检索结果-内蒙古大学图书馆

分子影像学杂志 2024年第8期47卷 811-819页

作者：于蕾陈望孙乾焦志云南京大学医学院附属盐城第一医院(盐城市第一人民医院)CT室江苏盐城224000 南京大学医学院附属盐城第一医院(盐城市第一人民医院)呼吸科江苏盐城224000 扬州大学附属医院影像科江苏扬州225100

目的探究中晚期肺腺癌患者的双能量CT定量参数联合CT征象、临床特征与表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的相关性,预测中晚期肺腺癌EGFR基因的突变情况。方法回顾性收集盐城市第一人民医院2022年1月~2023年6月经病理学(纤维支气管镜、淋... 详细信息

目的探究中晚期肺腺癌患者的双能量CT定量参数联合CT征象、临床特征与表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的相关性,预测中晚期肺腺癌EGFR基因的突变情况。方法回顾性收集盐城市第一人民医院2022年1月~2023年6月经病理学(纤维支气管镜、淋巴结、经皮肺穿刺)活检确诊的172例中晚期肺腺癌(临床分期Ⅲ~Ⅳ期)。采集患者的一般临床特征、CT征象及双能量CT(DECT)参数。根据EGFR基因检测结果分为阳性组和阴性组,采用独立样本t检验或秩和检验分析比较组间的差异,对有统计学意义的参数,逐步建立基于临床特征、常规CT征象、DECT定量参数及联合的二元Logistic回归模型,评价联合模型预测效能。结果172例肺腺癌患者EGFR基因表达阳性者80例,阴性者92例。动脉期IC、NIC、斜率K_(40-100)keV及静脉期IC在两组之间的差异有统计学意义(P<0.001);空气支气管征及胸膜牵拉征在两组之间的差异有统计学意义(P<0.05);单因素Logistic回归显示动脉期IC、NIC、斜率K_(40-100)keV、静脉期IC、空气支气管征、胸膜牵拉征与EGFR基因突变相关;DECT联合参数模型Model1、DECT模型联合临床特征模型Model2、DECT模型联合临床特征及CT征象模型Model3的ROC曲线下面积分别为0.746(敏感度63.75%,特异度92.39%)、0.787(敏感度65.00%,特异度91.30%)、0.819(敏感度77.50%,特异度82.61%)。经DeLong检验,3个模型曲线下面积的差异无统计学意义(P>0.05)。结论联合临床特征、CT征象的DECT模型能有效预测中晚期肺腺癌患者EGFR突变,且优于单一模型。

关键词：表皮因子生长受体双能量CT 肺腺癌基因突变预测模型

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双能量CT定量参数联合CT征象预测中晚期肺腺癌表皮生长因子受体基因突变的初步研究

双能量CT定量参数联合CT征象预测中晚期肺腺癌表皮生长因子受体基...

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作者：于蕾扬州大学

学位级别：硕士

目的：通过分析中晚期肺腺癌患者的双能量CT（Dual Energy CT,DECT）定量参数、CT征象、临床特征与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变的相关性，预测中晚期肺腺癌EGFR基因的突变情况，探寻在体无创预测E... 详细信息

