检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：韦艳宏邢秀梅康剑萌丘嘉煌钟霞丽中山大学公共卫生学院卫生毒理系

溴系阻燃剂(Brominated Flame Retardants, BFRs)是一大类用于阻燃的溴代化合物,由于价格低廉、阻燃效果好、对材料性能影响效果好等优点,成为全球消费量最高的一类阻燃剂。全球各地的环境介质、生物样品及人群血清中均可检出BFRs。随... 详细信息

溴系阻燃剂(Brominated Flame Retardants, BFRs)是一大类用于阻燃的溴代化合物,由于价格低廉、阻燃效果好、对材料性能影响效果好等优点,成为全球消费量最高的一类阻燃剂。全球各地的环境介质、生物样品及人群血清中均可检出BFRs。随着社会经济的快速发展,全球对阻燃剂的需求逐年增加,新型溴系阻燃剂产品不断面世,当前亟需对新型阻燃剂建立高效、敏感的评价方法,开展早期风险评估和健康预警。引起发育障碍是BFRs的主要毒性效应之一。大量流行病学研究和动物实验揭示了体内BFRs水平与发育损伤的相关性。心血管系统对组织器官发育发挥重要营养、支持和调节作用,心血管损伤和功能异常可导致组织器官发育障碍、畸形,甚至胚胎死亡。BFRs进入机体后主要通过心血管系统转运,分布致全身各组织。但目前关于BFRs对心血管系统的影响仍知之甚少。本研究重点关注两种主要的溴系阻燃剂BDE-47和BDE-99的血管发育毒性效应及分子机制。我们研究发现,低剂量BDE-47暴露导致斑马鱼早期胚胎血管发育障碍,主要表现为体节间血管发育延迟,中央主静脉的生长不受影响但其重塑过程减慢,肠下静脉面积减小,覆盖区域变窄,调节血管发育关键信号VEGF通路和Ang-Tie2通路基因表达下调。该剂量范围较文献报道的一般发育毒性和神经毒性阈剂量低,提示血管可能对BDE-47的毒性损伤更敏感,出现效应更早,血管发育障碍可能为组织损伤的原因和病理基础,血管损伤可作为早期效应指标和标志物筛选靶点。此外,我们通过体外细胞暴露实验观察BDE-99对血管内皮细胞的损伤效应。结果显示,BDE-99暴露可引起血管内皮细胞氧自由基生成酶--NADPH氧化酶-2(NOX2)表达升高;抗氧化酶和炎症反应调节基因表达下降;血管屏障相关基因表达下降。结果提示BDE-99暴露可能导致血管内皮细胞氧化损伤,影响血管屏障功能形成。本研究为评价BFRs的心血管毒性、鉴定毒性通路、确定有害结局路径以及筛选早期生物标志物提供崭新思路。

关键词：溴代阻燃剂神经毒性血管毒性毒性通路

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澳系阻燃剂的血管发育毒性研究

澳系阻燃剂的血管发育毒性研究

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2018环境与健康学术会议--精准环境健康：跨学科合作的挑战

作者：邢秀梅康剑萌丘嘉煌钟霞丽韦艳宏中山大学公共卫生学院

目的溴系阻燃剂(Brominated Flame Retardants,BFRs)是一大类用于阻燃的溴代化合物,由于价格低廉、阻燃效果好、对材料性能影响效果好等优点,成为全球消费量最高的一类阻燃剂。全球各地的环境介质、生物样品及人群血清中均可检出BFRs。... 详细信息

