检索结果-内蒙古大学图书馆

中华实验外科杂志 2010年第2期27卷 221-223页

作者：吴涛刘胜王诚高玉红北京大学深圳医院神经外科深圳518036

目的探讨环氧化酶-2（COX-2）基因与胶质瘤间质血管增生和细胞增殖的关系.方法用原位杂交方法检测胶质瘤组织中COX-2 mRNA的表达;用免疫组织化学检测同等标本中细胞增殖指数（Ki-67LI）及微血管密度（MVD）的表达;并将COX-2 mRNA与Ki... 详细信息

目的探讨环氧化酶-2（COX-2）基因与胶质瘤间质血管增生和细胞增殖的关系.方法用原位杂交方法检测胶质瘤组织中COX-2 mRNA的表达;用免疫组织化学检测同等标本中细胞增殖指数（Ki-67LI）及微血管密度（MVD）的表达;并将COX-2 mRNA与Ki-67、CD34作相关分析.结果胶质瘤中COX-2 mRNA表达阳性率为62.69%,对照脑组织中无阳性表达.COX-2 mRNA阳性着色定位于微血管周围,呈棕黄色园环状表现.C0x-2 mRNA表达阳性率在低度恶性胶质瘤（Ⅰ、Ⅱ级）中为37.14%（14/35）,而在高度恶性胶质瘤（Ⅲ、Ⅳ级）中为87.50%.在低度、高度恶性胶质瘤中MVD分别为12.54±3.11和20.31±5.49;其Ki-67LI分别为12.29±5.12和23.31±***-2 mRNA表达为阴性和阳性胶质瘤中其MVD分别为16.90±6.48和9.46±2.15,其Ki-67LI分别为18.73±8.87和11.10±2.93.结论 COX-2 mRNA在胶质瘤组织中的表达与胶质瘤间质血管增生和细胞增殖密切相关;MVD和Ki-67U在COX-2 mRNA表达为阴性和阳性组织中比较差异有统计学意义.

关键词：胶质瘤血管增生环氧化酶-2

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以血管内皮生长因子受体为靶点抑制瘢痕血管增生的研究

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中华实验外科杂志 2005年第4期22卷 421-423,i001页

作者：祁少海沈锐谢举临刘坡徐盈斌利天增中山大学附属第一医院烧伤科广州510080

目的　以血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR 2 /KDR)为靶点,观察其抗体对烧伤增生性瘢痕新生血管形成的作用。方法　以人烧伤增生性瘢痕移植于裸鼠建立动物模型。治疗组KDR多抗分为10mg/L和5mg/L两组,以磷酸盐缓冲液(PBS)组和空白对照组作... 详细信息

目的　以血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR 2 /KDR)为靶点,观察其抗体对烧伤增生性瘢痕新生血管形成的作用。方法　以人烧伤增生性瘢痕移植于裸鼠建立动物模型。治疗组KDR多抗分为10mg/L和5mg/L两组,以磷酸盐缓冲液(PBS)组和空白对照组作对照,每周2次,治疗1、2、3周分别观察瘢痕体积、组织形态学、微血管定量及Ⅰ、Ⅲ型胶原含量的变化。结果　治疗3周后的瘢痕体积(mm3 )、血管密度(个/mm2 )、Ⅰ、Ⅲ型胶原含量(阳性面积) ,KDR两治疗组均与对照组差异有统计学意义(P <0 .0 5 )。形态学显示瘢痕组织内有大量的血管内皮细胞坏死和血管闭塞,成纤维细胞凋亡,对照组变化不明显。

关键词：血管内皮生长因子受体血管增生抑制靶点烧伤增生性瘢痕成纤维细胞凋亡新生血管形成磷酸盐缓冲液胶原含量组织形态学微血管定量 KDR 对照组动物模型瘢痕移植血管密度血管闭塞细胞坏死治疗组统计学组织内抗体体积 Ⅲ型

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实验性大脑皮层梗死后EphB2对神经再生和血管增生的影响

实验性大脑皮层梗死后EphB2对神经再生和血管增生的影响

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作者：邢世会中山大学

学位级别：博士

研究背景：脑梗死后神经再生和血管增生机制尽管尚未明确，但可能与神经生长因子、神经营养因子、促红细胞生成素、Notch通路等有关。本课题组前期研究发现，干预EphB2可促进SVZ Nestin阳性细胞活化，提示EphB2可能是脑梗死后细胞... 详细信息