目的：通过分析中晚期肺腺癌患者的双能量CT（Dual Energy CT,DECT）定量参数、CT征象、临床特征与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变的相关性，预测中晚期肺腺癌EGFR基因的突变情况，探寻在体无创预测EGFR突变的新途径，为无法取得EGFR检测结果患者提供无创的临床预测指标，使更多EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)潜在受众获益。　　方法：回顾性收集我院2022年1月-2023年6月经病理学（纤维支气管镜、淋巴结、经皮肺穿刺）活检确诊的172例中晚期肺腺癌（临床分期Ⅲ-Ⅳ期）患者的临床基本资料及DECT检查资料。根据EGFR基因检测结果分为突变组和野生组。所有患者均在未经任何抗肿瘤治疗前采用西门子双源CT机（SOMATOM Force）进行胸部动、静脉期双能量增强扫描，图像传输至Syngo VIA工作站。第一步，使用Syngo VIA后处理工作站mono+模式，得出单能量图谱，再选择VNC模式得到碘图成像，对图像进行测量，得到DECT定量参数包括：动、静脉期的碘浓度（Iodine concentration,IC）、标化碘含量（Normalized iodine concentration,NIC），能谱曲线斜率K40-100keV。服从正态分布的连续性变量采用均数±标准差表示，两组间比较使用独立样本t检验。不服从正态分布的连续变量采用中位数（四分位数范围）表示，两组间比较使用非参数Mann-Whitney U检验进行分析比较两组数据间的差异，对有统计学意义的参数，构建预测EGFR基因突变的Logistic回归模型，以受试者工作特征（ Receiver Operating Characteristic Curve,ROC）曲线，评价模型预测效能。第二步，使用MM Reading模式分析图像的CT征象并记录，包括肿瘤大小、病变类型、毛刺征、分叶征、空气支气管征、胸膜牵拉征、坏死、空洞、钙化、血管集束征、肺气肿、胸腔积液、纵隔淋巴结肿大、胸膜转移、肺转移及远处转移16个特征，分类变量使用频数（百分比）表示，采用X2检验或者Fisher''s检验比较组间差异，对有统计学意义的参数，构建预测EGFR基因突变的Logistic回归模型，以受试者工作特征ROC曲线，评价模型预测效能。第三步，联合临床特征、双能量参数和CT征象三部分建立模型，构建Logistic回归模型，评价联合模型预测效能，并用Delong检验比较模型曲线下面积的差异。　　结果：1.172例患者EGFR基因表达阳性者80例，阴性者92例。动脉期IC、NIC、斜率K40-100keV及静脉期IC在两组之间的差异有统计学意义（P＜0.001）;静脉期NIC、斜率K40-100keV在两组之间的差异无统计学意义（P＞0.05）;2.空气支气管征及胸膜牵拉征在EGFR突变组和野生组之间差异有统计学意义（P＜0.05），肿瘤大小、病变类型、分叶征、毛刺征、坏死、空洞、钙化、血管集束征、肺气肿、胸腔积液、纵隔淋巴结肿大、胸膜转移、肺转移、远处转移在EGFR突变组和野生组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。***联合参数建立Logistic回归模型Model1的曲线下面积为0.746，敏感度为63.75%，特异度为92.39%。Model1联合临床特征得到Model2曲线下面积为0.787，敏感度为65.00%，特异度为91.30%， Model2联合CT征象建立Model3的曲线下面积为0.819，敏感度为77.50%，特异度为82.61%。　　结论：中晚期肺腺癌患者的性别、吸烟史、动脉期IC、NIC、斜率K40-100keV、静脉期IC、空气支气管征及胸膜牵拉征与EGFR突变状态相关。结合临床特征、DECT参数和CT征象构建的EGFR突变状态的综合模型，比单独使用DECT参数或CT征象的其他预测模型更能准确地预测NSCLC患者EGFR突变状态。

关键词：肺腺癌表皮因子生长受体基因突变双能量CT CT征象预测模型

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双能量CT定量参数对中晚期肺腺癌表皮生长因子受体基因突变的预测价值

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实用临床医药杂志 2023年第17期27卷 57-61页

作者：于蕾焦志云孙乾陈素月扬州大学附属医院影像中心江苏扬州225000 江苏省盐城市第一人民医院CT室江苏盐城224000 江苏省盐城市第一人民医院呼吸科江苏盐城224000

目的探讨双能量CT(DECT)定量参数预测中晚期肺腺癌患者表皮生长因子受体(EGFR)基因突变情况的可行性。方法回顾性分析经病理证实的80例中晚期肺腺癌患者的临床资料,患者均于取得病理结果前接受DECT双期增强扫描检查,DECT定量参数包括动... 详细信息

目的探讨双能量CT(DECT)定量参数预测中晚期肺腺癌患者表皮生长因子受体(EGFR)基因突变情况的可行性。方法回顾性分析经病理证实的80例中晚期肺腺癌患者的临床资料,患者均于取得病理结果前接受DECT双期增强扫描检查,DECT定量参数包括动脉期和静脉期的碘含量(IC)、标准化碘含量(NIC)、40~100 keV能谱曲线斜率(k 40~100 keV)。所有患者均行EGFR基因检测,根据有无EGFR基因突变分为突变组和野生组。基于统计学分析结果构建预测EGFR基因突变的Logistic回归模型,并绘制受试者工作特征(ROC)曲线评价模型的预测效能。结果80例患者中,EGFR基因突变者46例,无EGFR基因突变者34例。突变组动脉期IC、动脉期NIC、动脉期k 40~100 keV和静脉期IC均高于野生组,差异有统计学意义(P<0.05);突变组静脉期NIC、静脉期k 40~100 keV高于野生组,但差异无统计学意义(P>0.05)。联合4个DECT参数建立模型1,ROC曲线显示曲线下面积(AUC)为0.725,敏感度为61.11%,特异度为91.30%;联合4个DECT参数与临床特征(性别、吸烟情况)建立模型2,ROC曲线显示AUC为0.749,敏感度为61.68%,特异度为95.73%。结论DECT定量参数在预测中晚期肺腺癌患者EGFR基因突变方面具有一定的价值。

