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中国药理学与毒理学杂志 2013年第4期27卷 739-744页

作者：韩福国戚欣李静中国海洋大学医药学院海洋药物教育部重点实验室山东青岛266003

肿瘤血管破坏剂(VDA)是一类靶向肿瘤血管的抗肿瘤药物,能够快速、有选择地引发肿瘤组织内部既成血管的塌陷,阻断血液供应,从而引发肿瘤组织缺血性坏死。因此,VDA在治疗实体瘤方面具有很大的应用前景。其中,考布他汀A4(CA4)疗效较好,但... 详细信息

肿瘤血管破坏剂(VDA)是一类靶向肿瘤血管的抗肿瘤药物,能够快速、有选择地引发肿瘤组织内部既成血管的塌陷,阻断血液供应,从而引发肿瘤组织缺血性坏死。因此,VDA在治疗实体瘤方面具有很大的应用前景。其中,考布他汀A4(CA4)疗效较好,但同时毒性较大。在寻找更特异性的VDA过程中,研究者合成了一系列CA4的类似物。本文分析了这些CA4类似物的结构,指出二芳基桥链的顺式构型为其特点,而且这些化合物与微管蛋白上的秋水仙碱作用位点结合,抑制微管蛋白的聚合。与传统抗肿瘤药物不同的是,CA4类VDA的抗肿瘤作用主要是通过选择性破坏肿瘤组织的血管系统实现的。同时,本文介绍了CA4类VDA的典型药物、影响CA4类VDA药效的肿瘤因素和宿主因素,以及为增强疗效和降低毒性作用而进行的联合用药情况。虽然CA4类VDA具有很大的应用前景,但目前还存在一些缺点,因而有必要继续寻找高效低毒的VDA,同时寻找可靠的生物标志物来指导VDA的临床用药也很有必要。

关键词：肿瘤血管破坏剂考布他汀A4

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血管破坏剂A64对裸鼠Huh7肝癌移植瘤早期改变的超声造影评价

血管破坏剂A64对裸鼠Huh7肝癌移植瘤早期改变的超声造影评价

引用

作者：黄邹琴暨南大学

学位级别：硕士

目的:通过超声造影评价血管破坏剂A64对裸鼠Huh7肝癌移植瘤作用的早期改变。材料与方法:构建裸鼠Huh7肝癌移植瘤模型,将荷瘤裸鼠分为血管破坏剂(Vascular Disrupting Agent,VDA)A64实验治疗组和生理盐水对照组。分别于基态(注药前)及注... 详细信息

目的:通过超声造影评价血管破坏剂A64对裸鼠Huh7肝癌移植瘤作用的早期改变。材料与方法:构建裸鼠Huh7肝癌移植瘤模型,将荷瘤裸鼠分为血管破坏剂(Vascular Disrupting Agent,VDA)A64实验治疗组和生理盐水对照组。分别于基态(注药前)及注药后1小时、2小时、4小时及24小时进行常规彩色超声检查及超声造影检查,彩色超声检查记录实验组与对照组肿块的大小及血流信号,超声造影检查脱机分析得到达峰时间(Time to Peak,TTP)、峰值强度(peak intensity,PI)、上升支斜率(Wash in Rate,WiR)三个超声造影参数。对实验组与对照组移植瘤不同时间点进行平行病理检查,行常规HE染色及免疫组化CD31染色检测,观察肿瘤内细胞密度、坏死情况及肿瘤血管形态、数量等定性指标。结果:1.选取造模成功的Huh7肝癌移植瘤裸鼠42只,A64组(n=8)与对照组(n=7)在基态及注药后1小时、2小时、4小时及24小时,肿瘤大小及血流情况(未探及明显血流信号)基本无变化。2.超声造影:A64组与对照组进行重复测量设计的方差分析,A64组各时间点测量TTP及PI呈减低趋势,WiR呈增大趋势。TTP、PI、WiR的时间效应均具有统计学意义,TTP(F=5.295,P=0.047),PI(F=6.303,P=0.029),WiR(F=15.643,P=0.002);A64组内之间的比较:(1)TTP,基态与1h、2h、4h、24h差异均有统计学意义(P分别为0.005、0.000、0.000、0.000)。1h与24h之间差异具有统计学意义(P为0.006)。(2)峰值强度比较,基态与1h及2h之间的差异没有统计学意义(P分别为0.133、0.202),基态与4h及24h之间差异具有统计学意义(P分别为0.047、0.004)。3.病理结果:27只裸鼠分为基态(n=3),A64实验治疗组(n=12)及对照组(n=12)行H.E染色及CD31标记检查,A64实验治疗组与对照组分别于1小时、2小时、4小时及24小时各处死3只进行H.E染色及CD31标记,H.E染色发现A64治疗后2h开始出现坏死,至4h及24h时,坏死范围进一步扩大。CD31标记可见VDA治疗后管腔狭窄,管壁完整性被破坏,24h肿瘤周边新生小血管明显增多。结论:1.常规超声对A64早期治疗Huh7肝癌裸鼠移植瘤疗效评估作用不大,超声造影检查的TTP、PI及WiR能够反映治疗前后肿瘤灌注速度、容量指标的变化;2.A64能够早期作用于Huh7肝癌裸鼠移植瘤的血管内皮细胞,引起肿瘤组织缺血、坏死及出血改变;治疗后早期CD31明显减低,肿瘤坏死后反馈性CD31升高,血管通透性进一步升高;超声造影参数的变化与病理关系密切。