研究背景：脑梗死后神经再生和血管增生机制尽管尚未明确，但可能与神经生长因子、神经营养因子、促红细胞生成素、Notch通路等有关。本课题组前期研究发现，干预EphB2可促进SVZ Nestin阳性细胞活化，提示EphB2可能是脑梗死后细胞增殖的调节因素。然而，这些增殖细胞是否具有向神经元分化的潜能、梗死灶周神经再生以及EphB2是否调节脑梗死后血管增生尚未明确。此外，EphB2对脑梗死后远隔部位细胞增生和血管新生的作用如何？本研究拟在前期工作基础上进一步阐明这些问题。研究目的：本课题拟首先观察局灶性大脑皮层梗死后内源性神经再生和血管增生情况；进而利用渗透性微泵持经侧脑室持续给予外源性EphB2-Fc，评估干预EphB2对大脑皮层脑梗死后神经功能的影响；探讨EphB2对大脑皮层梗死后SVZ、梗死灶周和远隔部位神经再生的调节作用；进而探讨EphB2对脑梗死后SVZ、梗死灶周及丘脑血管增生的可能作用。因此，本研究有助于揭示脑梗死后神经再生和血管增生的可能调节靶点，并为脑梗死后促进神经功能恢复提供实验依据。材料和方法：采用体重70～90g SD大鼠240只按照本课题组方法建立易卒中型肾性高血压大鼠模型。RHRSP术后10周，选取血压>180mmHg，且无自发性脑卒中表现的高血压大鼠198只建立右侧大脑中动脉皮层支闭塞模型。MCAO术后24h随机选取6只进行TTC显色以明确梗死灶位置和分布。按照随机化原则分为4组：MCAO组、MCAO+EphB2-Fc组和IgG—Fc组；假手术组大鼠仅暴露大脑中动脉而不凝闭。MCAO术后24h MCAO+EphB2-Fc组大鼠利用渗透性微泵经侧脑室给予重组小鼠EphB2-Fc；IgG—Fc组大鼠采用同样方法给予相同剂量的重组人IgG—Fc作为对照。各组大鼠MCAO术后7d、14d和21d分别进行神经功能评分后选取8只取材后进行冰冻切片。Nissl染色评估梗死灶体积：免疫组织化学方法观察EphB2、ephrinB2的表达以及侧脑室注射后外源性EphB2-Fc在脑内的分布；免疫荧光检测各组大鼠MCAO术后不同时间点SVZ BrdU、BrdU/Nestin、BrdU/DCX、BrdU/GFAP、BrdU/NeuN和PSA—NCAM阳性细胞数；梗死灶周和同侧纹状体BrdU、BrdU/NeuN阳性细胞及丘脑BrdU阳性细胞；检测SVZ、梗死灶周及丘脑BrdU/Laminin阳性细胞评价血管内皮细胞增殖。全部数据采用SPSS11.5 for windows统计软件包进行统计分析。结果： ***显色为明确梗死灶的位置和范围，MCAO术24h随机选取6只大鼠进行TTC显色. ***2的表达及外源性EphB2-Fc的分布免疫组化结果显示：EphB2表达于SVZ，细胞形态较小，沿侧脑室壁分布，MCAO术后7d、14d同侧SVZ EphB2表达水平较假手术组明显减少，其后逐渐升高，MCAO术后21d恢复至假手术组水平。免疫荧光双标显示：梗死灶同侧SVZ EphB2表达于BrdU+细胞；EphB2配体ephrinB-2表达于vWF阳性血管。经侧脑室注射EphB2-Fc后免疫荧光。 ***2-Fc对脑梗死后神经功能和梗死灶体积的影响 MCAO术前1周和术后1、2、3周各组大鼠采用神经功能严重程度评分和平衡木行走试验分别评价总体神经功能严重程度和运动平衡功能。假手术组大鼠未见任何神经功能缺损。MCAO组大鼠术后7d、14d和21d NSS和平衡木试验评分显示大鼠神经功能明显低于假手术组。 ***2-Fc与脑梗死后SVZ神经再生和血管增生 ***2-Fc与脑梗死后SVZ细胞增殖免疫荧光检测BrdU阳性细胞评价新生细胞。结果显示：MCAO术后各时间点MCAO和IgG—Fc组大鼠同侧SVZ BrdU阳性细胞数均无显著差异。 ***2-Fc与脑梗死后SVZ新生细胞表型免疫荧光检测同侧SVZ增殖细胞Nestin、DCX、GFAP和NeuN的表达评价新生细胞向神经或胶质细胞分化情况。Nestin主要表达于神经干细胞，结果显示：MCAO术后同侧SVZ存在少量BrdU+/Nestin+细胞，沿SVZ侧壁和前角分布。EphB2-Fc干预后梗死灶同侧SVZ BrdU+Nestin+细胞明显增加。 4.3EphB2-Fc与脑梗死后细胞迁移免疫荧光检测嗣侧SVZ PSA—NCAM+细胞，结果显示：假手术组SVZ前角存在少量PSA—NCAM+细胞。MCAO术后PSA—NCAM+细胞增多，并以SVZ前角周围最为明显，并

