检索结果-内蒙古大学图书馆

南京医科大学学报（自然科学版） 2009年第1期29卷 28-31页

作者：万锦平黄建安穆传勇刘皓鲁常青常州市第一人民医院呼吸科江苏常州213003 苏州大学附属第一医院呼吸科江苏苏州215000

目的:研究内皮细胞特异分子-1(endothelial cell specific-1,endocan)、血管内皮细胞生长因子受体(KDR/FLK-1)在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达及其临床意义,同时探讨endocan、FLK-1与非小细胞肺癌血管生成的相关性。方法:应用免疫荧光技... 详细信息

目的:研究内皮细胞特异分子-1(endothelial cell specific-1,endocan)、血管内皮细胞生长因子受体(KDR/FLK-1)在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达及其临床意义,同时探讨endocan、FLK-1与非小细胞肺癌血管生成的相关性。方法:应用免疫荧光技术检测60例手术切除的肺癌组织、21例癌旁肺组织(距癌组织5cm以上)中的endocan表达水平;免疫组化SP法检测FLK-1表达,并计数微血管密度(MVD)。结果:endocan、FLK-1的表达在NSCLC组织中明显高于癌旁组织(P均<0.05);endocan、FLK-1的表达与NSCLC的淋巴结转移、TNM分期正相关(P均<0.05),而与NSCLC的组织学分类无关(P均>0.05);在NSCLC中MVD、endocan、FLK-1阳性表达组明显高于二者阴性表达组(P均<0.05);endocan、FLK-1在NSCLC中的表达呈正相关(r=0.8889,P<0.05)。结论:endocan、FLK-1在NSCLC组织的血管发生、进展等病理过程有重要作用。

关键词：非小细胞肺癌内皮细胞特异分子-1 血管内皮细胞生长因子受体微血管密度

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慢病毒介导的双自杀基因靶向治疗大肠癌的实验研究

慢病毒介导的双自杀基因靶向治疗大肠癌的实验研究

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作者：陈海金第一军医大学

学位级别：博士

研究背景我国大肠癌发病率从20年前的十万分之十上升到了今天的十万分之三十,在大城市恶性肿瘤的排名中大肠癌从第六位上升至第二位。大肠癌发病率正以4%的年增长率迅速上升,但治愈率却没有得到根本改变。传统的治疗方法有其自身的局限... 详细信息