关键词：表皮因子生长受体双能量CT 肺腺癌基因突变 Logistic回归模型

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基于网络药理学和分子对接探讨鸦胆子治疗结直肠癌的作用机制

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中草药 2023年第6期54卷 1850-1859页

作者：赵韦欣王晴王梦齐季安璇郑晶莹赵淑华吉林大学第二医院妇产科吉林长春130022

目的采用网络药理学结合分子对接及体内验证,探究鸦胆子Brucea javanica治疗结直肠癌的活性成分、关键作用靶点及潜在的分子机制。方法从公共数据库中检索并收集鸦胆子的活性成分和对应的靶点以及结直肠癌相关的靶点,通过网络药理学分... 详细信息

目的采用网络药理学结合分子对接及体内验证,探究鸦胆子Brucea javanica治疗结直肠癌的活性成分、关键作用靶点及潜在的分子机制。方法从公共数据库中检索并收集鸦胆子的活性成分和对应的靶点以及结直肠癌相关的靶点,通过网络药理学分析出鸦胆子治疗结直肠癌的活性成分、成分-疾病的交集靶点以及可能的信号通路。通过分子对接预测活性成分与靶点蛋白的结合能力。通过体内实验进一步验证鸦胆子活性成分治疗结直肠癌的作用和作用机制。结果在满足筛选条件的15个成分中共筛出鸦胆子苦醇、木犀草素、鸦胆子苷B、β-谷甾醇4个鸦胆子生物活性成分及32个鸦胆子治疗结直肠癌的作用靶点,表皮因子生长受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(cysteinasparate protease-3,Caspase-3)及细胞周期蛋白D1(cyclin D1)是鸦胆子治疗结直肠癌的关键靶点,EGFR/磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信号通路可能在鸦胆子治疗结直肠癌中发挥重要作用。分子对接结果表示4个生物活性成分均可较好结合,其中鸦胆子苦醇与3个关键靶点的平均结合能负值最大,结合最稳定,可能是鸦胆子抗结直肠癌最有效的活性成分。动物实验结果表明,与对照组比较,鸦胆子苦醇明显抑制裸鼠体内移植瘤的体积和质量(P<0.01),下调肿瘤组织中EGFR、PI3K和Akt的蛋白表达水平(P<0.01),下调与G1/G0期细胞阻滞相关的cyclin D1和细胞周期蛋白依赖性激酶4(cyclin-dependent kinase 4,CDK4)的表达(P<0.01),上调与肿瘤细胞凋亡相关的cleaved Caspase-3表达及B淋巴细胞瘤-2相关X蛋白(B-cell lymphoma-2 associated X protein,Bax)/B淋巴细胞瘤-2(Bcell lymphoma-2,Bcl-2)值(P<0.01),下调与迁移和侵袭相关的蛋白基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP9)、MMP7表达(P<0.01);鸦胆子苦醇组裸鼠肝功能、肾功能及血液指标均未见显著性差异。结论鸦胆子能够通过多靶点、多通路治疗结直肠癌,其主要活性成分为鸦胆子苦醇,其机制可能与抑制EGFR/PI3K/Akt信号通路从而引起G1/G0期阻滞,抑制增殖、侵袭和迁移,促进细胞凋亡有关。

关键词：鸦胆子鸦胆子苦醇结直肠癌网络药理学分子对接木犀草素鸦胆子苷B β-谷甾醇表皮因子生长受体半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 细胞周期蛋白D1

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miR-134对食管鳞状细胞癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及其分子机制

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医学信息 2023年第8期36卷 59-63页

作者：李丹吴伟东古佳升桃卓嫣方明星费松暨南大学附属广州红十字会医院心胸外科

目的探讨miR-134抑制食管鳞状细胞癌生长和转移的分子机制。方法将人ESCC细胞系（TE-10）细胞分为miR-NC组和miR-134组，miR-NC组转染阴性mimic,miR-134组转染miR-134 mimic;qPCR法检测两组细胞中miR-134的表达，CCK8法检测两组细胞... 详细信息

