检索结果-内蒙古大学图书馆

热带医学杂志 2021年第1期21卷 79-82页

作者：陈国林坚罗顺祥福建医科大学附属南平第一医院心内科一区福建南平353000

目的探讨冠心病患者血清血管紧张素ⅱ1型受体自身抗体(AT1-AA)、血管紧张素转换酶(ACE)表达水平与斑块易损性的相关性。方法选取2017年6月-2019年6月在福建医科大学附属南平第一医院行择期冠状动脉造影的冠心病患者84例,经造影核实,易... 详细信息

目的探讨冠心病患者血清血管紧张素ⅱ1型受体自身抗体(AT1-AA)、血管紧张素转换酶(ACE)表达水平与斑块易损性的相关性。方法选取2017年6月-2019年6月在福建医科大学附属南平第一医院行择期冠状动脉造影的冠心病患者84例,经造影核实,易损斑块患者36例,非易损斑块患者48例,比较两组患者一般资料,利用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清AT1-AA水平,利用双抗体夹心法检测ACE水平;利用受试者工作曲线(ROC)评价血清AT1-AA、ACE对患者斑块易损性的诊断价值;采用Logistic回归分析预测影响患者发生斑块易损性的危险因素。结果易损斑块患者和非易损斑块患者年龄、男性所占比例、体质指数(BMI)、入院舒张压、吸烟史、高血压史、高血脂史、糖尿病史及卒中史差异无统计学意义(P>0.05);易损斑块患者入院收缩压、血清AT1-AA、ACE水平均明显高于非易损斑块患者,差异有统计学意义(P<0.05)。ROC曲线结果显示,血清AT1-AA、ACE诊断斑块易损性的曲线下面积(AUC)分别为0.773(95%CI:0.668~0.857)、0.869(95%CI:0.777~0.923),二者联合诊断的AUC为0.928(95%CI:0.837~0.967),敏感度和特异度分别为77.78%、97.92%。Logistic多因素分析结果显示,入院收缩压高、血清AT1-AA水平高、ACE水平高是影响冠心病患者发生斑块易损性的危险因素(P均<0.05)。结论血清AT1-AA、ACE对冠心病斑块易损性具有一定的诊断价值,血清AT1-AA和ACE水平高是影响冠心病患发生斑块易损性的危险因素。

关键词：血管紧张素ⅱ1型受体自身抗体血管紧张素转换酶冠心病斑块易损性

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探讨mTOR-NLRP3炎症体-IL-1β通路在AT1-AA引起心肌纤维化中的作用

探讨mTOR-NLRP3炎症体-IL-1β通路在AT1-AA引起心肌纤维化中的作用

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作者：岳继萍山西医科大学

学位级别：硕士

心肌纤维化(Myocardial fibrosis,MF)是各种心脏疾病发展到某个阶段的常见病理变化。病理情况下,心肌损伤伴有正常的心肌细胞坏死和心脏成纤维细胞(Cardiac fibroblasts,CFs)的激活,后者持续增殖并释放导致MF的纤维化因子。发生MF时,心... 详细信息