研究背景我国大肠癌发病率从20年前的十万分之十上升到了今天的十万分之三十,在大城市恶性肿瘤的排名中大肠癌从第六位上升至第二位。大肠癌发病率正以4%的年增长率迅速上升,但治愈率却没有得到根本改变。传统的治疗方法有其自身的局限性,因此寻找新的疗法迫在眉睫。肿瘤自杀基因疗法是近年来肿瘤基因治疗中一个重要的研究策略,尤其是自杀基因的选择与重组,载体系统的优化,基因的靶向性转移表达,以及自杀基因的联合治疗等均有助于提高自杀基因特异性表达,增强杀伤肿瘤细胞的作用。肿瘤自杀基因治疗是将自杀基因导入肿瘤靶细胞并使之表达,基因编码的酶将无毒的药物前体转化为具有细胞毒性的代谢物,从而诱导靶细胞产生自杀作用,杀伤肿瘤细胞,同时还通过旁观者作用杀伤邻近未转染的肿瘤细胞。目前研究最多的且被美国FDA批准应用于临床试验的自杀基因系统主要有单纯疱疹病毒Ⅰ型胸苷激酶/丙氧鸟苷系统（HSV-TK/GCV）和胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶系统（CD/5-FC）。此两系统的抗肿瘤效能已在多种肿瘤的体内外实验中得到证实。日本、荷兰、墨西哥等地的学者已开始进行HSV-TK基因治疗前列腺癌的临床试验。目前的临床试验认为,针对人前列腺癌的原位基因治疗安全而有效,具有良好的抗癌生物学活性。鉴于不同类型肿瘤细胞对自杀基因系统的敏感性不同、单一自杀基因系统治疗时部分肿瘤细胞易产生耐药以及CD/5-FC和HSV-TK/GCV系统的作用机理具有很强的互补性,联合应用此两系统不仅可以提高肿瘤细胞杀伤作用,改善治疗效果,而且可以扩大肿瘤治疗谱,减少耐药现象发生。众所周知,肿瘤的自杀基因治疗虽已成为基因治疗中研究热点之一,但目的基因的靶向性及基因转移的低效率是这一疗法广泛开展的主要障碍。实验研究中大多使用逆转录病毒载体和腺病毒载体进行基因转染治疗,与其它几种常用的病毒载体相比较,逆转录病毒载体病毒滴度低,只能感染分裂期细胞,容纳外源基因的DNA片段长度不超过8 kb。而腺病毒载体感染细胞时,病毒DNA游离在细胞核内,并不整合到染色体上,在体内不能实现稳定的长期表达,且反复应用容易引起免疫反应,因而在应用上这两种病毒载体都受到一定的限制。慢病毒载体最大的特点是可以感染分裂期及非分裂期细胞,容纳外源性目的基因的片段大,可以在体内长期地表达,免疫反应小,安全性较好,可在更多范围的宿主细胞内生成高滴度的病毒,已成为当前基因治疗中载体研究的热点。同时,如能使自杀基因选择性地作用于目的肿瘤细胞而不在正常细胞中表达,将能使该治疗策略更加完善。既往研究利用肿瘤特异性基因调控元件调控自杀基因表达,如以erbB-2、α-人乳白蛋白（hALA）启动子驱动自杀基因进行乳腺癌基因治疗,甲胎蛋白（AFP）基因启动子用于肝癌自杀基因疗法,癌胚抗原（CEA）基因启动子用于肠道肿瘤自杀基因疗法等。上述治疗方案中,每一特异启动子仅能进行针对某一类型肿瘤细胞靶向基因治疗,而绝大多数恶性实体瘤的生物学特性为生长迅速,致使其滋养血管不能及时供应所有肿瘤细胞,该特点使前体药物难以接近所有肿瘤细胞。选择一合适启动子既靶向肿瘤血管内皮细胞,又靶向肿瘤细胞,如此既可杀伤肿瘤细胞,又可靶向破坏肿瘤滋养血管使得其灌流区大量肿瘤细胞缺血性坏死,这样即高效放大了自杀基因的疗效。大量研究证明,KDR在正常人体组织中呈低水平表达,而在绝大多数肿瘤中呈现高表达,且KDR不仅表达于血管内皮细胞,还表达于肿瘤细胞,其表达水平与血管内皮细胞更新速度及肿瘤恶性程度呈正相关。它不仅促进血管内皮细胞分裂、增殖,且诱导肿瘤血管增生,并促使肿瘤细胞生长转移。在肿瘤组织内KDR表达明显高于正常内皮细胞,血管的发生对于肿瘤的生长和转移起着关键的作用。因此,将KDR作为靶点,可为治疗和诊断肿瘤提供了新的理论依据。国内外众多作者报道,KDR在在胃癌、结肠、直肠、卵巢、乳腺癌等多数肿瘤组织中的表达明显增高,并与其生物学行为相关,并伴随肿瘤分级的上升而表达增强。基于上述研究,为弥补单自杀基因的不足、克服以往启动子仅适用于某一肿瘤细胞的缺点、并利用慢病毒载体的优势,本课题设计思路如下:应用慢病毒载体构建KDR启动子驱动的CD/TK融合基因的重组慢病毒,感染血管内皮细胞ECV304及大肠癌细胞LOVO,观察该治疗系统的体外杀伤作用,为重组慢病毒介导KDR启动子驱动的CD/TK融合基因靶向治疗大肠癌的进一步研究提供依据。注:本课题来源于:广东省自然科学基金重点项目（013072）。目的研究慢病毒介导的KDR启动子驱动的CD/TK双自杀基因系统对大肠肿瘤细胞选择性杀伤作用,并为进一步研究奠定基础。首先利用FUGW慢病毒载体构建携带KDR启动子调控的双自杀基因重组慢病毒,将所构建的重组慢病毒感染LOVO细胞和ECV304细

关键词：结肠肿瘤慢病毒载体自杀基因治疗血管内皮细胞生长因子受体

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安罗替尼三线及以上治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效和生活质量分析