目的探讨miR-134抑制食管鳞状细胞癌生长和转移的分子机制。方法将人ESCC细胞系（TE-10）细胞分为miR-NC组和miR-134组，miR-NC组转染阴性mimic,miR-134组转染miR-134 mimic;qPCR法检测两组细胞中miR-134的表达，CCK8法检测两组细胞增殖能力，细胞划痕实验检测两组细胞迁移能力，Transwell检测两组细胞侵袭能力，免疫印迹法检测两组细胞内基质金属蛋白酶3(MMP3)和表皮因子生长受体（EGFR）蛋白的表达。结果 qPCR结果显示，miR-134组细胞miR-134表达量高于miR-NC组（P<0.05）;CCK8实验、细胞划痕实验和Transwell实验结果显示，与miR-NC组相比，mi R-134组细胞相对增殖能力降低了12.72%(P<0.05)，细胞迁移率下降了19.78%(P<0.05)，细胞侵袭率降低了44.47%(P<0.05)；免疫印迹法结果显示，miR-134组细胞MMP3和EGFR蛋白的表达均低于miR-NC组（P<0.05）。结论 miR-134可能通过调控MMP3和EGFR抑制TE-10细胞的增殖、迁移和侵袭。

关键词：食管鳞状细胞癌微小RNA 基质金属蛋白酶表皮因子生长受体

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Idylla^(TM)全自动PCR法在非小细胞肺癌FFPE组织EGFR检测中的应用

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诊断病理学杂志 2022年第11期29卷 996-1000页

作者：杨长绍潘鑫艳李光芬韩敏付思琪李涛云南新昆华医院病理科昆明650301 禄丰市人民医院病理科禄丰651200 解放军联勤保障部队第九二〇医院病理科昆明650032

目的探讨Idylla^(TM)全自动PCR法在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者石蜡切片表皮因子生长受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因检测中的应用,并分析与临床病理特征的相关性。方法选取116例NSCLC患... 详细信息

目的探讨Idylla^(TM)全自动PCR法在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者石蜡切片表皮因子生长受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因检测中的应用,并分析与临床病理特征的相关性。方法选取116例NSCLC患者,其中手术标本85例,穿刺标本11例,恶性胸腔积液细胞块20例。运用Idylla^(TM)全自动PCR法检测116例NSCLC患者EGFR基因18、19、20、21外显子突变情况,且采用直接测序法对30例手术标本、11例穿刺标本及20例细胞块进行验证,并统计分析各类突变与患者临床病理特征的相关性。结果 116例NSCLC患者EGFR基因总突变率为44.0%(51/116),其中EGFR18 G719X突变占3.9%(2/51),EGFR19缺失突变占39.2%(20/51),EGFR21 L858R突变占41.2%(21/51),5例样本9.8%(5/51)存在G719X、L861Q双突变,2例样本3.9%(2/51)存在19Del、T790M双突变,1例样本2.0%(1/51)存在19Del、L858R双突变。EGFR基因突变与患者性别、组织学类型及是否吸烟相关(P<0.05),而与患者样本类型及是否转移无明显相关(P>0.05)。结论 Idylla^(TM)全自动PCR法具有操作简单、自动化强、样本用量少等优势,可应用于不同样本类型的FFPE组织EGFR检测,且结果可靠。

关键词： Idylla^(TM)全自动PCR法非小细胞肺癌 FFPE组织表皮因子生长受体

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西妥昔单抗通过调控EGFR/integrin β1/Bit1轴抑制EMT进程阻碍Bit1高表达肝癌进展

西妥昔单抗通过调控EGFR/integrin β1/Bit1轴抑制EMT进程阻碍Bit...

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作者：刘佳玲湖北医药学院

学位级别：硕士

目的:原发性肝细胞癌是全球第六大常见癌症,死亡率位居癌症相关死亡第四位。由于其肝内及远处转移高发,患者预后不容乐观,因此早发现、早治疗是改善肝癌患者预后的关键因素。进一步探究肝癌侵袭、转移和复发的分子机制,以寻求新的早期... 详细信息