目的溴系阻燃剂(Brominated Flame Retardants,BFRs)是一大类用于阻燃的溴代化合物,由于价格低廉、阻燃效果好、对材料性能影响效果好等优点,成为全球消费量最高的一类阻燃剂。全球各地的环境介质、生物样品及人群血清中均可检出BFRs。随着社会经济的快速发展,全球对阻燃剂的需求逐年增加,新型溴系阻燃剂产品不断面世,当前亟需对新型阻燃剂建立高效、敏感的评价方法,开展早期风险评估和健康预警。引起发育障碍是BFRs的主要毒性效应之一。大量流行病学研究和动物实验揭示了体内BFRs水平与发育损伤的相关性。心血管系统对组织器官发育发挥重要营养、支持和调节作用,心血管损伤和功能异常可导致组织器官发育障碍、畸形,甚至胚胎死亡。BFRs进入机体后主要通过心血管系统转运,分布致全身各组织。但目前关于BFRs对心血管系统的影响仍知之甚少。本研究重点关注两种主要的溴系阻燃剂BDE-47和BDE-99的血管发育毒性效应及分子机制。方法我们研究发现,低剂量BDE-47暴露导致斑马鱼早期胚胎血管发育障碍,主要表现为体节间血管发育延迟,中央主静脉的生长不受影响但其重塑过程减慢,肠下静脉面积减小,覆盖区域变窄,调节血管发育关键信号VEGF通路和Ang-Tie2通路基因表达下调。该剂量范围较文献报道的一般发育毒性和神经毒性阈剂量低,提示血管可能对BDE-47的毒性损伤更敏感,出现效应更早,血管发育障碍可能为组织损伤的原因和病理基础,血管损伤可作为早期效应指标和标志物筛选靶点。结果此外,我们通过体外细胞暴露实验观察BDE-99对血管内皮细胞的损伤效应。结果显示,BDE-99暴露可引起血管内皮细胞氧自由基生成酶--NADPH氧化酶-2(NOX2)表达升高;抗氧化酶和炎症反应调节基因表达下降;血管屏障相关基因表达下降。结果提示BDE-99暴露可能导致血管内皮细胞氧化损伤,影响血管屏障功能形成。本研究为评价BFRs的心血管毒性、鉴定毒性通路、确定有害结局路径以及筛选早期生物标志物提供崭新思路。

关键词：溴代阻燃剂神经毒性血管毒性毒性通路

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阿奇霉素急性暴露对斑马鱼幼鱼的毒性效应

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中国环境科学 2024年第3期44卷 1671-1678页

作者：蒲倩张尚祎陈晨刘兴成王慧利钱秋慧苏州科技大学环境科学与工程学院江苏苏州215009

选用斑马鱼作为模式生物,以探究阿奇霉素(AZM)急性暴露下对斑马鱼幼鱼的毒性效应.结果表明,在AZM急性暴露下,斑马鱼幼鱼出现脊柱弯曲、游囊发育不完整、卵黄囊肿现象.在神经系统方面,研究发现斑马鱼脑内神经元数量明显减少、AChE活性降... 详细信息

选用斑马鱼作为模式生物,以探究阿奇霉素(AZM)急性暴露下对斑马鱼幼鱼的毒性效应.结果表明,在AZM急性暴露下,斑马鱼幼鱼出现脊柱弯曲、游囊发育不完整、卵黄囊肿现象.在神经系统方面,研究发现斑马鱼脑内神经元数量明显减少、AChE活性降低和光暗节律失衡.进一步地,使用PharmMapper网站预测AZM可能靶向的基因,并对这些靶基因进行GO和KEGG富集分析,结果显示,AZM可能还具有影响斑马鱼血管和免疫系统的潜力.更进一步的实验验证表明,AZM暴露确实导致了斑马鱼幼鱼血管分支异常以及免疫系统功能紊乱的现象.

关键词：阿奇霉素神经毒性血管毒性免疫毒性斑马鱼

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肿瘤治疗相关心血管损伤与冠状动脉微循环障碍

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第二军医大学学报 2020年第10期41卷 1136-1141页

作者：任昌振董士铭胡博文贺治青梁春海军军医大学(第二军医大学)长征医院心血管内科上海200003 解放军960医院全科医学科济南250031

许多接受化学治疗或放射治疗的肿瘤患者心血管疾病发生风险明显增加。研究发现,肿瘤治疗引起心功能障碍及随后的心力衰竭主要由于血管毒性所致,而非心肌毒性。然而,并不是所有肿瘤治疗的血管毒性都可以用阻塞性冠状动脉疾病解释。在过... 详细信息

许多接受化学治疗或放射治疗的肿瘤患者心血管疾病发生风险明显增加。研究发现,肿瘤治疗引起心功能障碍及随后的心力衰竭主要由于血管毒性所致,而非心肌毒性。然而,并不是所有肿瘤治疗的血管毒性都可以用阻塞性冠状动脉疾病解释。在过去的几十年里,已经发现心肌缺血可能是由于冠状动脉造影所不能看到的复杂血管网络结构或功能障碍所致,即冠状动脉微循环障碍(CMD)。越来越多的证据表明,肿瘤治疗相关心血管损伤(CTRCD)和CMD存在许多共同的病理生理机制。本文从病理生理学角度阐述CTRCD与CMD的联系,为探索心血管疾病新的诊断方法和治疗策略提供思路。