心肌纤维化(Myocardial fibrosis,MF)是各种心脏疾病发展到某个阶段的常见病理变化。病理情况下,心肌损伤伴有正常的心肌细胞坏死和心脏成纤维细胞(Cardiac fibroblasts,CFs)的激活,后者持续增殖并释放导致MF的纤维化因子。发生MF时,心室壁的顺应性降低,心室舒张受到限制,进一步损害心肌功能。因此,减少或延缓MF并探索可能的机制已成为心血管疾病中亟待解决的问题。心脏受到病理刺激时,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin-aldosterone system,RAAS),产生血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ),诱导MF的发生和细胞外基质的胶原累积。有研究表明,在许多心脏疾病中存在类AngⅡ的物质——血管紧张素Ⅱ 1型受体自身抗体(autoantibodies against angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1-AA),该自身抗体可通过与血管紧张素Ⅱ 1型受体的细胞外第二环肽段(AT1R-ECⅡ)特异性结合发挥Ang Ⅱ样激动作用。那么,AT1-AA是否也能引起心肌纤维化及如何影响待进一步探讨。心肌纤维化是一种慢性的炎症反应,心脏受损时,促进诸如白介素家族等因子的激活和释放,其中白介素-1β(IL-1β)是与炎症相关研究最多的因子之一,且对心血管疾病具有重要影响。当受到刺激时,IL-1β被IL-1β转化酶(Caspase1)裂解并激活。Caspase1可被NLRP3炎症体激活,使两个相邻的Caspase1发生自身水解,裂解为P10和P20片段以发挥生物学活性。研究发现,AngⅡ可以诱导炎症反应和IL-1β分泌。那么,AT1-AA是否也可诱导IL-1β分泌,NLRP3炎症体是否参与其中,又是如何影响心肌纤维化呢?哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是酵母雷帕霉素靶蛋白的同源物,其主要通过调节胶原蛋白分泌促进心肌纤维化的发展。在许多疾病中,mTOR可以激活NLRP3炎症体的表达,如果AT1-AA能诱导NLRP3炎症体的激活和MF,那么mTOR在此过程中是否发挥作用?因此,本研究探讨AT1-AA长期存在是否可以诱导MF,以及mTOR-NLRP3炎症体-IL-1β途径是否参与了这一过程。目的:1.建立AT1-AA阳性大鼠模型,观察大鼠心脏形态、功能以及mTOR,NLRP3炎症体和IL-1β变化。2.证实mTOR-NLRP3-IL-1β通路在AT1-AA诱导心肌纤维化中的作用。方法:***1-AA阳性大鼠模型的建立:用佐剂(第一次用完全佐剂,以后用不完全佐剂)、Na2CO3溶液和生物合成的AT1R-ECⅡ抗原肽段按比列配制乳浊液,对SD大鼠进行主动免疫;对照组用生理盐水溶于佐剂做对照。免疫方式为:背部皮下注射(第一次为皮下多点注射,以后加强免疫为皮下单点注射)。2.分离提纯AT1-AA。3.小动物超声检测心脏结构和功能的损伤。***染色观察心脏结构变化。***染色检测心脏的胶原沉积。6.免疫组织化学染色法观察心脏胶原蛋白CollagenⅠ、CollagenⅢ和NLRP3蛋白的表达水平。*** blot检测p-mTOR/mTOR、NLRP3、ASC、Caspase1蛋白的表达水平。***检测AT1-AA滴度和IL-1β分泌量。9.免疫荧光染色法检测心肌成纤维细胞胶原蛋白CollagenⅠ、CollagenⅢ的表达。结果:1.成功建立AT1-AA阳性大鼠模型用人工生物合成的抗原肽段主动免疫SD大鼠,2周(week,w)一次。ELISA实验表明,与Vehicle组相比,大鼠血清中的抗体滴度随着免疫时间的增加而逐渐增加。第2w时其滴度即增加(P<0.05),第8w时AT1-AA抗体滴度达到峰值随后一直维持(P<0.01),以上结果提示AT1-AA阳性大鼠模型成功构建(图1)。***1-AA阳性大鼠出现心肌纤维化超声检测结果显示,与Vehicle组相比,AT1-AA阳性大鼠在12w时心脏结构就有所破坏。具体表现为代表心脏功能的指标EF和FS以及代表心脏结构的指标IVSd和IVSs降低(P<0.05)。到免疫16w时,心脏的结构损伤和功能进一步降低(图2A-2E)。HE染色显示,与Vehicle组相比,AT1-AA阳性大鼠的心脏结构在免疫早期没有明显损伤;免疫12w时大鼠心肌纤维破裂,细胞排列紊乱,大鼠心肌细胞增大,细胞核大小出现明显不同,部分心肌细胞溶解;免疫16w时心脏损伤更为明显(图3)。Masson染色显示,与Vehicle组相比,AT1-AA阳性大鼠从第4w开始出现胶原沉积。随着免疫时间的延长,到第12w和第16w,心肌细胞间隙增加,且沉积在心肌间隙中的胶原纤维增加(P<0.05,图4)。免疫组织

关键词：血管紧张素ⅱ1型受体自身抗体 mTOR NLRP3炎症体心肌纤维化

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AT1受体自身抗体在胰岛β细胞损伤中的作用研究

AT1受体自身抗体在胰岛β细胞损伤中的作用研究

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作者：李丹山西医科大学

学位级别：硕士

研究背景:糖尿病（diabetes mellitus,DM）的发病率、死亡率居高不下及发病年龄趋于年轻化使其已成为21世纪全球性的疾病威胁。持续性血糖异常升高及胰岛失代偿是糖尿病发生的最重要因素。已有的研究表明,胰岛β细胞数目减少和（或）功... 详细信息