安罗替尼三线及以上治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效和生活质量分析

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作者：刘楠安徽医科大学

学位级别：硕士

背景及目的:肺癌已成为我国发病人数最多的癌症,同时也是死亡率最高的癌症病种。肺癌常用的治疗方法包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等。对于既往二线化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者,目前没有标准的化疗方案。继续三线化疗... 详细信息

背景及目的:肺癌已成为我国发病人数最多的癌症,同时也是死亡率最高的癌症病种。肺癌常用的治疗方法包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等。对于既往二线化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者,目前没有标准的化疗方案。继续三线化疗有效率低,且不良反应大,对生存的延长并不显著。对于基因检测阴性的患者难以从针对肺癌驱动基因的靶向药物中获益,基因突变阳性的患者在接受一定时间的现有第三代靶向药物后也存在耐药的问题。因此,我们需要新的肺癌靶向治疗药物来解决晚期非小细胞肺癌治疗中的困境。安罗替尼作为小分子酪氨酸激酶抑制剂,作用于VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶,抑制血管生存,从而达到抗肿瘤的目的。ALTER0303表明安罗替尼可延长晚期非小细胞肺癌患者总生存期和无进展生存期,现已被国家食品药品管理监督总局批准用于晚期非小细胞肺癌患者的三线治疗。本研究旨在研究安罗替尼三线及以上治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效和安全性。同时关注它对生活质量的影响。研究方法:盐酸安罗替尼12mg qd,服用2周,休息1周,共3周为1周期,直至出现病情进展或不可耐受的不良事件。RECIST 1.1标准评价疗效,CTCAE 4.02评价不良事件,EORTC QLQ-C30和肺癌专项量表QLQ-LC13评定生活质量变化。采用t检验或秩和检验对比治疗前后生活质量量表得分,p<0.05则差异有统计学意义。结果:入组27例患者,无完全缓解患者,部分缓解2例(7.4%),疾病稳定16例(59.3%),疾病进展9例(33.3%),客观缓解率7.4%,疾病控制率66.7%。QLQ-C30量表中躯体功能(76.00±10.55∶64.44±11.59)、情绪功能(81.67±8.71∶76.11±6.71)、总体健康状况(48.87±7.97∶40.56±12.49)评分较治疗前升高,差异有统计学意义(t=﹣4.516,P<0.001;t=﹣2.646,P=0.019;t=﹣3.872,P=0.002)。疲乏(50.37±8.95∶40.74±13.86)、恶心呕吐(26.54±16.18∶14.20±11.97)、食欲丧失[33.33(33.33)∶33.33(33.33)]症状评分较治疗前升高(t=﹣2.476,P=0.027;t=﹣5.036,P<0.001;Z=﹣2.923,P=0.003);疼痛(28.88±14.23∶33.33±13.60)、呼吸困难[33.33(33.33)∶33.33(66.67)]评分较治疗前降低(t=3.674,P=0.003;Z=﹣3.266,P=0.001)。QLQ-LC13量表中咳嗽(24.44±19.12∶45.24±20.34)、气促[11.11(22.22)∶33.33(22.22)]、胸痛[M(QR):0.00(33.33)∶33.33(33.33)]评分较前降低(t=4.000,P=0.001;Z=﹣4.125,P<0.001;Z=﹣1.890,P=0.034);口腔疼痛[0.00(33.33)∶0.00(0.00)]及手足刺痛[33.33(33.33)∶0.00(0.00)]评分较治疗前升高(Z=﹣2.000,P=0.046;Z=﹣2.264,P=0.024)。常见不良反应有高血压、疲劳、促甲状腺激素升高、蛋白尿、手足综合征、口腔黏膜炎、咯血等,主要为1～2级,对症处理后好转。结论:安罗替尼三线及以上治疗晚期非小细胞肺癌具有一定的临床疗效,可在一定程度上缓解临床症状,不良反应可耐受,可改善生活质量。