关键词：脑梗死神经再生血管增生神经功能恢复动物模型免疫组织化学法

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CXCL12及其受体CXCR4信号对佐剂性关节炎大鼠滑膜血管增生和内皮细胞功能的影响及CP-25作用

CXCL12及其受体CXCR4信号对佐剂性关节炎大鼠滑膜血管增生和内皮...

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作者：章敏安徽医科大学

学位级别：博士

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种以滑膜炎、骨与软骨破坏为特点的自身免疫性疾病。病理过程主要是炎症细胞浸润、滑膜增生、血管翳形成。在RA中,滑膜组织新生血管及血管翳的形成是其重要表现,关节内巨噬细胞、滑膜成纤... 详细信息

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种以滑膜炎、骨与软骨破坏为特点的自身免疫性疾病。病理过程主要是炎症细胞浸润、滑膜增生、血管翳形成。在RA中,滑膜组织新生血管及血管翳的形成是其重要表现,关节内巨噬细胞、滑膜成纤维细胞及内皮细胞分泌多种促血管生成因子,如血管内皮生长因子、缺氧诱导因子、各种趋化因子及促炎性细胞因子等,这些促血管生成因子主要通过新生血管维持滑膜及关节内的炎症。CXCL12属于趋化因子家族CXC类,具有多种生物学功能,对淋巴细胞具有强烈的趋化作用,参与多种疾病的发生发展,如艾滋病、癌症、自身免疫性疾病等。在RA中,CXCL12及其受体CXCR4在关节滑膜细胞、内皮细胞均高表达,参与RA的病理过程,如炎性细胞浸润在关节组织、滑膜细胞异常增生以及血管翳形成等。而血管翳形成是RA患者关节滑膜增生及炎症形成的重要原因之一,CXCL12/CXCR4轴在RA患者关节中参与血管重塑和生成,研究发现,在大鼠关节炎模型中使用CXCL12阻滞剂AMD3100阻断CXCL12/CXCR4轴后发现,血管重塑障碍,新生的内皮细胞形态异常,毛细血管的生长亦受到抑制等。CXCL12通过G蛋白偶联受体的信号通路调节ERK1/2的活化是血管内皮、细胞增生的重要机制,在内皮细胞中,G蛋白偶联受体激酶2（G protein coup、led receptor kinase 2,GRK2）负性调节CXCR4受体,可以介导其内吞与脱敏。芍药苷-6′-O-苯磺酸酯（CP-25）是本课题组对芍药苷（paeoniflorin,Pae）结构进行酯化修饰得到的新型活性单体。前期本课题组已研究CP-25较Pae生物利用度高、半衰期长、起效快等优点,同时前期研究表明CP-25(25、50、100 mg·kg-1)对大鼠佐剂性关节炎（adjuvant-induced arthritis,AA）大鼠有确切的治疗作用,可以显著降低AA大鼠关节炎症,改善滑膜细胞异常增殖等,但其对AA关节的血管增生及血管翳影响机制尚不清楚。本课题在课题组既往的研究基础上,通过建立大鼠AA模型,在体内观察AA模型中关节组织血管增生以及CXCL12/CXCR4表达情况,明确CXCL12/CXCR4与AA大鼠血管增生的关系以及CP-25的作用;体外以人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells,HUVEC）作为研究对象,观察CXCL12/CXCR4对内皮细胞功能的影响及CP-25的作用,为进一步揭示CXCL12/CXCR4信号转导参与RA异常的病理过程的机制,以及CP-25的抗炎免疫调节作用的机制提供依据。目的:1.建立AA大鼠模型,观察CP-25的治疗作用及CXCL12/CXCR4轴在AA大鼠滑膜组织、血清及脾脏组织中的变化,明确CXCL12/CXCR4轴在AA大鼠中的作用;2.观察CXCL12/CXCR4轴在AA大鼠滑膜血管壁的变化,明确CXCL12/CXCR4与AA大鼠血管增生的关系;3.观察CXCL12对HUVECs功能的影响以及CP-25的作用,研究GRK2、CXCR4以及ERK1/2表达情况,揭示GRK2通过调节CXCR4-ERK信号通路改善内皮细胞功能以及CP-25的作用。方法:1.应用完全弗氏佐剂（complete Freund’s adjuvant,CFA）建立大鼠AA模型。造模成功后分为正常组、模型组、CP-25(50mg·kg-1)组及MTX(0.5 mg·kg-1)组,第17天采用灌胃方式给药14次,第30天处死大鼠。记录大鼠多发性关节炎指数、关节肿胀指数、体重、病理组织学、滑膜炎症评分及血管翳评分;***大鼠关节滑膜及、脾脏的病理情况,用HE染色评价滑膜及脾脏的病理情况;免疫荧光评价滑膜血管增生;免疫组化法和ELISA法检测关节滑膜、脾脏及血清的CXCL12的表达水平;Western blot法检测关节滑膜及脾脏的CXCR4的表达水平;***-8法检测CXCL12及CP-25对HUVEC增殖能力的影响;Transwell法、检测CXCL12及CP-25对HUVEC迁移能力的影响;成管实验检测CXCL12及CP-25对HUVEC形成血管能力的影响;*** blot方法检测CXCL12及CP-25对HUVECs CXCR4、GRK2总蛋白、胞膜及胞质以及ERK、p-ERK的表达;免疫共沉淀法测GRK2与CXCR4、GRK2与p-ERK之间的共表达。结果:***-25可改善AA大鼠的关节炎表现、脾脏和关节病理,抑制滑膜细胞异常增殖,抑制关节滑膜血管增生:CP-25（50 mg/kg）能明显缓解AA大鼠关节炎表现,包括多发性关节炎指数、关节肿胀指数;CP-25(50 mg·kg-1)可