关键词：血管破坏剂 A64 裸鼠Huh7肝癌肿瘤超声造影

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小分子肿瘤血管破坏剂研究进展

引用

中国新药杂志 2010年第24期19卷 2285-2289页

作者：冯腾耿美玉李静中国海洋大学医药学院

靶向肿瘤血管系统作为肿瘤治疗的策略已经取得了很好的临床疗效。目前上市的药物主要是抑制肿瘤的血管新生,而肿瘤血管具有的分级不规则、网络混乱等特点使得靶向既存的肿瘤血管成为可能。小分子肿瘤血管破坏剂是近年来出现的一类靶向... 详细信息

靶向肿瘤血管系统作为肿瘤治疗的策略已经取得了很好的临床疗效。目前上市的药物主要是抑制肿瘤的血管新生,而肿瘤血管具有的分级不规则、网络混乱等特点使得靶向既存的肿瘤血管成为可能。小分子肿瘤血管破坏剂是近年来出现的一类靶向既存血管系统的化合物,该类化合物可以快速、选择性地破坏既存的肿瘤血管网络从而引发肿瘤的坏死。目前已经有多种小分子肿瘤血管破坏剂进入临床前和临床评价,其显示的良好的体内外抗肿瘤效果为肿瘤的治疗提供了新的策略。文中综述小分子血管破坏剂的作用效果、作用机制和临床研究进展,深入理解其具体作用机制对于这类药物的开发具有重要的意义。

关键词：肿瘤血管破坏剂小分子化合物

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海洋来源的肿瘤血管破坏剂的筛选及药效评价

海洋来源的肿瘤血管破坏剂的筛选及药效评价

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作者：冯腾中国海洋大学

学位级别：硕士

肿瘤血管在实体瘤的发生发展中具有重要的作用,为肿瘤细胞提供氧气,养料并输送废物,同时提供转移的主要路线。靶向肿瘤血管系统作为肿瘤治疗的策略已经取得了很好的临床结果。目前上市的药物主要是作用于肿瘤的新生血管,而肿瘤血管具有... 详细信息