关键词：肿瘤治疗相关心血管损伤冠状动脉微循环障碍血管毒性心肌缺血

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曲安奈德溶媒视网膜毒性的形态学研究

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眼科研究 2007年第11期25卷 831-834页

作者：李倩刘武王景昭杨琳莫宾首都医科大学附属北京同仁医院眼科中心北京100730

目的探讨两种商用曲安奈德(TA)溶媒的视网膜毒性及其与剂量的关系。方法用梯度离心法从两种TA注射液提取高纯度溶媒A、溶媒B。36只新西兰白兔右眼玻璃体内分别注入0.1mL和0.2mL溶媒A、溶媒B及平衡盐溶液。术前、术后定时行眼前节、检眼... 详细信息

目的探讨两种商用曲安奈德(TA)溶媒的视网膜毒性及其与剂量的关系。方法用梯度离心法从两种TA注射液提取高纯度溶媒A、溶媒B。36只新西兰白兔右眼玻璃体内分别注入0.1mL和0.2mL溶媒A、溶媒B及平衡盐溶液。术前、术后定时行眼前节、检眼镜检查及眼底照相;荧光素眼底血管造影(FFA)观察血管病变;光镜、透射电镜观察视网膜结构。结果眼底和FFA检查显示溶媒B引起视网膜血管损害和有髓神经纤维水肿。两种溶媒均引起视网膜结构及光感受器超微结构损害,且随剂量增加而加重;溶媒B引起的损害较溶媒A更显著。结论两种溶媒可引起无色素兔眼不同程度的视网膜损害,并随剂量增加而加重。

关键词：玻璃体内注射曲安奈德溶媒视网膜毒性血管毒性

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PM2.5刺激与内皮细胞Cdk5敲低协同参与心脑血管毒理学损伤过程的研究

PM2.5刺激与内皮细胞Cdk5敲低协同参与心脑血管毒理学损伤过程的...

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作者：杨淋浙江大学

学位级别：硕士

研究背景:心脑血管疾病是一类高发生率、高致残率、高致死率的心血管和脑血管功能障碍相关疾病,目前已成为威胁全人类健康的首要因素。心脑血管疾病的发病率与多种因素有关,其中包括PM2.5（Particular matter 2.5）污染。多项研究证据表... 详细信息