目的:原发性肝细胞癌是全球第六大常见癌症,死亡率位居癌症相关死亡第四位。由于其肝内及远处转移高发,患者预后不容乐观,因此早发现、早治疗是改善肝癌患者预后的关键因素。进一步探究肝癌侵袭、转移和复发的分子机制,以寻求新的早期生物标志物或治疗靶点,对改善患者预后至关重要。Bit1是一种失巢凋亡效应分子,参与多种肿瘤发生发展,可能成为肿瘤的诊断标志物或治疗靶点。已有的研究发现Bit1表达情况呈肿瘤特异性,且影响肿瘤细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭等,从而在不同肿瘤中发挥促癌或抑癌两种截然相反的作用。目前为止,尚无Bit1与肝癌关系的相关研究。本研究旨在探究Bit1在肝癌组织中的表达情况及临床意义,阐释Bit1在肝癌中的生物学功能及作用机制,揭示西妥昔单抗通过干预Bit1从而阻碍Bit1高表达肝癌进展的分子机制,为探索以Bit1为靶点的肝癌相关研究提供新的思路和依据,为Bit1高表达肝癌患者提供以西妥昔单抗为主的个体化联合用药治疗方案,拓展西妥昔单抗在癌症治疗领域的适应症。方法:1.通过RT-qPCR、Western blot、组织芯片免疫组化技术、生物信息学技术探究Bit1在肝癌组织中的表达情况、临床意义和Bit1相关信号通路及可能存在相互关联的分子。2.通过Western blot筛选Bit1内源性高表达的肝癌细胞系,构建Bit1 shRNA的干扰质粒和慢病毒载体,通过慢病毒转染实验干预肝癌细胞内源性Bit1表达;通过细胞划痕实验、Transwell实验分析不同Bit1表达水平对肝癌细胞迁移、侵袭能力的影响;CCK-8细胞增殖实验、流式细胞术、TUNEL实验分析不同Bit1表达水平对肝癌细胞增殖、凋亡的影响;透射电镜观察不同Bit1表达水平对肝癌细胞线粒体形态结构的影响,从而阐释Bit1在肝癌细胞中的生物学功能。3.通过Western blot、细胞免疫荧光法检测不同Bit1表达水平肝癌细胞中ZO-1、N-cadherin、Vimentin、PCNA、Ki67、Bax、Bcl-2蛋白表达,揭示肝癌中Bit1与EMT及增殖、凋亡相关分子的关系。4.根据生物信息学分析结果提示肝癌组织中Bit1与EGFR可能存在一定关联,进一步选用EGFR抑制剂西妥昔单抗干预肝癌细胞,用CCK-8法进行药物细胞毒性试验,根据药物IC值确定合适给药浓度范围,根据预实验结果选择药物最佳干预时间,用西妥昔单抗干预Bit1、EGFR均高表达的肝癌细胞LM3,抑制肝癌细胞EGFR,Western blot检测Bit1表达水平,明确肝癌中Bit1与EGFR的关系;检测integrinβ1、MMP-2、MMP-9表达情况,明确肝癌中Bit1与细胞外基质受体相关通路中的关键分子之间的关系;检测ZO-1、E-cadherin、Vimentin等EMT标志分子及PCNA、Bax、Bcl-2蛋白表达情况,分析比较西妥昔单抗通过干预Bit1表达水平对肝癌细胞EMT进程及增殖、凋亡相关分子的影响。结果:***1在肝癌组织中的表达情况及临床意义检测Bit1在肝癌组织中的m RNA及蛋白表达水平,结果显示:Bit1在肝癌组织中的表达水平显著高于对应癌旁组织。其中Western blot显示:肝癌组织中Bit1蛋白水平与肿瘤组织病理分级呈正相关;组织芯片免疫组化技术显示:Bit1在肝癌组织中的表达水平与HCC患者的肿瘤病理分级与复发密切相关,且与HCC患者术后生存期呈负相关;生物信息学分析结果显示:PTRH2在肝癌中高表达,且PTRH2表达与HCC患者肿瘤分期呈正相关,与HCC患者总生存期呈负相关,且与HCC患者术后发生转移性复发密切相关,String数据库分析发现PTRH2可能与CDH1,CDH2,VIM,TJP1等编码EMT相关蛋白的基因可能存在一定关联,并与EGFR存在一定关联,KEGG通路数据库分析发现PTRH2与细胞外基质受体等相关通路呈负相关,与核糖体等通路呈正相关。***1表达水平对肝癌细胞生物学功能的影响Western blot筛选出Bit1高表达的肝癌细胞系MHCC-97H、LM3进行Bit1shRNA慢病毒转染实验,下调其细胞内源性Bit1表达,分析不同Bit1表达水平对肝癌细胞生物学功能的影响。细胞划痕实验检测24 h、48 h划痕愈合率,其中,24 h愈合率分别为:WT=39.4%,Vector=40.2%,Bit1 shRNA1=19.4%,Bit1shRNA2=16.5%,48 h愈合率分别为:WT=60.9%,Vector=60.9%,Bit1 shRNA1=27.5%,Bit1 shRNA2=18.5%,说明Bit1下调可明显抑制肝癌细胞迁移能力;Transwell实验检测48 h后侵袭到小室下表面的细胞数量,发现Bit1下调可明显抑制肝癌细胞侵袭能力