肿瘤血管在实体瘤的发生发展中具有重要的作用,为肿瘤细胞提供氧气,养料并输送废物,同时提供转移的主要路线。靶向肿瘤血管系统作为肿瘤治疗的策略已经取得了很好的临床结果。目前上市的药物主要是作用于肿瘤的新生血管,而肿瘤血管具有的分级不规则、混乱等特点使得靶向既存的肿瘤血管成为可能。小分子化合物可以快速、选择性的破坏既存的肿瘤血管网络从而引发肿瘤的坏死,为肿瘤的治疗提供了新的策略。通过破坏既存肿瘤血管而致使肿瘤组织坏死的药物称之为肿瘤血管破坏剂(Vascular Disrupting Agent, VDA)。目前世界上已有多种VDA候选药物处于研究和开发中,其中有数十种已经进入临床研究阶段。海洋生物资源是保留最完整,资源最丰富,最具新药开发潜力的领域,当前,世界各国已将从海洋资源中挖掘具有挑战性的创新药物列为国家重点发展领域。Lamellarins是从海洋中海绵、海鞘里分离得到的一大家族的生物碱,其结构特征为一吡咯中心被多羟基或多甲氧基苯环取代。研究表明Lamellarins对多种肿瘤细胞株有较强的细胞毒活性。因此,我们课题组选择结构简单且具有显著抗肿瘤活性的LamellarinD为苗头化合物,经过大量结构修饰优化与构效关系研究,合成了一系列与CA4P结构相近的化合物。我们在人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)上建立模型,用融合状态和非融合状态的细胞在体外模仿正常血管和肿瘤血管,利用该模型进行化合物筛选。结果我们发现化合物MDS-11及其磷酸盐MDS-11-P具有较好的效果和阳性化合物CA4作用相当。进一步,我们利用分子水平上的生物芯片(SPR)观察MDS-11与微管蛋白之间的相互作用实验,微管聚合实验。结果表明：MDS-11与微管蛋白有较高的亲和力,并且可以剂量依赖的抑制无细胞体系的微管蛋白聚合。然后,在细胞水平上利用激光共聚焦观察实验、Westernblot观察细胞内微管蛋白的聚集实验、体外培养的内皮细胞管腔模型观察评价,结果表明：MDS-11P可以迅速破坏HUVEC形成的管腔；内皮细胞形态的改变在化合物的血管破坏作用中具有重要意义,激光共聚焦观察结果表MDS’-11可以破坏微管蛋白骨架,诱导HUVEC形态发生变化,出现膜发泡和应力纤维,这一点和体外抑制微管聚合实验一致；体内微管蛋白分离实验也表明MDS-11P可以剂量依赖的减少细胞内聚合状态的微管；最后,利用动物水平上裸小鼠移植瘤MDA-MB-231模型、HE染色、CD31及PCNA免疫组化等方法进行了一系列的药理学评价。实验表明：24小时给药后处死,HE染色可以观察到肿瘤内部的大面积坏死,而正常组织影响较小；CD31及PCNA免疫组化证明MDS-11P可以剂量依赖的引起肿瘤内部血管破坏和肿瘤的坏死,肿瘤内部增殖减慢,血管减少。最终,我们根据分子,细胞和动物实验的数据分析得出结论：MDS-11可以通过影响肿瘤内皮细胞的骨架系统选择性的破坏肿瘤血管,起到抗肿瘤作用。MDS-11是一个值得进一步研究开发的抗肿瘤化合物。

关键词：肿瘤血管内皮血管破坏剂 MDs-1

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肿瘤血管破坏剂CKD-516联合经导管动脉栓塞术治疗肝癌的实验研究

肿瘤血管破坏剂CKD-516联合经导管动脉栓塞术治疗肝癌的实验研究

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作者：欧阳涛华中科技大学

学位级别：硕士

目的:探究肿瘤血管破坏剂CKD-516对人肝癌细胞HepG2的抑制作用和潜在机制。此外,通过构建VX2兔肝癌模型,探究血管破坏剂CKD-516联合经导管动脉栓塞术（Transcatheter Arterial Embolization,TAE）治疗肝癌的效果和机制。材料和方法:体... 详细信息

目的: 探究肿瘤血管破坏剂CKD-516对人肝癌细胞HepG2的抑制作用和潜在机制。此外,通过构建VX2兔肝癌模型,探究血管破坏剂CKD-516联合经导管动脉栓塞术（Transcatheter Arterial Embolization,TAE）治疗肝癌的效果和机制。材料和方法: 体外实验:常规条件下,利用不同浓度的CKD-516与不同的作用时间对HepG2细胞进行干预,CCK-8法检测CKD-516对肿瘤细胞增殖的抑制作用,Transwell实验评价CKD-516对肿瘤细胞迁移和侵袭能力的影响,Western Blot检测CKD-516对β-微管蛋白（β-Tubulin）表达的影响。体内实验:构建VX2兔肝癌移植模型,将其分成以下4组:A组设为对照,经导管灌注生理盐水;B组为TAE组,经导管注入液态碘油后,明胶海绵颗粒栓塞血管;C组为CKD-516灌注组,CKD-516按9 mg/m2体表面积经导管灌注治疗;D组为CKD-516+TAE组,配制液态碘油与CKD-516混合溶液,经导管灌注后用明胶海绵栓塞肿瘤血管。治疗七天后,处死全部实验动脉并进行病理解剖,评估肿瘤大体生长情况,通过病理染色评估肿瘤凋亡坏死情况,免疫组化法检测血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）和葡萄糖转运蛋白-1（Glucose transporters-1,Glut-1）的表达,CD31免疫组化染色计数肿瘤微血管数目,免疫荧光检测β-Tubulin的表达。最后,通过血液中肝肾功能指标参数评估CKD-516的毒副作用。结果: 体外研究证实,CKD-516能够有效抑制HepG2细胞的增殖,抑制效果呈时间和浓度依赖性。此外,CKD-516抑制HepG2细胞的侵袭和迁移,同时降低β-Tubulin的表达。体内研究表明,CKD-516联合TAE治疗组（D组）造成肿瘤大面积坏死,显著抑制肿瘤的生长,相较于单纯TAE治疗组（B组）、CKD-516灌注组（C组）和对照组（A组）,D组能够进一步增加肿瘤坏死率,抑制肿瘤生长（P<0.001）。CKD-516抑制β-Tubulin的表达,从而破坏现存的肿瘤血管,与对照组相比,D组β-Tubulin表达降低,微血管密度减少（P<0.01）。此外,免疫组化结果表明,联合治疗组（D组）VEGF和Glut-1表达降低（P<0.05）。最后,血清生化检查证明CKD-516会造成一过性肝功能损害,治疗七天后恢复正常。结论: 肿瘤血管破坏剂CKD-516通过抑制肿瘤血管内皮细胞微管聚合及抗肿瘤增殖发挥作用。相较于单纯栓塞或药物灌注治疗,CKD-516联合TAE治疗能够提高肝癌介入治疗后肿瘤缺血缺氧坏死程度,增强介入栓塞的抗肿瘤治疗效果。