研究背景:心脑血管疾病是一类高发生率、高致残率、高致死率的心血管和脑血管功能障碍相关疾病,目前已成为威胁全人类健康的首要因素。心脑血管疾病的发病率与多种因素有关,其中包括PM2.5（Particular matter 2.5）污染。多项研究证据表明PM2.5暴露能够使心血管疾病的发病风险增高。由于PM2.5组成成分复杂多样,各组分浓度并不能维持稳定,跟外界气候、时间、温度、地理环境等密切相关,因此临床研究建立稳定的PM2.5研究模型面临巨大挑战,与此同时,目前PM2.5介导心脑血管毒性的具体分子信号机制尚不清晰。寻找PM2.5影响心脑血管健康的生物机制,针对心脑血管保护提出有效的研究策略,开发可靠的临床干预和治疗手段已成为研究者们不断努力攻克的难题。血管内皮细胞作为脉管系统结构中的重要组成部分,大都位于血管腔内壁,构成血管内外物质交流的屏障。细胞周期依赖素蛋白激酶5（Cyclin-Dependent Kinase 5,CDK5）是一类经由脯氨酸引导的苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶,参与细胞迁移、增殖、凋亡、衰老等关键生理进程。在中枢神经系统中,Cdk5主要参与神经细胞迁移、轴突导向、突触发生与传递、神经细胞凋亡等重要生物学过程。然而目前极少研究关注Cdk5在心脑血管系统中的重要作用,关于Cdk5与心脑血管疾病的关系以及其中的分子信号变化规律的研究证据仍需要继续完善。研究目的:本研究以血管内皮细胞Cdk5敲低的小鼠为研究模型,以高浓度PM2.5暴露（Concentrated Ambient PM2.5,CAP）处理,探究基因因素与环境因素在心脑血管病变发生过程扮演的重要角色,揭示基因与环境因素共同作用对心脑血管损伤相关联的机制,旨在为临床上防治心脑血管毒性的研究提供新的理论依据和新思路。研究方法和结果:首先,本研究借助于生物信息学分析手段发现血管内皮细胞Cdk5对中枢系统稳态的维持至关重要。CCK8实验结果揭示:相较于肺上皮细胞,内皮细胞对PM2.5刺激更敏感。因此本研究构建了血管内皮细胞敲低Cdk5的小鼠模型Cdh5-Cre;Cdk5f/n,并且通过行为学实验筛查发现血管内皮特异性敲低Cdk5小鼠无认知障碍和焦虑样表型。此后对Cdh5-Cre;Cdk5f/n和WT（Wild Type）小鼠进行2个月的PM2.5高浓度暴露处理,我们通过蛋白免疫印迹、RT-q PCR等实验方法,确认PM2.5暴露以及血管内皮敲低Cdk5处理后不会引起小鼠血脑屏障（Blood Brain Barrier,BBB）紧密连接的破坏和脑内炎性反应的发生。接着我们通过行为学分析手段进一步佐证PM2.5暴露以及血管内皮Cdk5敲低均不能导致中枢系统神经功能障碍。为了考察除神经系统以外的脑血管的正常生理功能是否受到损伤,本研究采用了血管张力分析、血管肌源反应检测以及激光多普勒检测等手段证明血管内皮敲低Cdk5或者CAP处理后,由AngⅡ和NE介导的小鼠脑血管舒缩能力并没有发生改变,并且CAP暴露不会引起Cdh5-Cre;Cdk5f/n和WT小鼠的血管肌源活性和脑血流改变。综上研究表明CAP暴露和血管内皮Cdk5敲低对中枢系统微血管功能无毒性作用。在后续研究中,我们将焦点转向探究环境和基因因素在外周系统中扮演的角色,肺组织H&E染色发现与FA（Filter Air,FA）组相比,CAP组的Cdh5-Cre;Cdk5f/n小鼠和WT小鼠的肺形态结构发生病理改变,然而与WT组相比,Cdh5-Cre;Cdk5f/n小鼠没有发生肺组织结构病理损伤,这些结果提示PM2.5能引起明显肺部损伤,而内皮Cdk5敲除不参与其中。接下来,我们通过对胸主动脉的血管张力检测分析发现:与Cdh5-Cre;Cdk5f/n+FA组小鼠相比,Cdh5-Cre;Cdk5f/n+CAP小鼠在血管紧张素或者去甲肾上腺素等血管收缩剂的处理下血管收缩性显著提高,而WT小鼠经CAP处理与FA处理后血管张力并无变化,提示血管内皮敲低Cdk5小鼠对PM2.5刺激更敏感并且PM2.5能够引起Cdh5-Cre;Cdk5f/n小鼠血管收缩增强。为了进一步解释PM2.5和Cdk5敲低导致心血管毒理效应的潜在分子机制,我们利用免疫印迹实验证明血管内皮Cdk5敲低可导致动脉段上表达血管紧张素1型受体（AngiotensinⅡtype 1 receptor,AT1R）增加,此外与FA组的Cdh5-Cre;Cdk5f/n小鼠相比较,Cdh5-Cre;Cdk5f/n小鼠在CAP暴露后外周动脉段的AT1R蛋白表达有增高趋势,然而AT1R的下游信号分子Calmodulin和PKC的表达均未发生变化,提示血管收缩提高并非由PLC-DAG/IP3经典信号通路介导。结论:血管内皮敲低Cdk5与PM2.5协同作用不会导致中枢神经以及血管系统的毒性

关键词： PM2.5 细胞周期依赖素蛋白激酶5 血管内皮细胞血管毒性

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化疗药物对兔小动脉及微循环影响的实验研究

化疗药物对兔小动脉及微循环影响的实验研究

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作者：窦邦现河北医科大学

学位级别：硕士

目的:化疗药物的毒副作用是治疗时所不能避免的全身性损伤,包括血液系统、循环系统、神经系统等等在内的全身多器官损伤。患者接受化疗后或者手术后由于药物的副作用可引起肢体皮肤或术区皮肤的坏死,从而给患者带来了更多的痛苦,造成皮... 详细信息