关键词： CXCL12/CXCR4 HUVEC 血管增生佐剂性关节炎

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PEDF抑制肿瘤血管增生和肿瘤生长的实验研究

PEDF抑制肿瘤血管增生和肿瘤生长的实验研究

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作者：王青松中山大学

学位级别：博士

血管增生(angiogenesis，neovacularization)，即从已存在的毛细血管网上大量生成新生血管的过程。血管增生受血管增生促进因子和血管增生抑制因子调节，二者之间的失衡是包括肿瘤在内的病理性血管增生的病因。血管增生促进因子的表达... 详细信息

血管增生(angiogenesis，neovacularization)，即从已存在的毛细血管网上大量生成新生血管的过程。血管增生受血管增生促进因子和血管增生抑制因子调节，二者之间的失衡是包括肿瘤在内的病理性血管增生的病因。血管增生促进因子的表达上调和血管增生抑制因子的表达下降均能诱发血管增生，而且二者常常同时发生。\n 肿瘤的生长依赖于血管增生。肿瘤在新生血管长入前生长缓慢，一旦新生血管长入肿瘤即呈快速生长状态。而且，肿瘤细胞由新生血管进入血液循环是肿瘤侵袭转移的第一步。肿瘤血管增生对于肿瘤的生长与转移是最重要的因素。因此，以肿瘤血管增生为靶点正成为治疗包括恶性肿瘤在内的血管增生性疾病的研究热点。\n 色素上皮衍生因子(pigmentepitheliumderived-factor，PEDF)在细胞实验和体内实验上均显示是一种强的血管增生抑制因子。文献报道PEDF作用较其它的已知的血管增生抑制因子都要强，是目前已知的活性最强的血管增生抑制因子。PEDF能抑制血管内皮细胞的增殖迁移以及低氧诱导的视网膜血管增生，而对于肿瘤生物治疗的实验研究还处于起步阶段。\n 1.研究目的：由于直接从人体中分离纯化PEDF难度较大，因此本研究采用基因克隆和重组表达技术，在原核表达载体pET22b、pET28a和pET30a中构建表达人PEDF，优化表达和纯化条件，以期获得具有生物学活性的重组人PEDF的高效表达；建立裸鼠肿瘤皮下种植模型，观察rPEDF在体内体外实验中对于肿瘤的影响，探索寻找治疗肿瘤的新手段和新策略。\n 2.研究方法：①根据已知的GeneBank中人PEDFcDNA成熟蛋白质编码区序列(AF400442，nt128-nt1327)设计特异性引物，以人视网膜cDNA文库为模板，经PCR扩增人PEDF基因，定向克隆至原核表达载体pET-22b中；转化大肠杆菌BL21(DE3)以建立表达人PEDF重组融合蛋白的工程菌株；IPTG诱导表达PEDF，经变性复性后获得可溶性重组蛋白；细胞实验鉴定其活性。②以构建的重组质粒pET22b/PEDF为模板，PCR扩增人PEDF基因，定向克隆至原核表达载体pET28a和pET30a中；转化大肠杆菌BL21(DE3)以建立表达人PEDF重组融合蛋白的工程菌株；IPTG诱导表达PEDF，可直接获得可溶性重组蛋白；细胞实验鉴定其活性。③MTT法检测rPEDF对人胃癌细胞系细胞SGC7901、人宫颈癌细胞系细胞HeLa和人鼻咽癌细胞系细胞CNE-2增殖的影响；流式细胞仪检测rPEDF对SGC7901、HeLa和CNE-2细胞凋亡的影响。④建立裸鼠肿瘤皮下种植模型；检测rPEDF对肿瘤生长的影响；绘制生长曲线，测量瘤重，计算抑瘤率。\n 3.研究结果：①PCR、酶切鉴定和测序结果表明：本研究成功构建了人PEDFcDNA成熟蛋白质编码区序列的原核表达载体pET22b/PEDF，IPTG诱导表达重组蛋白，经变性复性可获得可溶性PEDF，产量约为每升10mg；重组人PEDF能细胞特异性抑制内皮细胞的增殖，特异性地促进内皮细胞的凋亡，证实其具有天然蛋白质的活性。②PCR、酶切鉴定和测序结果表明：本研究成功构建了人PEDFcDNA成熟蛋白质编码区序列的原核表达载体pET28a/PEDF和pET30a/PEDF，IPTG诱导表达重组蛋白，可直接获得可溶性PEDF，产量约为每升12mg；重组人PEDF能细胞特异性抑制内皮细胞的增殖，特异性地促进内皮细胞的凋亡。③rPEDF对人胃癌细胞系细胞SGC7901和人宫颈癌细胞系细胞HeLa的增殖和凋亡无影响。rPEDF抑制人鼻咽癌细胞系细胞CNE-2细胞的增殖，其抑制作用随着rPEDF浓度的增加而增大，呈明显的浓度依赖关系，EC50约为600nmol/L。rPEDF促进CNE-2细胞的凋亡，且随着rPEDF浓度的增加而增大，呈明显的浓度依赖关系。④动物实验证实了PEDF具有抑制肿瘤生长的效应。\n 4.

关键词： PEDF 肿瘤基因克隆原核表达血管增生

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银屑病患者皮损中血管内皮生长因子受体的表达与血管增生的关系

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中华皮肤科杂志 2003年第7期36卷 365-367页

作者：朱凡郑敏鲍彰浙江大学医学院附属第二医院皮肤科杭州310009

目的探讨血管内皮生长因子受体(FLT-1与KDR)在银屑病皮损中的表达及意义。方法采用免疫组化法检测银屑病患者皮损中FLT-1与KDR的表达与分布特征,同时检测皮损中的微血管密度(MVD)。结果在表皮组织中,FLT-1与KDR在患者组与正常人对照组... 详细信息