关键词：血管破坏剂 CKD-516 经导管动脉栓塞术肝细胞癌 β-微管蛋白

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涉及血管破坏剂和靶向缺氧的药剂的组合疗法

涉及血管破坏剂和靶向缺氧的药剂的组合疗法

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作者：丹尼尔·J·英格利斯蒂娜·C·拉夫拉诺斯加布里埃尔·克雷米迪奥蒂澳大利亚南澳大利亚

本发明提供了用于治疗患者中之增殖性疾病的方法。所述方法包括向有此需要的患者施用以下药剂：a)血管破坏剂和(b)至少一种缺氧靶向剂。优选的组合是BNC105与帕唑帕尼以及BNC105与硼替佐米。

标准号: CN104703595B

关键词：血管破坏剂增殖性疾病硼替佐米缺氧靶帕尼优选施用治疗

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肿瘤血管靶向性药物治疗肺癌的MR实验研究

肿瘤血管靶向性药物治疗肺癌的MR实验研究

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作者：陈汉威暨南大学

学位级别：博士

第一部分肿瘤血管靶向性药物对血管内皮细胞的体外增殖抑制实验　　目的：探讨不同类型的肿瘤血管靶向性药物在体外对血管内皮细胞增殖的抑制效果。　　材料与方法：分别采用不同浓度的血管破坏剂 A64、血管新生抑制剂贝伐单抗及不同浓... 详细信息