研究背景:糖尿病（diabetes mellitus,DM）的发病率、死亡率居高不下及发病年龄趋于年轻化使其已成为21世纪全球性的疾病威胁。持续性血糖异常升高及胰岛失代偿是糖尿病发生的最重要因素。已有的研究表明,胰岛β细胞数目减少和（或）功能障碍是胰岛功能难以代偿的重要原因。因此,探究胰岛β细胞损伤机制将成为糖尿病研究的重中之重。凋亡和自噬是细胞为维持机体稳态而进行的自发性死亡过程。适度凋亡和自噬对维持胰岛β细胞数目具有重要意义。然而,有研究证实,凋亡及自噬的过度激活会诱导细胞死亡。作为人体内重要的体液调节系统之一,肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system,RAS）参与了糖尿病的病理进程。有研究报道,胰腺组织局部RAS系统的激活,特别是Ang Ⅱ的激活,会抑制糖的转运、降低胰岛素分泌及诱导胰岛β细胞凋亡。糖尿病临床资料的数据显示,2型糖尿病患者血清中存在类AngⅡ的物质-血管紧张素Ⅱ 1型受体自身抗体（angiotensin Ⅱ type 1 receptor autoantibody,AT1-AA）。该抗体首次在1999年被Wallukat等人发现于子痫前期孕妇血清中,之后人们在多种疾病中均发现了AT1-AA的存在。研究AT1-AA的作用机制发现,它可以激活血管紧张素Ⅱ 1型受体（angiotensin Ⅱ type 1receptor,AT1R）进而发挥类似Ang Ⅱ的作用。因此,存在于糖尿病患者血清中的AT1-AA在糖尿病的病程中,尤其是在胰岛细胞损伤中或可发挥着一定的作用。目的:根据以上研究背景,本课题拟利用AT1-AA阳性大鼠模型研究以下问题:***1-AA长期存在是否能引起血糖及胰岛结构和功能改变从而使糖尿病易感性增加;***1-AA对胰岛β细胞凋亡及自噬的影响,及自噬在凋亡中的作用。方法:1.动物模型建立:AT1-AA免疫组（Immunized group,n=10）:用AT1R-ECⅡ肽段主动免疫大鼠;溶剂对照组（Vehicle group,n=10）:用等量抗原稀释液（Na2CO3溶液和生理盐水）代替抗原溶液。2.亲和层析柱分离纯化含AT1-AA的IgGs。***-ELISA法检测血清中AT1-AA滴度。***试验对大鼠免疫过程中葡萄糖耐量进行检测。***法观察胰岛组织形态结构的变化,胰岛素分泌情况及自噬相关蛋白的水平。6.本文用Western blot法检测了凋亡相关蛋白cleaved caspase 3、caspase 3及自噬指示蛋白LC3、beclin 1、P62的表达情况。7.细胞免疫荧光法检测AT1-AA的特异性。*** cytometry检测AT1-AA孵育后细胞凋亡。结果:***1-AA阳性大鼠模型建立成功SA-ELISA法检测大鼠血清中AT1-AA滴度,结果显示:免疫2W后,免疫组大鼠AT1-AA呈阳性（P<0.05）,免疫至8W后达到峰值,明显高于同期对照组（P<0.05）,之后抗体均保持在较高水平（如图1A所示）。SDS-PAGE凝胶电泳检测其纯度,结果观察到,凝胶上呈现两条清晰的条带,即IgG重链、IgG轻链（如图1B所示）。***1-AA阳性大鼠胰岛结构和功能障碍免疫4W之后,AT1-AA免疫组与溶剂对照组的空腹血糖水平无显著差异（P>0.05）;免疫至8W,与同期对照组相比,AT1-AA阳性大鼠空腹血糖明显升高（P<0.05）(如图2A所示)。OGTT试验监测大鼠糖耐量变化,结果显示,主动免疫4W大鼠服糖后2 h血糖降至正常水平,与溶剂对照组结果无差异（P>0.05）,而主动免疫8W后,大鼠服糖2 h后血糖仍高于7.7mmol/L,提示糖耐量减低（如图2B所示）。除此之外,免疫组化结果观察到:免疫组大鼠胰岛结构排列紊乱,可见淋巴细胞浸润,胰岛素分泌减少（如图2C所示）。以上结果均提示免疫后大鼠糖代谢异常,胰岛结构和功能受损。***1-AA阳性大鼠胰岛组织凋亡和自噬水平升高分别用Western blot方法及Immumohistochemical stainning对大鼠胰岛组织凋亡及自噬水平进行检测,结果显示:与溶剂对照组相比,免疫4w,8w,12w,16w后,胰岛组织cleaved-caspase3/caspase 3比值及LC3、Beclin 1均升高,免疫组化结果示棕色颗粒较多,着色深,而P62表达下降（P<0.05）,着色浅（如图3所示）,该结果表明免疫后大鼠胰岛组织自噬及凋亡水平均升高,胰岛细胞受损。4.阳性血清提纯的AT1-AA可特异性结合于INS-1胰岛β细胞上的AT1R荧光显微镜下观察到呈现红色荧光的AT1-AA与呈现绿色荧光的AT1R的细胞定位结果一致,而Negative-