目的:化疗药物的毒副作用是治疗时所不能避免的全身性损伤,包括血液系统、循环系统、神经系统等等在内的全身多器官损伤。患者接受化疗后或者手术后由于药物的副作用可引起肢体皮肤或术区皮肤的坏死,从而给患者带来了更多的痛苦,造成皮肤或皮瓣坏死的主要原因与药物对动脉及微循环损伤及破坏所致的局部缺乏血供造成,故对血管形态学进行研究可直观的反应这些损伤的情况。本实验对实验动物兔进行造模化疗,化疗方案及药物剂量参考模拟人体方案而设计,化疗方案采取临床中常见用于乳腺癌化疗的FAC(5-氟尿嘧啶、阿霉素、环磷酰胺)方案,并在化疗后不同的时间点观察化疗药物对兔肢体小动脉及皮下组织微循环的损伤和血管恢复的情况,由此来推断化疗后行肢体及相关手术的安全时间。方法:选用24周龄健康新西兰兔48只,雌雄不拘,体重2000～2500g。将兔随机分成6组,每组8只。按人体常用乳腺癌化疗方案及用量:FAC方案,环磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿霉素(Doxorubicin)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)。按照人体表面积用药量折合出兔体表面积得出兔化疗药物用量,实验组取兔耳缘,按化疗方案设计时间及周期静脉滴注,对照组自耳缘静脉滴注生理盐水,治疗一周期后分别在3天1周2周4周8周时间点取材,麻醉后在兔后肢做切口,自膝关节以远后肢取中小动脉、肢体末梢皮肤及皮下组织。后行形态学观察:HE染色及PDGF-β、Ⅰ型胶原两个免疫组化指标,同时给以免疫组化评分及统计学分析。观察肢体及微循环的血管受损伤的程度。分别于不同时间点观察其恢复的情况,然后与对照组相对比。切取血管标本前,先切取肢体部分的皮肤及皮下组织行HE染色。在光学显微镜下观察皮下组织中炎症细胞浸润情况和毛细血管扩张、充血、水肿情况的变化。结果:通过观察对照组可见血管内皮细胞(endothelial cell, EC)排列均匀,形态规则,未见有细胞固缩、溶解、肿胀等表现。内皮细胞与内弹力层结合牢固,未见有内皮细胞脱落现象;沿血管壁呈环形规则排列。皮下组织有少量散在的淋巴细胞。观察实验组可见治疗后3天后的标本,血管细胞变性坏死,外膜有增生反应,可见少量内皮细胞脱落,平滑肌细胞空泡性变,表现为细胞胞浆结构消失,细胞核多靠边贴近细胞膜,细胞排列方向紊乱,可见呈环形排列。皮下组织血管轻度扩张充血,局部组织轻度水肿,组织中可见少量、散在淋巴细胞。治疗后1周的标本,血管细胞变性坏死,外膜增生反应明显,内皮细胞脱落较多见,内皮细胞数减少;平滑肌细胞空泡性改变较为严重,细胞排列方向紊乱。部分标本平滑肌层水肿明显。皮下组织血管轻度扩张充血,局部组织有少量水肿。胶原纤维轻度增生,可见散在粒细胞。治疗后2周的标本,内皮细胞脱落减少,外膜增生反应明显,内皮细胞数量与1周时基本相同,细胞排列仍较紊乱,平滑肌仍水肿。细胞排列稍为紊乱,皮下组织血管稍扩张,局部组织轻度水肿,可见表皮下纤维组织增生,组织中可见少量、散在淋巴细胞。治疗后4周的标本,细胞及结缔组织开始增生,邻近平滑肌增生外膜恢复正常,内皮细胞脱落改善明显,脱落细胞减少,平滑肌细胞空泡性变有明显恢复,但细胞排列方向有显著恢复,平滑肌层未见明显的组织水肿。皮下组织毛细血管稍扩张,上皮细胞排列整齐,偶可见粗大的胶原束形成。治疗后8周的标本,已接近对照组,原坏死平滑肌完全被增生平滑肌替代,内皮细胞脱无明显脱落,内皮细胞与内弹力层结合牢固,血管中层平滑肌细胞呈梭形无组织水肿,沿血管壁呈环形规则排列。血管修复已经基本完成。上皮细胞排列整齐,上皮下方有少量散在的淋巴细胞。免疫组化评分显示:8周时的血管形态学基本恢复正常。结论:实验可见,按人体治疗计量给予实验兔静脉输注一周期的化疗药物即可引起肢体小动脉管壁的损伤,损伤的形成是种急性的过程,化疗药物引起部分血管内皮的坏死,皮下组织炎细胞浸润,停止输注化疗药物后2周血管壁的表现变为一种增生修复的状态,4周后增生修复明显好转,8周后受损伤血管在形态学上几乎恢复到正常状态,可见化疗后血管随血管壁的修复过程呈动态变化,血管损伤改变是可以逆转的,损伤最敏感的的是动脉的内皮细胞,其次是平滑肌细胞,化疗药物对皮下组织的影响轻于对血管的影响,化疗后接受手术治疗应避开前4周血管损伤较重的阶段,如择期手术最好在8周后行手术治疗为佳,此实验为化疗后手术时机提供了参考意见,但是此实验只是直观的显示出血管细胞及软组织的损伤及恢复的情况,可为术者在术前分析病情提供依据,与临床手术的成功率无直接的关系。