关键词：安罗替尼血管内皮细胞生长因子受体非小细胞肺癌生活质量

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VEGF及其受体flt-1在宫颈癌中的表达及意义

VEGF及其受体flt-1在宫颈癌中的表达及意义

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作者：庄国洪北华大学

学位级别：硕士

目的研究VEGF及其受体在宫颈癌中的表达特点为进一步探讨通过阻断VEGF与其受体flt-1的作用治疗肿瘤提供实验依据。方法应用免疫组织化学技术观察72例手术切除的宫颈癌标本中VEGF及其受体flt-1的表达，并对相关指标进行定量及半定量... 详细信息

目的研究VEGF及其受体在宫颈癌中的表达特点为进一步探讨通过阻断VEGF与其受体flt-1的作用治疗肿瘤提供实验依据。方法应用免疫组织化学技术观察72例手术切除的宫颈癌标本中VEGF及其受体flt-1的表达，并对相关指标进行定量及半定量分析。根据数据类型采用统计学处理。结果在72例宫颈癌中，VEGF染色阳性为52例，其阳性部位位于肿瘤细胞胞浆及胞膜。癌巢周围的血管也有部分表达VEGF，与癌巢较远的血管则没有VEGF表达，肿瘤间质中有散在分布的少数VEGF阳性的成纤维细胞。flt-1染色阳性为44例。其阳性部位位于肿瘤间质或癌巢周围的血管内皮细胞的胞浆及胞膜。肿瘤间质也可见少量单核细胞，中性粒细胞呈flt-1染色阳性。VEGF及flt-1的表达程度与浸润深度、淋巴结有无转移有关(p＜0.05)，其中VEGF的表达还与肿瘤分化程度有关(p＜0.05)。结论肿瘤的生长和转移是一个复杂的多步骤过程，受诸多因素的影响。其中，肿瘤的血管生成起着重要的作用。血管内皮细胞生长因子(VEGF)对于肿瘤血管生成至关重要。VEGF通过与其受体结合，引起血管增殖。提示血管生成是宫颈癌发生转移的重要条件。

关键词：宫颈癌血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子受体免疫组织化学基因表达血管生成

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脑动静脉畸形生物学特性的探讨--血管内皮细胞中VEGF及相关受体和配体的免疫组织化学研究--

脑动静脉畸形生物学特性的探讨--血管内皮细胞中VEGF及相关受体和...

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作者：李江天津医科大学

学位级别：硕士

脑动静脉畸形(CMVM)是出血性脑血管疾病的主要组成部分,临床上以出血,癫痫和神经失症状为主要临床表面,轻则影响患者的自下生存质量,重则直接威胁病人的生命.绝大多数CMVM最初是由先天脑血管发育异常所致.其随着病人年龄的增长而增大,... 详细信息

脑动静脉畸形(CMVM)是出血性脑血管疾病的主要组成部分,临床上以出血,癫痫和神经失症状为主要临床表面,轻则影响患者的自下生存质量,重则直接威胁病人的生命.绝大多数CMVM最初是由先天脑血管发育异常所致.其随着病人年龄的增长而增大,增大概率为每年0.2-2.8﹪,而且在儿童和青年病人中增大的趋势更为明显.根据目前对血管的各项研究结果,发现血管内皮细胞(EC)是决定血管生物特性的关键.在新血管的形成过程之中,EC起主导作用,而且EC还合成各种基膜成分,并且对内弹力板有重要的营养作用,因此其本身的完整与否直接影响到血管壁的结构.目前认为在血管增殖过程中影响EC功能的最重要细胞因子是血管内皮细胞生长因子(CMVM).研究人员发现在CMVM的EC中VEGF及其受体Tie的mRNA和蛋白质水平显著增高,提示CMVM及其受体以CAVM的形成和生长过程中可能具有一定的作用.在CMVM的高血流状态下,又加上CMVM的高表达血管基质成分受到破坏导致这部分增殖血管易于破裂出血.由于CMVM形成后,CAVM中部分畸形血管仍处于增殖生长状态,因此栓塞和放射治疗难以准确达到根治CAVM的目的,只有手术全切畸形血管团才可能是根治CAVM的最佳方法.