第一部分肿瘤血管靶向性药物对血管内皮细胞的体外增殖抑制实验　　目的：探讨不同类型的肿瘤血管靶向性药物在体外对血管内皮细胞增殖的抑制效果。　　材料与方法：分别采用不同浓度的血管破坏剂 A64、血管新生抑制剂贝伐单抗及不同浓度的血管破坏剂A64联合浓度为5 mg/mL贝伐单抗处理对数生长期的***926细胞，用MTT法测定细胞的生长抑制率。　　结果：血管破坏剂A64对血管内皮细胞的半数抑制浓度IC50为3.94±0.50 nM, A64联合贝伐单抗的IC50为3.53±0.28 nM,贝伐单抗在1.56-200 mg/mL浓度范围内对血管内皮细胞没有毒性作用。　　结论：血管破坏剂 A64对血管内皮细胞 ***926细胞的增殖具有明显的抑制作用，而贝伐单抗对***926细胞基本上无细胞毒作用。　　目的：探讨MRI动态增强扫描评价血管破坏剂和血管生成抑制剂在裸鼠非小细胞肺癌移植瘤的治疗作用。　　材料与方法：采用A549细胞制备NSCLC裸鼠移植瘤模型，进行分组干预。A组A64联合贝伐单抗治疗，B组单独贝伐单抗治疗，C组单独血管破坏剂A64治疗。在治疗前、后行DCE-MRI扫描并进行定量分析计算Ktrans、Ve和Kep值，比较相同时间点组间及不同时间点组内差异，同时行平行的病理学CD31及HIF-1α检查。　　结果：　　1. DCE-MRI:A组和C组治疗后肿瘤的Ktrans值于2 h明显减低。48 h、96 h、8 d的Ktrans值逐渐升高。C组8 d时的Ktrans值超过base水平的Ktrans值。而A组8 d时的Ktrans值低于base水平的Ktrans值，两者具有统计学差异。　　A组和C组治疗后肿瘤的Ve值2 h明显减低，48 h的Ve值明显升高。但96 h时A组的Ve值略有升高，而C组的Ve值明显下降。A组和C组8 d的Ve值明显下降。96 h和8 d的Ve值在A组和C组间有统计学差异。A组和C组治疗后肿瘤的Kep值2 h明显减低。48 h的Kep值进一步减低，96 h、8 d的Kep值逐渐升高。A组各个时间点的Kep值均低于base的Kep值，但C组8 d的Kep值明显高于base的Kep值。96 h和8 d的Kep值在A组和C组间有统计学差异。B组治疗前、后各时间点Ktrans值、Ve值、Kep值没有统计学差异。　　2.病理学结果:A和C组治疗后肿瘤的CD31染色百分率2 h迅速减低，48 h、96 h、8 d逐渐升高。C组升高的幅度高于A组，并且C组8 d的CD31染色百分率超过base水平。A组和C组的CD31染色百分率在96 h时有统计学差异(P<0.05)，8 d时没有统计学差异。A组和C组治疗后肿瘤的HIF-1α染色阳性百分率2 h明显升高。48 h减低，96 h、8 d再次升高，C组升高幅度明显高于A组。　　结论：　　1. DCE-MRI通过Ktrans值、Ve值、Kep值的动态变化，能够反应不同抗肿瘤血管药物治疗后肿瘤内微循环的变化。A64治疗后肿瘤内Ktrans、Kep值2 h明显减低;A64联合贝伐单抗治疗NSCLC后期的Ktrans、Kep值的升高程度均低于单独A64组，早期血流的改变主要由A64引起，后期血流的改变与联合使用贝伐单抗关系密切。　　2. DCE-MRI各定量参数与CD31及HIF-1α的关系密切，其中Ktrans值与CD31变化趋势一致，Ktrans值能够反映血管密度的变化。　　第三部分多b值弥散成像评价肿瘤血管靶向性药物在NSCLC治疗中的作用　　目的：探讨多 b值弥散成像扫描评价血管破坏剂和血管生成抑制剂在裸鼠非小细胞肺癌移植瘤的治疗作用。　　材料与方法：采用A549细胞制备NSCLC裸鼠移植瘤模型，进行分组干预。A组A64联合贝伐单抗治疗，B组单独贝伐单抗治疗，C组单独血管破坏剂 A64治疗。在治疗前、后行常规MR和多b值弥散扫描，应用IVIM模型定量分析计算D、D*、f值，比较相同时间点组间及不同时间点组内差异，同时行平行的病理学H.E染色，Ki67及TUNEL检查。　　结果：　　1.多b值DWI成像　　A组和C组治疗后2h肿瘤组织的D值明显减低，48h和96h的D值明显升高，8d后D值再次下降;C组48 h、96 h的D值升高幅度低于A组，而C组8 d的D值降低幅度大于A组。A组和C组8 d的D值有统计学差异。A组和C组治疗后2 h肿瘤组织的D*值迅速明显减低，48 h的D*值升高，96 h的D*值略减低，8d的D*值稍升高;C组96h及8d的D*值均高于A组的D*值。A组和C组48 h、96 h的D*值有统计学差异。f值的变化趋势与D*值一致。B组治疗前、后各时间点D值、D*值、f值没有统计学差异。　　2.病理学结果　　HE染色：A组和C组肿瘤治疗后2 h

关键词：血管内皮细胞生长抑制率血管破坏剂贝伐单抗肺癌

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Combretastatin A-4前药类似物MDS-11P靶向既成血管的抗肿瘤成药性研究

Combretastatin A-4前药类似物MDS-11P靶向既成血管的抗肿瘤成药...

