实验Rg3组划痕未缩小,至24h、48h时渐增宽。免疫细胞荧光化学法检测HUVEC和McA-RH7777的VEGFR-2受体加Rg3后磷酸化均明显受到抑制。Western Blot检测HUVEC和McA-RH7777两种细胞VEGFR-2和PDGFR-β均有表达,予生长因子VEGF. PDGF刺激后,两种受体磷酸化状态明显；分别与Rg3不同浓度共培养后,两种受体表达量(与β-actin比较)无明显变化,但磷酸化状态受到抑制,抑制程度与Rg3浓度呈正比。目的：评价动脉栓塞术(TAE)联合人参皂甙Rg3治疗大鼠肝癌的疗效,探讨各种治疗干预后肿瘤新生血管变化及分子水平变化机制。材料和方法：将大鼠肝癌细胞株McA-RH7777植入Buffalo大鼠肝脏建立大鼠肝癌模型,随机分成四组：生理盐水组(A组)、Rg3组(B组)、TAE组(C组)、TAE+Rg3组。观察大鼠生存时间、肿瘤直径、体重变化、肿瘤转移情况。各组分别于术后第1周、第2周、第4周及第8周分别作MRI平扫；同时取肿瘤组织,大体观察后作酶联免疫吸附试验(ELISA)、免疫组化及蛋白免疫印迹(WB)检测MVD (CD31标记)、HIF-1α、VEGF、VEGFR-2、p VEGFR-2、b-FGF。经软件SPSS11.0作统计分析。结果：各组间大鼠生存期差异有统计学意义(P<0.05),两两比较B组和D组生存期显著长于A组(P均<0.05)。D组比C组的相对风险度为0.32,95%CI为(0.034-3.111)(P=0.328),B组相对A组为0.11,95%CI(0.013-0.954)(P=0.045)。不同时间段各组肿瘤直径变化差异明显(P<0.001),与A组相比,B、D组术后各时间段肿瘤生长均明显减缓(P均<0.05)。使用人参皂甙Rg3的B组和D组发生肿瘤转移情况要少于A组和C组,尤其是肝内转移和远处转移差异明显(P均<0.05)。使用人参皂甙Rg3的B组和D组的大鼠术后体重恢复及增重情况好于A组和C组(P均<0.05)。ELISA检测肿瘤内VEGF各组间差异明显(P均<0.05),从术后第二周开始使用人参皂甙Rg3的B组和D组的大鼠肿瘤内VEGF明显低于A组和C组(P均<0.05)。免疫组化IHC示MVD各组间差异明显(P<0.05),使用人参皂甙Rg3的B组和D组的大鼠肿瘤内MVD计数明显低于同时间段的A组和C组(P均<0.05)。HIF-1α在术后第一周各组间差异有统计学意义(P<0.05),C、D组表达比A、B组明显增强(P<0.05),第二周到第八周各组间无明显差异。D组相对C组大鼠各时间段肿瘤内表达VEGF染色强度明显减弱(P<0.05)。B、D组肿瘤内VEGFR-2在术后四周、八周时均较A、C组有不同程度的减少,组间差异有统计意义(PP<0.05)。B组p-VEGFR-2相对于A组在术后一、二周却受到明显的抑制(PP<0.05),而D组

关键词：肝癌抗血管生成人参皂甙Rg3 血管内皮生长因子受体磷酸化癌肝细胞经动脉栓塞术(TAE) 人参皂甙Rg3 血管内皮生长因子受体-2 血小板衍生性生长因子-β 磷酸化人参皂甙Rg3 肝癌 VEGF 生存期介入

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KDR Q472H突变在多发性骨髓瘤肿瘤细胞中的意义及其机制的研究

KDR Q472H突变在多发性骨髓瘤肿瘤细胞中的意义及其机制的研究

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作者：张凌怡吉林大学

学位级别：博士

多发性骨髓瘤(MM)是一种终末分化浆细胞恶性肿瘤,是常见的成人血液系统恶性肿瘤。随着社会老龄化,其发病率一直在增加,而且有明显的年轻化趋势。尽管目前有效的联合化疗可使MM初治反应率达95%,但随后几乎100%复发并获得耐药。随着对MM... 详细信息