关键词：脑动静脉畸形血管内皮细胞血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子受体血管生成素

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bFGF对诱导大鼠心脏微血管内皮细胞血管形成的影响

bFGF对诱导大鼠心脏微血管内皮细胞血管形成的影响

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作者：王延琳中国医科大学

学位级别：硕士

前言治疗性血管新生(therapeutic angiogenesis)是通过血管生成促进因子的直接应用,特异性转基因治疗及细胞治疗以促进缺血组织血管生成,改善心肌血供为目的的治疗。缺血性心脏病的治疗目的是扩张冠状动脉,促进血管新生,改善心肌血供... 详细信息

前言治疗性血管新生(therapeutic angiogenesis)是通过血管生成促进因子的直接应用,特异性转基因治疗及细胞治疗以促进缺血组织血管生成,改善心肌血供为目的的治疗。缺血性心脏病的治疗目的是扩张冠状动脉,促进血管新生,改善心肌血供。多种血管生成促进因子参与心脏新生血管形成,用于治疗性血管新生。其中,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)是最重要的并且研究较多的两种血管生成促进因子。本实验在体外培养大鼠心脏微血管内皮细胞(cardiac microvascular endothelial cell,CMEC),并应用Matrigel建立诱导血管腔样结构形成的体外培养体系,研究血管生成促进因子bFGF对诱导心脏微血管内皮细胞形成管腔样结构的影响,和bFGF对内皮细胞VEGF受体Flt-1的作用,进而探讨bFGF促进血管形成过程的作用机制。方法首先,参考Nishida等的实验方法,分离、培养大鼠心脏微血管内皮细胞。根据不同的实验因素浓度设计成浓度效应组:不同浓度bFGF(5,10,20,40ng/ml)和正常对照组(无血清DMEM培养液),分别作用24小时。应用Matrigel诱导管腔样结构形成的体外培养体系,检测不同浓度bFGF作用后,心脏微血管内皮细胞形成管腔的情况。RT-PCR检测各组血管内皮细胞的Flt-1mRNA表达量。最后统计分析结果。结果实验结果表明,应用Matrigel可诱导心脏微血管内皮细胞管腔样结构

关键词：碱性成纤维细胞生长因子血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子受体心脏微血管内皮细胞治疗性血管新生

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KDR mRNA在子宫内膜癌组织中的表达及临床意义

KDR mRNA在子宫内膜癌组织中的表达及临床意义

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作者：马颖中国医科大学

学位级别：硕士

前言恶性肿瘤的生长和转移需要得到充足的营养物质，这需要血液的运送才能得以实现。因此血管生成对肿瘤的生长和转移非常重要。目前已知血管内皮生长因子(VEGF)是最有力的血管生成因子，通过与其特异性受体Flt-1、KDR(在鼠的同源... 详细信息