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作者：邓志婷中国海洋大学

学位级别：硕士

通过破坏既存肿瘤血管而致使肿瘤组织坏死的药物称之为肿瘤血管破坏剂(Vascular Disrupting Agent,VDA)。本课题组选择海洋生物碱LamellarinD为苗头化合物,以Combretastatin A-4药效团为参考依据,经过大量结构修饰优化与构效关系研究,... 详细信息

通过破坏既存肿瘤血管而致使肿瘤组织坏死的药物称之为肿瘤血管破坏剂(Vascular Disrupting Agent,VDA)。本课题组选择海洋生物碱LamellarinD为苗头化合物,以Combretastatin A-4药效团为参考依据,经过大量结构修饰优化与构效关系研究,合成了一系列化合物。前期实验中我们筛选得到化合物MDS-11,该化合物可以通过影响肿瘤内皮细胞的骨架系统选择性地破坏肿瘤既成血管。在本文中,主要考察了MDS-11的水溶性磷酸盐前体药物—MDS-11P的初步抗肿瘤成药性,具体包括MDS-11P在动物体内对肿瘤既成血管的破坏及对肿瘤生长的抑制作用,以及MDS-11P早期的安全性评价、药代动力学和药物的组织分布研究。一、MDS-11P靶向既成血管的体内抗肿瘤药效学研究 (1)首先利用荧光染料Hoechst33342尾静脉注射,观察到药物作用24小时后,MDS-11P组肿瘤血管灌流量与空白组相比较,迅速减少至30.46%,给药后48小时、72小时有部分反弹,但与空白组相比较,血管灌流量仍减少了约40%。 (2)伊文思蓝染色实验结果表明,MDS-11P可以迅速增加肿瘤血管渗透性,并维持一段时间,在6小时伊文思蓝含量迅速升高(66.0±12.0μg/g),空白对照(33.95±0.96μg/g,P<0.05),在18小时达到峰值(96.22±9.96μg/g),在给药72小时后下降至51.91±8.90μg/g。 (3)苏木素-伊红(HE)染色结果显示腹腔注射100mg/kg MDS-11P后小鼠肝癌肿瘤细胞大量坏死,仅有少量肿瘤边缘细胞存活。与空白组相比较,给药24小时后,肿瘤组织存活面积为空白组的30.22%,给药48小时,72小时后,肿瘤存活面积为57.6%、69.7%。 (4)在小鼠肝癌模型中,设置了生理盐水组、MDS-11P高剂量组(100mg/kg)、MDS-11P中剂量组(50mg/kg)、MDS-11P低剂量组(25mg/kg)、CA4P组(50mg/kg),腹腔注射给药,一天给药两次,给药时间持续8天。实验结果显示MDS-11P高、中、低剂量组抑瘤率分别为67.65±19.31%,56.96±16.94%,29.01±24.21%,CA4P为73.73±14.51%,其中MDS-11P高剂量组与CA4P组抑瘤率无显著性差异(P=0.23)。实验结果显示CA4P显著降低小鼠体重,而同等剂量下的MDS-11P(50mg/kg)小鼠最后体重与空白组比较无显著性差异(P=0.40),表现出更好的耐受性。 (5)在人肺腺癌裸鼠移植瘤模型上,MDS-11P给药方案为腹腔注射50mg/kg每天给药两次,持续22天,结果显示MDS-11P对A549相对肿瘤抑制率IR(%)为59.4%,且药物对小鼠体重无明显影响(P>0.05)。二、MDS-11P的安全、药物代谢动力学及组织分布等研究 (1)MDS-11P在小鼠上最大耐受量为1000mg/kg,小鼠骨髓嗜多染红细胞微核实验结果显示,MDS-11P、CA4P各剂量组的微核率与空白组相比较,无显著性差异,表明MDS-11P无明显的致突变作用。 (2)利用高效液相色谱法(HPLC)建立了同时分离生物样品中MDS-11P、MDS-11的分析方法,内标法定量。具体色谱分离条件如下:色谱柱VenμsiL MP C18 (4.6 mm×250 mm,5μm);流动相A:50mM KH2PO4 (pH2.2)∶MeOH=55:45,流动相B:CH3CN,梯度洗脱;检测波长:288nm;流速:1mL/min;柱温:常温;进样量:自动进样20μL。方法学验证结果显示该检测方法色谱分离选择性好、回收率高、精密度、灵敏度和定量线性范围均达到了体内药物分析的要求。 (3)荷瘤小鼠(H22)腹腔注射100mg/kg MDS-11P后不同时间点采血,HPLC测定药物浓度,3P97软件拟合获得药代动力学参数,结果显示单剂量腹腔注射MDS-11P,在体内迅速转化为MDS-11,在血浆中MDS-11P和MDS-11均呈二室模型代谢。MDS-11P和MDS-11具体参数如下:t1/2β(min):40.0,26.7;T peak(min):6.98,10.0;Cmax(mg·L-1):39.1,36.3;CL(L·kg-1·min-1):0.051,0.067;AUC(mg·min·L-1):1959.0,1476.7。 (4)MDS-11小鼠肝微粒体体外孵育实验结果显示,与空白对照相比较,MDS-11孵育组出现保留时间在8.085min的代谢产物峰,该色谱峰最大吸收波长与MDS-11接近,可能为其体外孵育后生成的结构类似物。