关键词： Bcl-2转录抑制因子1 肝细胞癌表皮因子生长受体西妥昔单抗上皮间质转化

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新型EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗前列腺癌的研究

新型EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗前列腺癌的研究

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作者：陈印昆明医科大学

学位级别：硕士

前列腺癌是西方国家发病率最高的恶性肿瘤之一,目前晚期前列腺癌的治疗方案有限,而且仅能起到延缓疾病的进展,而无法起到治愈的效果。我国前列腺癌发病率呈明显上升趋势。我国大多数前列腺癌患者在初诊时已出现转移,当疾病进展为转移性... 详细信息

前列腺癌是西方国家发病率最高的恶性肿瘤之一,目前晚期前列腺癌的治疗方案有限,而且仅能起到延缓疾病的进展,而无法起到治愈的效果。我国前列腺癌发病率呈明显上升趋势。我国大多数前列腺癌患者在初诊时已出现转移,当疾病进展为转移性去势抵抗性前列腺癌,患者的预后较差。在前列腺癌的发生发展过程中,EGFR的过表达起着相当重要的作用,EGFR信号传导通路是前列腺癌发生发展的关键分子机制。EGFR过表达阳性提示前列腺癌患者的预后较差。研究中发现,EGFR在前列腺癌中的阳性表达率明显高于前列腺增生组织,而且EGFR阳性表达率与Gleason分级、临床分期、淋巴结转移呈正相关,临床数据表明,EGFR信号通路可以激活雄激素受体,增强受体介导的肿瘤生长。这些研究结果提示:在前列腺癌的发生、发展、转移等过程中,EGFR起着重要的作用。以EGFR为靶点的药物研发也越来越受到重视,研制与开发新型的EGFR抑制剂是新药研发的热点。如今,应用计算机辅助筛选技术研究FDA已批准应用于临床的药物,这一新型的药物筛选机制不仅可以富集活性化合物,同时可以大量的降低成本并节约时间,发现这些药物新的适应症。本课题选取EGFR作为靶蛋白,idock软件模拟蛋白-配体对接分子作用,从FDA已经批准的药物中筛选出能与EGFR蛋白分子成功对接的药物,通过MTT实验初步检测这些药物对前列腺癌细胞的抑制作用。体外细胞实验(流式细胞技术以及Western blotting)和体内动物实验(裸鼠移植瘤)进一步验证新型的EGFR抑制剂对前列腺癌的抑制作用,探讨其抗癌机制。本课题通过计算机筛选和生物学实验证实新型的EGFR抑制剂能够有效抑制EGFR信号通路,阻滞前列腺癌细胞的生长增殖,促进凋亡作用。这种新型的EGFR抑制剂可能成为治疗前列腺癌的小分子靶向药物,实现其老药新用的价值,为前列腺癌靶向药物的研发及治疗方案的优化奠定理论基础。我们通过对EGFR抑制剂研究,为我国抗肿瘤药物的筛选和新药发现提供新的方向。它可能作为一种治疗晚期前列腺癌的新的有效的治疗策略。[目的]通过计算机筛选和生物学实验的方法验证新型的EGFR抑制剂能够抑制前列腺癌细胞的生长增殖,对EGFR信号通路有阻断作用,并探讨其抗癌的作用机制。[方法](1)以EGFR作为靶蛋白,应用计算机idock软件模拟蛋白-配体对接分子作用,发现EGFR的候选抑制剂。(2)MTT检测筛选出的EGFR抑制剂对前列腺细胞活性的抑制作用,发现新型的EGFR抑制剂。用不同浓度的EGFR抑制剂分别处理PC-3、DU 145细胞株,MTT检测其对前列腺癌细胞活性的影响。(3)应用免疫印迹(Western blotting)方法检测EGFR抑制剂处理后的前列腺癌细胞蛋白水平的表达。包括EGFR蛋白的表达变化以及对其下游蛋白ERK和AKT等的作用。(4)应用流式细胞技术检测EGFR抑制剂对前列腺癌细胞凋亡和坏死的影响。Western blotting检测其对凋亡相关蛋白(PARP和Caspase-3)的作用。(5)在裸鼠体内进行荷瘤实验,检测EGFR抑制剂是否可以抑制前列腺癌移植瘤在动物体内的生长。裸鼠腹腔注射EGFR抑制剂对移植瘤的抑制作用及其毒副作用。[结果](1)药物数据库由3167种已被FDA批准临床使用的药物组成.。利用开放的网络平台软件idock对3167个化合物配对ATP结合位点的EGFR进行运算,对接的可视结果在 http://***/idock/iview/?4JPS-dbap+fda+npc 获得。筛选到的6个化合物分别为:双溴丙脒二盐酸盐(Dibromopropamidine Dihydrochloride)、仑哌隆(Lenperone)、阿伐那非(Avanafil)、氟哌利多(Droperidol)、盐酸阿夫唑嗪(Alfuzosin hydrochloride)、多潘立酮(Domperidone)。idock 的评分为-9.68～-6.95kcal/mol,RF-评分为 6.74～7.90pKd之间。(2)对计算机筛选的6个化合物进行MTT检测,结果显示2个化合物对前列腺癌细胞株(PC-3和DU145)均有抑制作用。其中双溴丙脒二盐酸盐的抑制作用最强(PC-3 IC50=3.28μM,DU145 IC50=2.81μM),双溴丙脒二盐酸盐对PC-3和DU145细胞株的抑制作用随药物浓度的增加而逐渐增强,呈现良好的浓度依赖关系。双溴丙脒二盐酸盐在不同时间点(24h,48h,72h)作用PC-3细胞株,72小时抑制作用最强,呈现出时间依赖性抑制作用的特征。与已知的EGFR 抑制剂吉非替尼(Gefitinib)(IC50=5.92 μM)和拉帕替尼(Lapatinib)(IC50=6.79μM)相比,双