前言恶性肿瘤的生长和转移需要得到充足的营养物质，这需要血液的运送才能得以实现。因此血管生成对肿瘤的生长和转移非常重要。目前已知血管内皮生长因子(VEGF)是最有力的血管生成因子，通过与其特异性受体Flt-1、KDR(在鼠的同源序列为Flk-1)结合来发挥作用，其中KDR是与细胞增殖及有丝分裂密切相关的受体。已有研究表明，VEGF及其受体在包括乳腺癌、消化道肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤、脑肿瘤以及头颈部肿瘤在内的多数肿瘤中的表达明显增高，并与其生物学行为相关。本研究应用半定量RT-PCR方法检测10例正常子宫内膜，8例子宫内膜不典型增生，30例子宫内膜癌组织中KDR mRNA的表达，以探讨其与子宫内膜癌发生、发展及生物学行为的关系。资料与方法一、资料来源选择中国医科大学附属一、二院2000年9月——2002年6月期间收治的患者48例。其中经手术后病理证实的子宫内膜癌(Endometrial carcinoma)患者30例，经手术或诊刮后病理证实的子宫内膜不典型增生(Hyperplasia endometrium)患者8例及正常子宫内膜(Normal endometrium)10例[分泌期(secrectory endometrium)5例，增生期(proliferative endometrium)5例]。所选患者均为初治病例，平均年龄48.37±12.04岁。按国际妇产科联盟(FIGO)1988年手术病理分期标准，其中Ⅰ期16例，Ⅱ期6例，Ⅲ、Ⅳ 期8例；病理分级Q级17例，GZ级8例，G3级5例；有淋巴结转移5例；伴有深肌层浸润12例；腺癌22例，其它类型癌8例。二、主要试剂 KDR及内参照引物由北京奥科生物责任有限公司合成； RT－PCR试剂盒由日本 TaKaRa公司提供；提取总RN A的TRI zol试剂由美国Pro mega公司提供；电泳用琼脂糖由沈阳联星生物公司提供。三、方法 1．采取TRIZOI一步抽提法提取总RNA。 2．逆转录合成 CDNA。 ***扩增： KDR引物序列女下： PIS’一TAT ATA TGG TGT AAC CCG GA—3’ p 5’一TI’T GTC ACT GAG ACA GCT TGG—3’ 扩增片断大小为555hp。内参照p－actin弓物序列女下： PIS’一TGT ATG CCT CTG GTC GTA CCA C—3’ PZ 5’一 ACA GAG TAC e CGC TCA GGA G—3’ 扩增片断大小为690hp。 PCR扩增时间：预变性95℃905，变性94℃455，退火59t45s，复性 72℃90s，循环 35次后 72℃延伸 10ndn。 4．电泳：PCR扩增产物在2％琼脂糖凝胶电泳，紫外灯下拍照，在KODAK电泳凝胶成像及自动分析系统摄像、打印并检测各扩增带的产物含量。 5．结果判定：在电泳PCR产物中出现555hP的分子条带及内参照p－actin690bP分子条带为阳性结果，如仅出现内参照p－ actin690bp分子条带为阴性结果。KDR mRNA的相对含量通过电泳后条带密度与内参照密度比值进行计算，计算公式为：KDR mR－ ·2· NA相毗量一（KDR密度／p－achn密度）x 100。 6．统计学分析：应用SppS 10．0软件进行统计学处理。KDR mRNA表达率比较采用 X‘检验或 Fisher’s精确概率法分析，相对含量比较采用方差分析或t检验。

关键词：子宫内膜癌血管内皮细胞生长因子受体 RT-PCR

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子宫内膜癌中VEGF及其受体KDR的表达及临床意义

子宫内膜癌中VEGF及其受体KDR的表达及临床意义

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作者：遇红青岛大学

学位级别：硕士

目的研究血管内皮生长因子(VEGF)及其受体KDR在子宫内膜癌中的表达，探讨其在子宫内膜癌发生发展中的作用。方法采用免疫组化方法对50例子宫内膜癌、20例子宫内膜复合型增生过长、40例正常子宫内膜组织中VEGF及其受体KDR的表达进行... 详细信息

目的研究血管内皮生长因子(VEGF)及其受体KDR在子宫内膜癌中的表达，探讨其在子宫内膜癌发生发展中的作用。方法采用免疫组化方法对50例子宫内膜癌、20例子宫内膜复合型增生过长、40例正常子宫内膜组织中VEGF及其受体KDR的表达进行了检测。结果***阳性染色主要定位于子宫内膜腺上皮细胞浆内及肿瘤细胞浆内，肿瘤间质血管内皮细胞中亦有少量阳性颗粒；KDR主要在组织间质血管内皮细胞中表达；2．正常子宫内膜增生期VEGF及KDR表达高于分泌期，P＜0.05；3．复合型增生过长子宫内膜VEGF、KDR的表达显著高于正常子宫内膜，而显著低于子宫内膜癌，p均＜0.05；4．子宫内膜癌低分化组VEGF、KDR阳性表达明显高于高分化组P＜0.05；临床期别越晚、肌层浸润越深、转移越早、预后越差VEGF及KDR表达越强；5．子宫内膜腺癌的VEGF及KDR的表达显著低于其他组织类型子宫内膜癌，P＜0.05。结论***及其受体KDR可能与子宫内膜癌的发生发展有关；***及KDR的表达水平可反映子宫内膜癌细胞的生物学行为，可作为评判子宫内膜癌预后的客观指标之一；3．本研究为通过抗血管生成治疗子宫内膜癌提供了实验依据。