关键词：肿瘤血管破坏剂 MDS-11P 成药性

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海洋来源的肿瘤血管破环剂的筛选及药效评价

海洋来源的肿瘤血管破环剂的筛选及药效评价

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作者：冯腾中国海洋大学

学位级别：硕士

肿瘤血管在实体瘤的发生发展中具有重要的作用,为肿瘤细胞提供氧气,养料并输送废物,同时提供转移的主要路线。靶向肿瘤血管系统作为肿瘤治疗的策略已经取得了很好的临床结果。目前上市的药物主要是作用于肿瘤的新生血管,而肿瘤血管具有的分级不规则、混乱等特点使得靶向既存的肿瘤血管成为可能。小分子化合物可以快速、选择性的破坏既存的肿瘤血管网络从而引发肿瘤的坏死,为肿瘤的治疗提供了新的策略。通过破坏既存肿瘤血管而致使肿瘤组织坏死的药物称之为肿瘤血管破坏剂(Vascular Disrupting Agent,VDA)。目前世界上已有多种VDA候选药物处于研究和开发中,其中有数十种已经进入临床研究阶段。<br>　　海洋生物资源是保留最完整,资源最丰富,最具新药开发潜力的领域,当前,世界各国已将从海洋资源中挖掘具有挑战性的创新药物列为国家重点发展领域。Lamellarins是从海洋中海绵、海鞘里分离得到的一大家族的生物碱,其结构特征为一吡咯中心被多羟基或多甲氧基苯环取代。研究表明Lamellarins对多种肿瘤细胞株有较强的细胞毒活性。因此,我们课题组选择结构简单且具有显著抗肿瘤活性的LamellarinD为苗头化合物,经过大量结构修饰优化与构效关系研究,合成了一系列与CA4P结构相近的化合物。<br>　　我们在人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)上建立模型,用融合状态和非融合状态的细胞在体外模仿正常血管和肿瘤血管,利用该模型进行化合物筛选。结果我们发现化合物MDS-11及其磷酸盐MDS-11-P具有较好的效果和阳性化合物CA4作用相当。进一步,我们利用分子水平上的生物芯片(SPR)观察MDS-11与微管蛋白之间的相互作用实验,微管聚合实验。结果表明:MDS-11与微管蛋白有较高的亲和力,并且可以剂量依赖的抑制无细胞体系的微管蛋白聚合。然后,在细胞水平上利用激光共聚焦观察实验、Westemblot观察细胞内微管蛋白的聚集实验、体外培养的内皮细胞管腔模型观察评价,结果表明:MDS-11P可以迅速破坏HUVEC形成的管腔;内皮细胞形态的改变在化合物的血管破坏作用中具有重要意义,激光共聚焦观察结果表MDS-11可以破坏微管蛋白骨架,诱导HUVEC形态发生变化,出现膜发泡和应力纤维,这一点和体外抑制微管聚合实验一致;体内微管蛋白分离实验也表明MDS-11P可以剂量依赖的减少细胞内聚合状态的微管;最后,利用动物水平上裸小鼠移植瘤MDA-MB-231模型、HE染色、CD31及PCNA免疫组化等方法进行了一系列的药理学评价。实验表明:24小时给药后处死,HE染色可以观察到肿瘤内部的大面积坏死,而正常组织影响较小;CD31及PCNA免疫组化证明MDS-11P可以剂量依赖的引起肿瘤内部血管破坏和肿瘤的坏死,肿瘤内部增殖减慢,血管减少。<br>　　最终,我们根据分子,细胞和动物实验的数据分析得出结论:MDS-11可以通过影响肿瘤内皮细胞的骨架系统选择性的破坏肿瘤血管,起到抗肿瘤作用。MDS-11是一个值得进一步研究开发的抗肿瘤化合物。

关键词：肿瘤血管内皮血管破坏剂 MDS-11

来源：评论

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两种Combretastatin A-4类似物的肿瘤血管破坏作用研究