目的探讨血管内皮生长因子受体(FLT-1与KDR)在银屑病皮损中的表达及意义。方法采用免疫组化法检测银屑病患者皮损中FLT-1与KDR的表达与分布特征,同时检测皮损中的微血管密度(MVD)。结果在表皮组织中,FLT-1与KDR在患者组与正常人对照组中均有表达,且表达强度差异无显著性(P>0.05);正常人对照组中,FLT-1、KDR均匀表达于表皮全层,而患者组FLT-1、KDR在颗粒层表达最强。真皮组织中,FLT-1、KDR主要表达在真皮乳头微血管上,且患者组真皮乳头微血管上的表达程度要明显高于正常人对照组(P<0.01)。患者组皮损真皮乳头血管MVD明显高于正常人对照组(P<0.01)。真皮乳头微血管FLT-1、KDR阳性表达组的MVD明显大于阴性表达组的MVD(P<0.01)。FLT-1、KDR与MVD三者之间任何两者均存在正相关关系(P<0.01)。结论FLT-1、KDR在表皮角质形成细胞上有表达,其分布在银屑病皮损中发生了变化。真皮乳头微血管上FLT-1、KDR表达的异常增高与银屑病皮损部真皮乳头血管生成有关。这两种受体在血管生成的过程中可能起作用。FLT-1与KDR之间可能也存在相互促进关系。

关键词： FLT-1 KDR 表达患者真皮对照组正常人表皮微血管血管增生

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K5抗血管增生作用结构基础和抗Lewis肺癌转移分子机制的研究

K5抗血管增生作用结构基础和抗Lewis肺癌转移分子机制的研究

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作者：蔡卫斌中山大学

学位级别：博士

本课题从三个方面对K5结构和功能进行深入研究：(1)通过基因工程点突变和缺失突变的方法获得具有不同空间结构K5突变体蛋白，在体内、外实验上比较其活性的差异，阐明Kringle结构域完整性对K5蛋白抗血管增生活性的影响；(2)以高转移性Le... 详细信息

本课题从三个方面对K5结构和功能进行深入研究：(1)通过基因工程点突变和缺失突变的方法获得具有不同空间结构K5突变体蛋白，在体内、外实验上比较其活性的差异，阐明Kringle结构域完整性对K5蛋白抗血管增生活性的影响；(2)以高转移性Lewis肺癌(Lewis Iung carcinoma，LLC)细胞为研究对象，在培养细胞和肿瘤模型上证明K5对肿瘤细胞的直接作用和对恶性肿瘤转移的抑制作用；(3)从肿瘤转移关键分子CXCR4和vEGF为切入点，揭示核转录因子HIF-1α在恶性肿瘤转移的重要作用及其对CXCR4和VEGF的调控，进一步证实K5对细胞内HIF-1α数量的调控作用及其机制。

关键词： K5 人纤溶酶原肺癌血管增生肿瘤转移

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吴茱萸碱对肿瘤血管增生的抑制作用及其机制