关键词：子宫内膜癌血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子受体免疫组织化学

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西地尼布对非小细胞肺癌的抗肿瘤效应及机制研究

西地尼布对非小细胞肺癌的抗肿瘤效应及机制研究

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作者：郭梦环兰州大学

学位级别：硕士

肺癌的发病率和死亡率常年位居所有癌症的榜首,严重危害人类的生命健康。虽然2020年乳腺癌的发病率（11.7%）略微超过了肺癌（11.4%）,然而肺癌的死亡率（18.0%）在所有癌症中依旧排第一。西地尼布是一种广谱VEGFR抑制剂,目前主要应用... 详细信息

肺癌的发病率和死亡率常年位居所有癌症的榜首,严重危害人类的生命健康。虽然2020年乳腺癌的发病率（11.7%）略微超过了肺癌（11.4%）,然而肺癌的死亡率（18.0%）在所有癌症中依旧排第一。西地尼布是一种广谱VEGFR抑制剂,目前主要应用于卵巢癌的治疗。临床疗效有限以及副作用大是限制西地尼布临床应用的主要原因。本课题以NSCLC细胞A549及H460为研究对象,探讨VEGFR抑制剂西地尼布对NSCLC细胞的抗肿瘤效应及西地尼布发挥作用的分子机制,为改善西地尼布及其同类VEGFR抑制剂的临床应用疗效提供新思路。我们的结果归纳如下:（1）西地尼布能抑制A549、H460细胞的增殖,降低细胞迁移和克隆形成能力。西地尼布对A549和H460细胞的IC50值分别是6.45μM和7.51μM。（2）流式细胞术检测到A549和H460细胞经西地尼布处理后发生凋亡和G1期阻滞。为了进一步验证西地尼布对周期分布的影响,本研究采用Western Blot检测细胞周期相关蛋白CDK2/Cyclin E以及CDK4/Cyclin D1的表达,结果显示西地尼布能够降低上述蛋白的表达。（3）西地尼布诱导A549细胞胞浆空泡化、LC3-II/LC3-I的比值升高及自噬。自噬的抑制增强了西地尼布对A549细胞的凋亡诱导作用,提示西地尼布诱导的自噬削弱了自身的抗肿瘤效应。（4）西地尼布抑制VEGFR/Akt/m TOR和VEGFR/MAPK信号通路的磷酸化,提示西地尼布可能通过VEGFR/Akt/m TOR信号通路和VEGFR/MAPK信号通路发挥抗肿瘤作用。综上所述,西地尼布抑制NSCLC细胞存活的同时也诱导细胞保护性自噬。自噬抑制剂氯喹能增强西地尼布的凋亡诱导作用,提示西地尼布联合自噬抑制剂可能是改善西地尼布临床疗效的策略之一。

关键词：非小细胞肺癌西地尼布血管内皮细胞生长因子受体自噬

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小分子酪氨酸激酶抑制剂ZD6474对肝癌细胞的作用及机制研究

小分子酪氨酸激酶抑制剂ZD6474对肝癌细胞的作用及机制研究

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作者：沈洁南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景和目的肝细胞癌(primary hepatocellular carcinoma,HCC),高发于非洲东南部和亚洲,我国是肝癌高发区,与低发区相比,其发病年龄较轻且病情进展较快。肝癌死亡率居全国各种肿瘤的第2位,并且近10年来死亡率一直呈上升趋势。目前手... 详细信息