多发性骨髓瘤(MM)是一种终末分化浆细胞恶性肿瘤,是常见的成人血液系统恶性肿瘤。随着社会老龄化,其发病率一直在增加,而且有明显的年轻化趋势。尽管目前有效的联合化疗可使MM初治反应率达95%,但随后几乎100%复发并获得耐药。随着对MM研究的深入,MM驱动基因突变的识别为个体化治疗带来了巨大的希望,通过了解特定突变所导致的生物学行为改变及其机制,有助于针对此类患者制定个体化治疗方案。研究显示虽然MM的突变频率高,但缺乏普遍的驱动突变,这表明可能是关键途径的去调控而不是单个基因突变在MM中发挥了重要作用。此外,多个研究表明MM中这些突变的关键是MAPK途径的去调控。通过基于全外显子测序的前期研究,我们发现多个初治或复发MM患者的肿瘤细胞中存在KDR Q472H突变,KDR编码的VEGFR2蛋白是MAPK通路的上游蛋白之一;而且,多个研究发现KDR Q472H种系突变可增强肿瘤组织的微血管密度且与不良预后相关。由此我们推测KDR Q472H突变可能对MM的生物学行为产生影响。为了探究多发性骨髓瘤肿瘤细胞中KDR Q472H突变可能产生的意义及其机制,我们进行了以下2部分的研究:第一部分多发性骨髓瘤肿瘤细胞中KDR Q472H突变的意义目的:明确多发性骨髓瘤肿瘤细胞中KDR Q472H突变的意义方法:1.构建KDR野生型及KDR Q472H真核表达质粒;2.通过慢病毒转染的方式构建VEGFR2野生型及VEGFR2 Q472H稳转细胞系;3.通过Western blot检测两种细胞中相关蛋白的表达情况;4.通过流式细胞仪检测不同药物处理后两种细胞的凋亡情况;5.通过动物实验验证体外实验的结果。结果:1.成功构建KDR野生型及KDR Q472H真核表达质粒,经测序验证基因序列正确;2.通过荧光显微镜及流式细胞仪检测细胞转染效率达90%以上,通过Western blot检测两种质粒均可在OPM2细胞中稳定表达VEGFR2蛋白;*** Q472H突变骨髓瘤细胞中磷酸化VEGFR2及磷酸化p44/42 MAPK蛋白水平增高;4.在体外实验中KDR Q472H突变增强了MM细胞对蛋白酶体抑制剂的耐药;卡非佐米或伊沙佐米联合MEK1/2抑制剂可以在一定程度上逆转KDR Q472H突变导致的MM细胞耐药;5.在动物实验中证明携带KDR Q472H突变的肿瘤对蛋白酶体抑制剂治疗的反应较差;结论:KDR Q472H突变可导致骨髓瘤细胞对蛋白酶体抑制剂耐药,且不能被VEGFR2抑制剂克服;卡非佐米或伊沙佐米联合MEK1/2抑制剂可以在一定程度上逆转耐药。第二部分KDR Q472H突变导致多发性骨髓瘤耐药的机制研究目的:对KDR Q472H突变导致多发性骨髓瘤耐药机制的探究方法:1.在转录组水平对构建的KDR野生型及KDR Q472H稳转细胞进行测序比较,通过Western blot检测在蛋白水平验证;2.通过sh RNA敲低KDR Q472H突变骨髓瘤细胞中AIM2的表达,通过流式细胞仪检测骨髓瘤细胞对蛋白酶体抑制剂及MEK1/2抑制剂处理后的凋亡变化;3.通过Western blot检测敲低AIM2后骨髓瘤细胞中相关蛋白表达的变化;4.通过RT-q PCR检测MEK1/2抑制剂处理后AIM2 m RNA水平的变化;5.通过流式细胞仪检测VX-765处理后骨髓瘤细胞的凋亡变化.6.通过Western blot检测在小鼠皮下移植瘤组织中验证相关蛋白表达情况。结果:1.骨髓瘤细胞中KDR Q472H突变可在转录水平上调AIM2的表达;2.在KDR Q472H突变骨髓瘤细胞中敲低AIM2可逆转对蛋白酶体抑制剂及MEK1/2抑制剂的耐药;3.在KDR Q472H突变骨髓瘤细胞中敲低AIM2可导致磷酸化p44/42 MAPK水平降低;KDR Q472H突变骨髓瘤细胞耐药是AIM2-MAPK通路依赖的;***1/2与AIM2之间可能存在相互调节关系;*** Q472H突变上调AIM2导致骨髓瘤细胞耐药与炎症小体通路无关;6.小鼠皮下移植瘤组织中AIM2,磷酸化p44/42 MAPK的表达变化与体外实验一致。结论:KDR Q472H突变通过上调AIM2-MAPK通路介导骨髓瘤细胞耐药,且与炎症小体通路无关;AIM2的表达在转录水平受到调控。

关键词：多发性骨髓瘤血管内皮生长因子受体-2 基因突变耐药 AIM2

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口服VEGFR2 DNA疫苗抗小鼠Lewis肺癌血管生成的实验研究

引用

中国肺癌杂志 2007年第5期10卷 366-369页

作者：武翠玲王熙才伍治平陈艳金从国陈晓群谷玉兰昆明医学院第三附属医院(云南省肿瘤医院)肿瘤研究所 650118

背景与目的血管内皮生长因子(VEGF)及其主要受体血管内皮生长因子受体-2(VEGFR2)在肿瘤新生血管和肿瘤基质形成过程中起着重要作用。本研究的目的是观察口服VEGFR2 DNA疫苗抗C57BL/6小鼠Lewis肺癌皮下移植瘤生长的作用,并探讨其可能的... 详细信息

背景与目的血管内皮生长因子(VEGF)及其主要受体血管内皮生长因子受体-2(VEGFR2)在肿瘤新生血管和肿瘤基质形成过程中起着重要作用。本研究的目的是观察口服VEGFR2 DNA疫苗抗C57BL/6小鼠Lewis肺癌皮下移植瘤生长的作用,并探讨其可能的作用机制。方法将重组DNA疫苗对小鼠进行免疫,通过观察小鼠Lewis肺癌皮下移植瘤大小,记录各组小鼠离体肿瘤湿重,检测移植瘤微血管密度(MVD)及血液CD3+、CD8+T细胞水平,评价重组疫苗的抑瘤作用。结果疫苗组、空质粒组、生理盐水组的MVD分别为1.75±1.07、6.89±2.52、7.57±3.75,肿瘤湿重分别为(2.05±1.32)、(4.83±1.47)、(5.12±1.02)g,疫苗组与其它两组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。接种肿瘤后,疫苗组CD3+T细胞仍维持较高水平,其它两组明显下降(P<0.05);疫苗组CD8+T细胞水平较其它两组明显升高(P<0.05)。结论口服VEGFR2DNA疫苗对小鼠Lewis肺癌皮下移植瘤的生长具有较强的抑制作用。该疫苗可能是通过杀伤肿瘤内皮细胞、抑制血管生成而起到抗肿瘤生长的作用。

关键词：减毒沙门氏菌血管内皮生长因子受体-2 肺肿瘤 DNA疫苗抗血管生成

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