关键词：前列腺癌表皮因子生长受体抑制剂双溴丙脒二盐酸盐老药新用

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EGFR致炎症反应的机制研究进展

EGFR致炎症反应的机制研究进展

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第十次全国麻醉学与复苏进展学术会议

作者：卢纯华古妙宁唐靖

内毒素血症(endotoxemia),是全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)的常见诱因,严重创伤、感染、胃肠道黏膜缺血坏死、机体免疫力下降,甚至机械通气均有可能导致内毒素血症的发生.而在围手术期,内毒素血症... 详细信息

内毒素血症(endotoxemia),是全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)的常见诱因,严重创伤、感染、胃肠道黏膜缺血坏死、机体免疫力下降,甚至机械通气均有可能导致内毒素血症的发生.而在围手术期,内毒素血症更是常见.对EGFR炎症反应信号通路机制的阐明，不仅能深入了解内毒素血症的发病机制和治疗，而且对于炎症和肿瘤相互关系将会有全新的认识。目前发现的各信号通路并不是独立的，各信号之间存在交互作用，形成复杂的信号网及正反馈和负反馈环，使细胞受到多种因素的综合调控。发现目前关于EGFR参与炎症反应调控的机制，主要是通过TLR家族信号通路诱导TACE或者与TACE类似的金属蛋白酶表达增高促使TGF-+裂解并释放，之后TGF-α作为配体与EGFR结合，EGFR发生二聚体作用及磷酸化后激活下游的MAPK,PI3-K等信号通路，最终调节细胞因子的转录发挥作用。然而，EGFR是否能够不依赖于TLR家族参与炎症反应的调控?除了通过TACE金属蛋白酶途径激活EGFR，有没有其他新的途径激活?EGFR是如何激活下游的信号通路?很多问题目前尚未清楚，非常值得进一步深入研究。相信随着研究深入，能够不断填补EGFR信号转导机制的空白，也对内毒素血症的治疗提供新的方向。

关键词：炎症反应表皮因子生长受体 TOLL样受体转化生长因子-α

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mEGFR、pEGFRthr654、pPKN1thr774的表达预测宫颈癌放射治疗疗效及预后意义

mEGFR、pEGFRthr654、pPKN1thr774的表达预测宫颈癌放射治疗疗效...