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医药导报 2023年第9期42卷 1305-1311页

作者：刘磊彭琴吴泽明黄欣慧张广献谭宇蕙广州中医药大学基础医学院广州510006

目的探讨吴茱萸碱对肿瘤血管增生的抑制作用及其机制。方法以不同浓度的吴茱萸碱、二氯化钴(CoCl_(2))单独或联合处理人脐静脉内皮细胞(HUVECs)或人肝癌细胞(HepG2)24 h。采用噻唑蓝(MTT)法检测细胞增殖水平变化;Annexin V/PI双染流式... 详细信息

目的探讨吴茱萸碱对肿瘤血管增生的抑制作用及其机制。方法以不同浓度的吴茱萸碱、二氯化钴(CoCl_(2))单独或联合处理人脐静脉内皮细胞(HUVECs)或人肝癌细胞(HepG2)24 h。采用噻唑蓝(MTT)法检测细胞增殖水平变化;Annexin V/PI双染流式细胞术检测吴茱萸碱对HUVECs凋亡的影响;采用CoCl_(2)化学诱导法建立HUVECs体外模拟缺氧模型;免疫印迹法(Western blotting)检测HUVECs的缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、代谢酶(PFKFB3)和血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)蛋白表达水平。结果MTT检测结果显示,吴茱萸碱对HUVECs、HepG2细胞增殖均有显著的抑制作用(P<0.05或P<0.01),半数抑制浓度分别为1.15、1.07μmol·L^(-1)。流式细胞术结果表明,吴茱萸碱可以诱导HUVECs凋亡(P<0.01)。在常氧条件下,吴茱萸碱对HUVECs的HIF-1α、PFKFB3蛋白抑制不明显,但能显著下调VEGFR2蛋白表达水平(P<0.01)。5~50μmol·L^(-1) CoCl_(2)可使HUVECs的HIF-1α和PFKFB3蛋白表达水平显著升高(P<0.01),且呈浓度依赖性,而细胞增殖水平未见明显变化,但100~400μmol·L^(-1) CoCl_(2)时细胞生存率明显升高;800μmol·L^(-1) CoCl_(2)时细胞生存率明显降低(P<0.01)。CoCl_(2)诱导HIF-1α高表达条件下,吴茱萸碱(0.4μmol·L^(-1))能显著下调HIF-1α、PFKFB3和VEGFR2的蛋白表达水平和细胞生存率(P<0.01);与吴茱萸碱组比较,联合(吴茱萸碱+CoCl_(2))组HIF-1α、PFKFB3蛋白水平及细胞生存率均上调(P<0.05),而VEGFR2不上调。结论吴茱萸碱对HUVECs和HepG2细胞增殖均有显著的抑制作用,且诱导HUVECs凋亡;在CoCl_(2)模拟缺氧条件下,吴茱萸碱可显著下调HUVECs的糖酵解(Warburg效应),其机制可能与独立下调HIF和VEGFR两条信号通路有关。