关键词：化疗药物微细动脉损伤血管毒性实验研究

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低频低功率超声辐射CO<,2>微泡剂疗法的毒理学研究

低频低功率超声辐射CO<,2>微泡剂疗法的毒理学研究

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作者：翟琦东南大学

学位级别：硕士

目的：低频低功率超声辐射CO2微泡剂疗法利用频率为20kHz、功率为0.5W、声强为0.16W/cm2的超声波,辐射通过外周静脉注入体内的CO2微泡剂产生空化效应,致肿瘤新生血管管壁损伤、瘤体微循环通路阻塞、肿瘤固有供血体系破坏,从而达剑治疗... 详细信息

目的：低频低功率超声辐射CO2微泡剂疗法利用频率为20kHz、功率为0.5W、声强为0.16W/cm2的超声波,辐射通过外周静脉注入体内的CO2微泡剂产生空化效应,致肿瘤新生血管管壁损伤、瘤体微循环通路阻塞、肿瘤固有供血体系破坏,从而达剑治疗肿瘤之目的。本课题主要依据国家药品监督管理局医疗器械司制订的《医疗器械生物学评价标准实施指南》的相关规定,应用毒理学方法评价该疗法对实验动物的亚急性毒性、遗传毒性和血管毒性,为对该疗法的安全性评价提供科学依据。方法：通过实验动物尾静脉注射CO2微泡剂,采用拟定的超声参数(频率为20kHz、功率为0.5W、声强为0.16W/cm2)及临床实际进行超声辐射时间的0倍、5倍、10倍进行实验。首先,观察该疗法对正常成年大鼠的亚急性毒性作用,包括对大鼠一般情况、脏器重量、脏器系数、血液学、血液生化学及组织病理学等指标的影响；其次,进行小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验和雄性小鼠精子畸形试验,对该疗法进行遗传学评价；最后,观察该疗法对正常成年大鼠的血管毒性作用,包括对出、凝血时间指标(PT、APTT)和皮下微血管、肠系膜血管的组织病理学及超微结构的检测。结果：低频低功率超声辐射CO2微泡剂疗法对大鼠的亚急性毒性实验结果显示,经过该疗法四星期的处理,与正常对照组比较,各试验组大鼠的一般情况、体重、脏器重量、脏器系数、血液学、血液生化学及组织病理学检查均未见异常；小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验和雄性小鼠精子畸形试验结果均为阴性；血管毒性实验结果显示,与正常对照组比较,各试验组大鼠的PT、APTT、微血管组织病理学和超微结构检查均未见异常。结论：低频低功率超卢辐射CO2微泡剂疗法未对实验动物亚急性毒性、遗传毒性及血管毒性的各项指标产生异常影响,实验的结果为评定该疗法的安全性提供了重要依据。

关键词：低频低功率超声微泡剂亚急性毒性血管毒性遗传毒性

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大气PM暴露通过激活PDGFRβ基因诱导平滑肌肥大的机制研究

大气PM暴露通过激活PDGFRβ基因诱导平滑肌肥大的机制研究

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作者：鲍蕻旭青岛大学

学位级别：硕士

研究目的:研究表明,颗粒物(Particulatematter,PM)暴露是严重影响人类健康的危险因素,与多种血管疾病的发生发展相关,但具体机制仍不明确。血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells,VSMCs)是构成动脉中层的主要细胞,在血管生长和... 详细信息