引用

作者：赖昕西南医科大学

学位级别：硕士

目的:EGFR(表皮因子生长受体)在肿瘤发生发展及治疗预后方面发挥着重要作用,大量的研究报道,EGFR的表达与肿瘤的生长,侵袭和转移相关。EGFR高表达是放化疗抵抗及预后差的重要因素。新的证据表明,放射线诱导EGFRthr654的磷酸化(pEGFRthr6... 详细信息

目的:EGFR(表皮因子生长受体)在肿瘤发生发展及治疗预后方面发挥着重要作用,大量的研究报道,EGFR的表达与肿瘤的生长,侵袭和转移相关。EGFR高表达是放化疗抵抗及预后差的重要因素。新的证据表明,放射线诱导EGFRthr654的磷酸化(pEGFRthr654)及其核转位活化DNA-PK介导DNA-DSB非同源末端连接(NHEJ)修复,这是肿瘤放疗抵抗和预后差的决定性因素之一。放射诱导配体依赖性EGFR相关信号通路活化,在pPKN1thr774参与下促进pEGFRthr654核转位并介导DNA损伤的非同源末端连接(NHEJ)修复,产生放射抵抗;同样,pPKN1thr774、pEGFRthr654基础表达水平高升高,可以促进非配体依赖性EGFR相关通路活化,并介导DNA损伤的NHEJ修复,产生放疗抵抗。目前,同步放化疗已成为宫颈癌治疗的模式之一,EGFR造成的放化疗抵抗将直接影响患者的预后。因此本文将深入分析,能否将EGFR核转位相关信号蛋白作为评价该治疗模式疗效及预后是否良好的预测因子,为改善宫颈癌治疗效果,制定合理的治疗方案提供理论依据。　　方法:选取2007年1月至2009年12月在四川省肿瘤医院行根治性同步放化疗IIA-IIIB期(FIGO)宫颈癌初治患者90例。选取的入组病例要求临床随访资料完整。采用免疫组织化学(IHC)的方法检测mEGFR、pEGFRthr654、pPKN1thr774在宫颈癌患者中的表达情况;分析mEGFR、pEGFRthr654、pPKN1thr774蛋白表达水平与临床病理学参数的关系;探究并证明EGFR核转位相关信号蛋白在宫颈癌患者中的磷酸化位点;同时统计mEGFR、pEGFRthr654、pPKN1thr774各蛋白表达水平与疗效及预后生存的关系。　　结果:mEGFR表达率为67.778％,pEGFRthr654表达率为91.111%,pPKN1thr774表达率为56.667%。mEGFR与pEGFRthr654相关(r=0.256,P=0.015);pEGFRthr654与pPKN1thr774相关(r=0.217,P=0.04)。pEGFRthr654高表达组较低表达组疗效差(p=0.009)。在单因素分析中,血红蛋白量、FIGO分期、mEGFR、pEGFRthr654、pPKN1thr774表达水平与总生存时间(OS)相关(p=0.003,p=0.003,p=0.016,p=0.000,p=0.016),也与无进展生存时间相关(PFS)(p=0.003,p=0.001,p=0.005,p=0.000,p=0.007)。在多因素分析中,血红蛋白量(HR=2.475,95%CI=1.322-4.631,p=0.005),pEGFRthr654(HR=6.674,95%CI=2.788-15.973,p=0.000)均可作为总生存时间(OS)的独立预后因素。血红蛋白量(HR=2.334,95%CI=1.394-3.909,p=0.001)、pEGFRthr654(HR=4.227,95%CI=1.984-9.009,p=0.000)可以作为无进展生存时间(PFS)的独立危险因素。pEGFRthr654HR较高,提示较高的放疗抵抗风险。　　结论:mEGFR表达与分期、血红蛋白量相关;pEGFRthr654表达与分化程度相关;高表达pEGFRthr654是宫颈癌独立预后因子,这表明pEGFRthr654介导了放疗抵抗。另外pEGFRthr654及pPKN1thr774是EGFR核转为的关键作用位点,pEGFRthr654是核转位靶标位点,靶向抑制pEGFRthr654的磷酸化及其核转位可能成为宫颈癌治疗的新模式;mEGFR和pEGFRthr654的差异表达可能作为靶向抑制EGFR核转位联合放化疗的选择性指标;mEGFR、pEGFRthr654、pPKN1thr774可以作为宫颈癌预后不良的分子指标,为宫颈癌患者拟定治疗方案提供依据。

关键词：表皮因子生长受体核转位 pEGFRthr654位点 pPKN1thr774位点放射治疗宫颈癌

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