关键词：吴茱萸碱血管增生糖酵解缺氧诱导因子血管内皮生长因子受体

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URG4/URGCP激活NF-κB通路调控肝细胞癌血管增生的实验研究

URG4/URGCP激活NF-κB通路调控肝细胞癌血管增生的实验研究

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作者：幸思忠南方医科大学

学位级别：博士

背景与目的肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是我国最常见及预后最差的的恶性肿瘤之一。根据统计,全球每年新发肝癌患者约六十万,发病率居恶性肿瘤的第五位,死亡率占恶性肿瘤的第三位。目前肝癌的治疗方式多种多样,其中手术是治... 详细信息

背景与目的肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是我国最常见及预后最差的的恶性肿瘤之一。根据统计,全球每年新发肝癌患者约六十万,发病率居恶性肿瘤的第五位,死亡率占恶性肿瘤的第三位。目前肝癌的治疗方式多种多样,其中手术是治疗肝癌的主要手段,但是手术等方法治疗后的高复发率和高转移率导致肝癌治疗困难,患者总体预后很差。HCC是一种高度血管化的肿瘤,是典型的富血管肿瘤,其恶性生物行为与肿瘤血管组织丰富密切相关,并且肝癌极易侵袭包膜和血管,导致局部扩散和远处转移。尽管目前对肝癌的增殖调控有较多研究,但是通过血管增生而促使肿瘤转移及其分子机制尚不清楚。因此,深入探讨肝癌血管增生对肿瘤增殖转移的机制,探寻新的诊断治疗靶点非常迫切。URG4(上调基因4,也称为URGCP)是近期发现的可以被乙肝病毒X(hepatitis B Virus x,HBx)蛋白上调的基因,它位于染色体7p13,最初是被Tufan等人发现和阐述的。有实验表明,在乙型肝炎病毒抗原(HBxAg)阳性时,JRG4/URGCP水平上调,会促进肝细胞的生长和存活,进而发展为肝癌细胞。在肝癌和胃癌患者中URG4/URGCP水平上调,而URG4/URGCP可以促进肝癌细胞和胃癌细胞的增殖和致瘤性。基于这些发现,一直有观点认为,URG4/URGCP在多种肿瘤中可能起到原癌基因的作用。然而,在肝癌细胞中,URG4/URGCP对肿瘤血管增生的影响尚未阐明。URGCP/URG4通过血管增生促进肝癌的进一步恶化鲜有报道。近年来发现,血管增生是肝细胞癌发生发展的必要条件。高水平的血管增生与不良预后、HCC高度侵袭性表型有关。肿瘤血管形成不足会导致肿瘤细胞的坏死或凋亡,肿瘤生长受抑制。然而单纯的调节血管生成因子的活性本身不足以抑制血管的生长,而需要与血管生长的负调节因子或抑制剂共同作用才可较有效的抑制血管形成。目前应用较多的抑制血管形成的抑制剂有管抑素、内皮抑素、干扰素、血小板因子4等,但这些分子仅针对内皮细胞生长,无法抑制或消除肿瘤细胞的生长。因此寻找一个直接靶向调控肝细胞癌血管生成的分子成为目前最为迫切的问题。人们普遍认为HBV病毒的X蛋白(HBx)对病毒的复制和HCC的发生起主要作用。在HBV相关的HCC,病毒的HBx蛋白已被确认为一个增强细胞的增殖和存活的重要因素,作为一种反式激活因子在乙型肝炎病毒感染的肝细胞中,HBx蛋白已发现有助于转录调控一些下游基因如JRG4,7.11,12and19。URG4/URGCP前期发现在肝癌细胞HepG2激活促进细胞生长,同时研究结果显示URG4/ URGCP高表达时,临床预后效果差,这显示URG4/URGCP与肝癌形成有密切相关。