研究目的:研究表明,颗粒物(Particulatematter,PM)暴露是严重影响人类健康的危险因素,与多种血管疾病的发生发展相关,但具体机制仍不明确。血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells,VSMCs)是构成动脉中层的主要细胞,在血管生长和损伤的反应中起关键作用。血小板衍生生长因子受体β(Platelet Derived Growth Factor Receptor β,PDGFRβ)是血管平滑肌细胞有丝分裂原,对正常血管的形成至关重要。本研究利用基于独立通风笼(Individuallyventilatedcage,IVC)的真实环境大气颗粒物实时染毒小鼠模型,尾静脉注射腺病毒(Adenovirus 9,AAV9)建立的PDGFRβ高表达小鼠模型和体外PM暴露的VSMCs模型进行相关研究,以阐明PDGFRβ及其通路在PM暴露相关血管毒性中的潜在作用。研究方法:1.真实环境PM实时染毒小鼠模型的构建本研究在河北省石家庄市构建真实环境大气颗粒物实时染毒小鼠模型。7周龄雄性SPF级C57/B6小鼠被随机分为对照组与PM暴露组(2018年样本每组30只,2022年样本每组15只),分别对两组小鼠进行6周和15周的PM暴露。暴露期间,小鼠被置于IVC内,每天暴露在过滤的空气或未经过滤的空气中约15小时。每天使用气溶胶探测器 DUSTTRAKTMⅡ8530(TSI Incorporated,Shoreview,MN,USA)测量室内和环境空气中的PM浓度。PM暴露结束后处死小鼠,并收集小鼠主动脉。(1)大气PM的收集:PM的采集时间分别为2018年11月至2019年1月和2021年11月至2022年3月,在河北医科大学使用特氟龙滤膜(PTFE membrane,Whatman,Pittsburgh,PA,USA)以 1.05 L/min 的流量每天 24 小时采集 PM 样本。通过扫描电子显微镜(Scanning electron microscope,SEM)对从滤膜中提取的PM进行表征分析和鉴定,并通过提取有机物、离子成分和金属成分进行PM成分分析。(2)使用HE染色观察主动脉组织病理改变,免疫荧光染色观察主动脉平滑肌层病理变化。(3)免疫组化观察主动脉组织PDGFRβ及其配体PDGFB的表达情况,利用实时荧光定量 PCR(Real Time Fluorescence Quantitative PCR,RT-qPCR)和蛋白免疫印迹(Western Blot,WB)实验检测PDGFRβ及其下游蛋白酪氨酸激酶2/核内转录因子 3(Janus kinase 2/Signal transducer and activator of transcription 3,JAK2/STAT3),α平滑肌肌动蛋白(α smooth muscle actin,αSMA)、基质金属蛋白酶2(Matrix metalloproteinase2,MMP2)和基质金属蛋白酶 9(Matrixmetalloproteinase9,MMP9),增殖相关基因 Ki67、增殖细胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、和MYC原癌基因(MYC proto-oncogene,c-Myc)的mRNA及蛋白的表达水平。2.平滑肌细胞PM暴露模型的构建(1)使用光学显微镜和苏木精-伊红染色(Hematoxylin-eosinstaining,HE)观察细胞形态,CCK8实验检测VSMCs活力。透射电子显微镜(Transmissionelectron microscope,TEM)确认PM进入细胞的情况。(2)RT-qPCR和WB实验检测PDGFRβ、JAK2/STAT3,平滑肌肥大相关基因和增殖相关基因的mRNA及蛋白水平。3.平滑肌细胞抑制剂模型的构建细胞实验分为四组,分别将VSMCs实验分为对照组(Con),PM暴露组(Exp),对照+抑制剂组(Con-Ⅰ),PM暴露+抑制剂组(Exp-Ⅰ)。使用PDGFRβ抑制剂(Imatinib)、JAK/STAT通路抑制剂(AG490)和血管紧张素Ⅱ-1型受体(Angiotensin type Ⅰ receptor,AT1R)抑制剂(Losartan)分别处理平滑肌细胞,暴露24小时后,检测各组VSMCs内的PDGFRβ、下游JAK2/STAT3基因和平滑肌肥大相关基因的mRNA和蛋白表达水平。4.平滑肌细胞转染模型的建立分别使用高表达PDGFRβ/AT1R(hPDGFRβ/hAT1R)重组增强绿色荧光蛋白(EGFP)质粒和空质粒(hPDGFRβ-con/hAT1R-con)转染VSMCs,构建平滑肌细胞PDGFRβ/AT1R高表达模型,实验分为

关键词： PM 血管毒性 PDGFRβ VSMCs

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实时三维超声心动图监测化疗药物对乳腺癌患者的心血管损伤

实时三维超声心动图监测化疗药物对乳腺癌患者的心血管损伤

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作者：赵巍华中科技大学

学位级别：硕士

目的:抗肿瘤治疗引起的心血管系统并发症已经成为影响乳腺癌患者生存和预后的重要因素。既往研究表明当乳腺癌患者化疗后出现临床症状和左室射血分数(LVEF)明显降低时,患者的心脏功能往往已受到不可逆性损伤。本研究采用三维斑点追踪成... 详细信息