关键词：血管紧张素ⅱ1型受体自身抗体 RAS系统凋亡自噬糖尿病

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AT1-AA通过影响TXNIP表达诱导INS-1胰岛细胞凋亡

AT1-AA通过影响TXNIP表达诱导INS-1胰岛细胞凋亡

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2018中国生理学会第25次全国会员代表大会暨生理学会学术大会

作者：张许梅王瑾霍海燕岳继萍张文婷焦向英山西医科大学生理学系细胞生理学省部共建教育部重点实验室太原 030001

血管紧张素ⅱ1型受体自身抗体(AngiotensinⅡtype1 Receptor Autoantibodies,AT1-AA)存在于糖尿病患者血清中,硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxin-interacting protein,TXNIP)在糖尿病各组织的表达均升高,那么AT1-AA是否能通过影响TXNIP的表达,诱导胰岛细胞凋亡,进而导致糖尿病呢？体外培养大鼠胰岛细胞株INS-1细胞,使用CCK-8试剂盒检测AT1-AA在不同浓度点及不同作用时间点对INS-1细胞存活率的影响,选用10-6mol/L作为最适浓度点,24h作为最佳时间点;在上述条件下,使用流式细胞术及Western Blot的方法检测细胞凋亡情况;Western Blot检测AT1-AA对TXNIP蛋白表达的影响,Real-time PCR检测AT1-AA对TXNIP mRNA表达的影响。

关键词：血管紧张素ⅱ1型受体自身抗体硫氧还蛋白相互作用蛋白 INS-1细胞

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糖尿病心肌病患者AT1-AAs与VEGF的相关性分析

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中国现代医生 2015年第22期53卷 34-36页

作者：崔俊英河南省安阳县直医院心内科河南安阳455000

目的探讨糖尿病心肌病患者AT1-AAs与VEGF的相关性。方法选择糖尿病心肌病患者33例,2型糖尿病患者35例以及健康体检者30例为研究对象,检测三组患者血清血管内皮生长因子水平、血管紧张素ⅱ1型受体自身抗体水平,分析两者的相关性。结果糖... 详细信息

目的探讨糖尿病心肌病患者AT1-AAs与VEGF的相关性。方法选择糖尿病心肌病患者33例,2型糖尿病患者35例以及健康体检者30例为研究对象,检测三组患者血清血管内皮生长因子水平、血管紧张素ⅱ1型受体自身抗体水平,分析两者的相关性。结果糖尿病心肌病组患者的血清VEGF水平显著高于糖尿病组和对照组,差异有统计学意义(P<0.01);糖尿病组显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。糖尿病心肌病组的血管紧张素Ⅱ1型受体抗体阳性率显著高于糖尿病组和对照组(P<0.01)。糖尿病心肌病组患者心脏重度扩大患者血清VEGF水平最高,其次为中度扩大患者,轻度扩大患者最低,差异有高度统计学意义(P<0.01)。血管紧张素ⅱ1型受体自身抗体阳性患者血清VEGF水平显著高于阴性患者,差异有高度统计学意义(P<0.01)。相关性分析结果显示两者有显著相关性(r=0.271,P<0.01)。结论血清VEGF水平以及AT1-AAs与糖尿病心肌病的发生以及发展均具有相关性,并且AT1-AAs和VEGF水平也具有相关性。

关键词：糖尿病心肌病血管内皮生长因子血管紧张素ⅱ1型受体自身抗体

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AT_1受体自身抗体对糖尿病肾病大鼠肾脏细胞凋亡及JNK表达的作用

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中国病理生理杂志 2014年第11期30卷 2038-2042页