在骨肉瘤组织中URG4/URGCP基因的过表达与肿瘤的复发、转移以及骨肉瘤细胞的增殖活性有关,这表明URG4/URGCP基因对某些肿瘤是有价值的预后标志物。Xie C等报道了URG4/URGCP基因在HCC细胞和临床组织中过表达,并与Ki67的表达呈正相关,URG4/URGCP基因高表达的细胞系具有较强的增殖和转移能力,且URG4/URGCP基因的高表达促进FOX03a蛋白的磷酸化使其失活,从而促进细胞增殖和转移。许多恶性肿瘤的预后都比较差,其中一个重要原因是肿瘤可以通过释放一些细胞因子促进血管的生成,使肿瘤往远处浸润和转移成为可能。Ji GZ等研究发现HCC组织比癌旁组织过表达TGF-β1、Smad7以及具有较高的微血管密度,而TGF-β在许多肿瘤细胞中也能介导TNFκB(核因子活化B细胞K轻链增强子)的活化。NF-κB是促炎症基因表达的重要转录因子,可调节细胞分泌IL-6, IL-1和TNF-α等分子。Lai HS等在肝癌小鼠模型中研究发现IL-6可促进血管紧张素的释放通过JAK/STAT3和JAK/p38/NF-κB通路促进血管生成。NF-κB作为一个转录因子,它在肿瘤增殖、转移和血管增生过程中扮演着重要角色。在HCC中常发现NF-κB表达上调,并通过ERK/NF-κB促进MMP9和VEGF表达。NF-κB激活对TGF-β/Smad7、JAK/STAT3、AKT/NFKB,NFKB/STAT3等信号的网络调控尚不清楚。有研究发现URG4/URGCP可以诱导NF-κB高表达,URG4/URGCP在肝癌中对细胞信号通路的激活及对肝癌血管生成的影响有待进一步探讨。基于上述背景,本文研究目的即：(1)探索URG4/URGCP是否通过激活NF-κB信号通路来促进肝细胞癌血管增生及其可能的分子机制。(2)探讨URG4/URGCP是否有可能成为肝细胞癌诊断治疗的潜在靶分子。方法通过蛋白免疫印迹和实时荧光定量PCR实验检测URG4/URGCP在HCC细胞系和正常肝上皮细胞系的表达。使用脐静脉内皮细胞(HUV

关键词：肝细胞癌上调基因-4 血管增生核因子-KB 信号通路

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侵袭性乳癌内血管增生与肿癌转移间的关系

引用

国际外科学杂志 1991年第3期 166-167页

作者：林建华

有证据表明,肿瘤的生长取决于血管的增生,当肿瘤细胞数目只有10(?),直径仅数毫米时,有赖新生的毛细血管供应,方能得以生长扩大;有了新的血管供应,也为肿瘤细胞进入血液循环创造条件。因此,人们通过对肿瘤血管增生强弱的观察,可以预测出... 详细信息

有证据表明,肿瘤的生长取决于血管的增生,当肿瘤细胞数目只有10(?),直径仅数毫米时,有赖新生的毛细血管供应,方能得以生长扩大;有了新的血管供应,也为肿瘤细胞进入血液循环创造条件。因此,人们通过对肿瘤血管增生强弱的观察,可以预测出肿瘤转移可能性的大小。为进一步了解这一规律是否也适用于乳癌病人,作者对1978～1983年的49例原发性侵袭性乳癌的病理切片作了观察。其中45例为浸润性导管型、3例为浸润性小叶型、1例则为侵袭性导管型乳癌。30例有淋巴结或远处转移,19例无转移,二组之间,在肿瘤的大小、级别、淋巴结检查数目和年龄四

关键词：乳癌乳岩血管增生侵袭性

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