研究背景和目的肝细胞癌(primary hepatocellular carcinoma,HCC),高发于非洲东南部和亚洲,我国是肝癌高发区,与低发区相比,其发病年龄较轻且病情进展较快。肝癌死亡率居全国各种肿瘤的第2位,并且近10年来死亡率一直呈上升趋势。目前手术切除和肝脏移植是治疗肝癌较为有效的方法,但是大多数患者出现症状时才到医院就诊,已经是中晚期,肿块太大或弥散,无法完全切除,患者90%已经失去了根治手术的可能。传统的放疗和化疗对无法切除的原发性肝癌治疗效果不佳。其中门静脉癌栓的形成,肝内及远处的侵袭转移是肝癌治疗效果差,病情进展快的重要原因。因此,进一步对肝癌进行研究,并寻求肝癌新的治疗方法和药物显得非常重要。临床实验结果显示,多靶点联合阻断信号传导是肿瘤治疗和药物开发的发展方向。肝细胞癌是一种富含血管的肿瘤,肿瘤血管的生成与VEGF相关。血管内皮生长因子(VEGF)是目前所知道的最强直接作用于血管内皮细胞生长因子,在肿瘤血管生成过程中发挥关键作用,也是促进肿瘤转移的重要因素。癌组织中VEGF的高表达多预示患者预后较差。 ZD6474 (ZactimaTM Vandetanib)是一种苯胺基喹唑林化合物,为强效的口服的VEGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂,其化学名为(N-4-溴-2-氟苯基)-6甲氧基-7(1-甲基哌啶-4)甲氧基喹唑林-4-氨。由Astrazeneca制药公司研发,目前处于Ⅲ期临床试验阶段。该药物可同时作用EGF受体、VEGF受体和RET酪氨酸激酶。2006年2月,被FDA批准用于治疗滤泡型、髓质型、未分化型以及局部复发或转移的乳突型甲状腺癌。ZD6474可以通过阻断VEGF受体直接抑制肿瘤血管生成,或通过EGFR受体抑制肿瘤生长。因此,ZD6474有望通过选择性抑制VEGFR2和EGFR酪氨酸激酶双靶点抑制肿瘤生长。第一章小分子酪氨酸激酶抑制剂ZD6474对肝癌细胞增殖、周期与凋亡的影响一、材料和方法 1. HepG2细胞在含10%小牛血清的RPMI-1640培养基中培养,3-5天传一次代,选择对数生长期细胞作为实验用； 2.采取上述分组,镜下观察细胞大小,形状等； 3. Hoechst33342/PI检测ZD6474作用后HepG2细胞凋亡情况； 4.采取上述分组,用MTT法检测药物对人肝癌HepG2细胞增殖的抑制,根据OD值计算细胞生长抑制率； 5.采取上述分组,收集细胞用流式细胞仪检测细胞周期及凋亡。二、实验分为对照组,单药组。 ***法检测药物对人肝癌HepG2细胞增殖的抑制,单药组分别加入设0.1、1.0、3.0、6.0、10.0、20.0、50.0、100.0μmol/L8个浓度组ZD6474,对照组不加药； 2.倒置显微镜、Hoechst33342/PI、流式细胞仪检测细胞周期、凋亡单药组分别加入3种不同浓度ZD6474 3μmol/ L、6μmol/ L、50μmol/ L,对照组不加药；三、统计方法用SPSS 13.0统计软件。三个组间抑制率差异分析采用重复测量方差分析；细胞周期、细胞凋亡率采用单向方差分析；多重比较均采用LSD法,交互效应分析采用factorial analysis。四、结果 1.倒置显微镜下,对照组细胞贴壁状态良好,呈多边形细胞,体积较大,胞浆丰满,细胞边界清楚。实验组细胞均有不同程度的形态变化,细胞变圆,体积缩小,但细胞膜结构完整。贴壁细胞出现皱缩、变圆、脱落。药物浓度为3.0μmol/L,发生形态变化的细胞数量增多。高剂量组细胞异常更多见,细胞数明显减少； 2. Hoechst/PI 33342双染的ZD6474组细胞出现明显的变化(染色质凝聚,核皱缩,高蓝荧光的凋亡细胞)及细胞坏死(高红荧光)。随着药物浓度增加,凋亡细胞增多。在高浓度组,甚至可见部分坏死细胞。ZD6474可诱导HepG2凋亡； 3.经不同浓度ZD6474处理后,肝癌HepG2细胞的生长抑制率随着给药浓度的增加和作用时间的延长而提高,提示ZD6474对HepG2细胞有较明显的生长抑制作用,且这种作用有明显的时间依赖性和剂量依赖性。 4.细胞周期检测显示,给药组细胞的G0／G1期细胞均较对照组有所增多,并具有显著性差异(P<0.05)；S期细胞则较对照组有所减少,并同样具有显著性差异(P<0.05)。 ***6474处理后HepG2细胞经流式细胞仪检测结果显示,ZD6474能够明显诱导HepG2细胞凋亡,并随给药剂量的增加,凋亡率增高。第二章小分子酪氨酸激酶

关键词：酪氨酸激酶抑制剂 ZD6474 肝癌抗肿瘤血管内皮细胞生长因子受体表皮细胞生长因子受体

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