作者：徐春艳赵林双广州军区武汉总医院内分泌科湖北武汉430070

目的:探讨血管紧张素ⅱ1型受体自身抗体(angiotensinⅡtype 1 receptor autoantibody,AT1-AA)对糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)大鼠肾脏细胞凋亡及内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)相关的JNK表达的作用。方法:高糖高脂饮食联合小剂量链脲佐菌素腹腔注射制备DN大鼠模型,采用ELISA法检测大鼠AT1-AA阳性率,根据检测结果随机选择AT1-AA阳性和AT1-AA阴性大鼠共12只纳入DN组,同时选择6只正常大鼠纳入NC组;TUNEL法检测肾脏细胞凋亡;Western blotting技术测定肾组织ERS标志蛋白葡萄糖调节蛋白78(GRP78)及凋亡蛋白p-JNK的表达水平。结果:DN组大鼠肾脏细胞凋亡率较NC组显著升高,且AT1-AA阳性大鼠凋亡率明显高于AT1-AA阴性大鼠(P<0.01)。Western blotting结果显示,GRP78和p-JNK蛋白在DN组大鼠肾组织中的水平较NC组显著升高,AT1-AA阳性DN大鼠肾组织中,前述蛋白的改变较AT1-AA阴性DN大鼠更为明显(P<0.05)。结论:AT1-AA可诱导DN大鼠肾脏ERS反应,并通过ERS相关的JNK凋亡途径介导肾脏细胞凋亡,损害肾脏功能。

关键词：血管紧张素ⅱ1型受体自身抗体 c-Jun氨基末端激酶细胞凋亡糖尿病肾病

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高血压合并肾损害患者血管紧张素Ⅱ1型受体和α_1受体自身抗体与尿白蛋白

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中华高血压杂志 2007年第10期15卷 831-834页

作者：赵林双向光大廖玉华王敏周子华林萱乐岭广州军区武汉总医院内分泌科湖北武汉430070 华中科技大学同济医学院协和医院心血管病研究所湖北武汉430022 武汉钢铁公司总医院内分泌科湖北武汉430025

目的探讨高血压合并肾损害患者血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）和α1受体自身抗体与蛋白尿的关系。方法以合成的AT1R和α1受体多肽片段为抗原,应用酶联免疫吸附测定（ELISA）技术,检测高血压合并肾损害患者（A组）71例、高血压无肾损害患者... 详细信息

目的探讨高血压合并肾损害患者血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）和α1受体自身抗体与蛋白尿的关系。方法以合成的AT1R和α1受体多肽片段为抗原,应用酶联免疫吸附测定（ELISA）技术,检测高血压合并肾损害患者（A组）71例、高血压无肾损害患者（B组）60例及40例健康者（C组）血清中抗G蛋白偶联型AT1R和α1受体自身抗体。尿白蛋白检测亦用酶联免疫吸附法（ELISA）测定技术检测。A组根据尿白蛋白排泄率（UAER）再分为A1组（UAER≥200μg/min）与A2组（UAER20-199μg/min）。结果A组抗AT1和α1受体抗体阳性率为54.9%（39/71）和54.9%（39/71）,明显高于B组的13.3%（7/60）和15.0%（9/60）及C组的12.5%（5/40）和7.5%（3/40）,P〈0.01。UAER较高的A1组,抗AT1R和α1受体自身抗体阳性率为87.1%（27/31）和80.6%（25/31）,明显高于UAER较低的A2组的30.0%（12/40）和35.0%（14/40）,P〈0.01。结论血清抗G蛋白偶联型AT1R和α1受体自身抗体可能与高血压合并肾损害有关,AT1R和α1受体自身抗体阳性率与尿微量白蛋白排出的严重程度有关。AT1R和α1受体自身抗体在高血压合并肾损害发病中起了重要作用。

关键词：高血压合并肾损害血管紧张素ⅱ1型受体自身抗体 α1受体自身抗体尿白蛋白

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AT1-AA和sFlt-1与子痫前期的关系

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医学综述 2009年第17期15卷 2578-2580页

作者：邱中原胡继芬福建医科大学附属第一医院妇产科福州350003

血管紧张素ⅱ1型受体自身抗体(AT1-AA)通过类血管紧张素Ⅱ的激动效应,激活活性氧簇和炎性反应,使滋养细胞侵袭变浅,胎盘血流量减少和胎盘血管硬化。可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)使机体处于抗血管发生状态,滋养细胞浅植入和不正... 详细信息

血管紧张素ⅱ1型受体自身抗体(AT1-AA)通过类血管紧张素Ⅱ的激动效应,激活活性氧簇和炎性反应,使滋养细胞侵袭变浅,胎盘血流量减少和胎盘血管硬化。可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)使机体处于抗血管发生状态,滋养细胞浅植入和不正常的子宫胎盘血管抵抗。AT1-AA可能促进sFlt-1的产生,共同参与子痫前期的发病。深入研究AT1-AA和sFlt-1的相关性,对了解子痫前期的发病机制及预测、预防具有十分重要的意义。

关键词：子痫前期血管紧张素ⅱ1型受体自身抗体可溶性血管内皮生长因子受体1

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