目的:抗肿瘤治疗引起的心血管系统并发症已经成为影响乳腺癌患者生存和预后的重要因素。既往研究表明当乳腺癌患者化疗后出现临床症状和左室射血分数(LVEF)明显降低时,患者的心脏功能往往已受到不可逆性损伤。本研究采用三维斑点追踪成像技术(3D-STI)监测乳腺癌化疗患者在整个随访期间左心室功能的动态变化趋势,探讨三维应变多参数变化的临床意义。方法:选择在我院自2017年4月至2018年12月接受化疗的女性乳腺癌患者414例,年龄26-75岁,平均(45.81±9.22)岁,无其他恶性肿瘤史和心血管疾病史。所有患者均接受EC方案或单独使用靶向药物治疗。所有患者在化疗前及化疗后1,3,6,12和20个月接受心电图,二维超声心动图的检查和三维全容积动态图像、常规双侧颈动脉长轴和短轴动态图像采集和存储。结果:与化疗前基础状态相比,414例乳腺癌患者的心率、血压在化疗后20个月无明显差异(均P>0.05)。在化疗后6个月左心室射血分数(Simpson方法测量LVEF)、左室收缩末期容积(LVESV)开始有统计学差异,低于化疗前基础状态(LVESVvs LVESV:29±7 ml vs 26±6 ml;LVEFvs LVEF:65±5%vs 63±6%;均P<0.05)。左室舒张末期容积(LVEDV)在化疗后12个月开始有统计学差异,低于化疗前基础状态(LVEDVvs LVEDV:78±12 ml vs 76±10 ml;LVEDVvs LVEDV:78±12 ml vs 73±6 ml;均P<0.05)。左室长轴应变(GLS)在化疗后1个月开始有统计学差异,低于基础状态(GLSvs GLS:-20.12±2.20%vs-18.97±1.56%;P<0.05)。化疗后3个月,左室圆周应变(GCS)和面积应变(GAS)开始有统计学差异,低于化疗前基础状态(GCSvs GCS:-20.37±3.12%vs-18.68±2.36%;GASvs GAS:-38.43±9.72%vs-32.42±6.51%;P均<0.05)。左室径向应变(GRS)在化疗后6个月开始有统计学差异,低于基础状态(GRSvs GRS:51.76±14.98%vs 44.15±16.82%;P<0.05)。左室旋转(Rotation)在化疗后6、12、20个月低于基础状态(Rotationvs Rotationvs Rotationvs Rotation:8.80±2.64 vs 7.61±2.30 vs 7.09±1.82 vs 6.89±1.84;均P<0.05;表4)。左室扭矩(Torsion)在化疗后12、20个月低于基础状态(Torsionvs Torsion2M vs Torsion:1.71±0.98 vs 1.46±0.53 vs 0.96±0.58;均P<0.05)。EC组患者和靶向组患者对比,LVEDV、LVESV、LVEF在化疗后20个月无统计学差异(均P>0.05)。EC组与靶向组患者在化疗后20个月组间对比,靶向组患者的GLS、GCS、GRS、GAS均低于EC组患者(GLSvs GLS:-17.13±1.98%vs-12.90±1.62%;GCSvs GCS:-19.58±2.14%vs-16.48±2.47%;GRSvs GRS:46.82±6.98%vs 32.34±10.65%;GASvs GAS:-22.34±6.76%vs-17.96±5.32%;P均<0.05)。与化疗前基础状态相比,化疗后20个月乳腺癌化疗患者的颈动脉内径和内中膜复合体厚度(IMT)、舒张期峰值血流速度(PDV)、收缩期峰值血流速度(PSV)、最大正向峰值圆周应变(CS)和圆周应变率(CSr)均无统计学差异(p均>0.05)。结论:实时三维斑点追踪技术能够早期发现心脏功能的损伤,在三维斑点追踪各项参数中左室长轴应变是反应心肌功能损伤最灵敏的指标。不同的化疗方案对心肌功能的损伤程度不同,这可能与不同的药物作用机制相关。化疗药物对化疗药物对心脏的损伤可能是以心肌细胞的直接损伤为主。

关键词：乳腺癌化疗三维斑点追踪技术心脏毒性血管毒性

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