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引用

作者：韩福国中国海洋大学

学位级别：硕士

瘤血管系统瘤组输气养料并排出谢废物对瘤的生长和转移关要瘤血管破剂Vascular Disrupting Agent VDA能够选择性的靶于既瘤血管使之坍塌破引起瘤组缺血性死而达到抗瘤的目的Combretastatin A-4CA4是一个靶于微管蛋的小子VDA强大的抗血... 详细信息

瘤血管系统瘤组输气养料并排出谢废物对瘤的生长和转移关要瘤血管破剂Vascular Disrupting Agent VDA能够选择性的靶于既瘤血管使之坍塌破引起瘤组缺血性死而达到抗瘤的目的Combretastatin A-4CA4是一个靶于微管蛋的小子VDA强大的抗血管活性但较大的毒副作用因研究者们CA4母体合物通官能团置换和结构改合了大的CA4类似物期发特性更强的VDA中海洋大学药学院药物合一室合了一系CA4类似物初研究发噁唑乙烯键合的MDS-10和CA-1H较强的活性本文将对种合物的瘤血管破作用做一的研究在MDS-10的研究中本文首采用非胞体系的微管蛋聚合模型考察了合物对微管蛋聚合的影响发抑制微管蛋聚合的活性活性秋水仙素COL大CA4相当而确了MDS-10抗瘤血管作用的子础接来在胞水HUVEC在Matrigel形的条索状结构来模拟血管管腔入合物作用发MDS-10迅破HUVEC形的管腔表MDS-10体外既血管破作用在物验方面首对水溶性磷酸盐前药MDS-10P了小鼠体内谢析发MDS-10P在给药10min就能谢MDS-10在小鼠肝癌H22体瘤模型MDS-10P表出较好的抑瘤效果MDS-10P50mg/kg和100mg/kg腔注射一天一次连续给药8天抑瘤率46.37%和54.46%然而给药组小鼠体显著降死亡象而急性毒性验证MDS-10P的毒性较大对于CA-1H的瘤血管破作用研究发CA-1H剂依赖性的抑制非胞体系微管蛋的聚合活性CA4相当影响胞内微管蛋聚合解聚的衡使聚合型的微管蛋解离游离型的微管蛋而证了CA-1H抗瘤血管的子础是破微管蛋的聚合CA4一在镜察到1μM的CA-1H作用0.5h即使HUVEC收缩圆共聚焦显微镜察证0.1μM的CA-1H作用0.5h就能够破微管蛋骨架构肌蛋导内皮胞收缩圆融合状态的HUVEC模拟常血管内皮胞非融合状态的HUVEC模拟瘤血管内皮胞验发处于融合状态的HUVEC相CA-1H对非融合状态的HUVEC毒性更大HUVEC既管腔验发1μM的CA-1H能够迅破HUVEC形的管腔合物作用9h破率达83.59%表CA-1H体外既血管破作用在物验中考察了CA-1H的磷酸盐前药CA-1HP的抗瘤作用在人肺癌NCI-H1975裸鼠瘤模型HE染色察瘤内部组证单次给药24小时瘤内部出大面死25mg/kg50mg/kg100mg/kg的CA-1HP对瘤破面26.51%51.50%75.51%连续给药20天CA-1HP25mg/kg和CA4P100mg/kg能显著抑制NCI-H1975裸鼠移瘤的生长抑瘤率46.33%和64.12%小鼠体到的影响较小常组没到显影响在小鼠肝癌H22移瘤模型给药发顺铂4mg/kg CA-1HP100mg/kg的抑瘤率35.76%和29.77%联合给药单次给药抑瘤效果显增强抑瘤率达62.23%然而毒性随着增大小鼠体较显降但没出死亡象综所述MDS-10抑制微管蛋的聚合破HUVEC既管腔对小鼠肝癌H22移瘤良好的抑制效果但于物毒性较大没能深入研究CA-1H在体外能够抑制微管蛋的聚合通影响胞骨架系统使内皮胞收缩圆破HUVEC既管腔结构融合状态的HUVEC相合物对非融合状态的HUVEC影响较大在物体内CA-1H的磷酸盐前药CA-1HP单次给药即引起NCI-H1975裸鼠移瘤的大面死连续给药能够显抑制瘤的生长在小鼠肝癌H22移瘤中联合给药发CA-1HP能够显增强顺铂的抗瘤效果但毒性相增目前药理作用在做一研究

关键词：肿瘤血管破坏剂 MDS-10 CA-1H

来源：评论

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