检索结果-内蒙古大学图书馆

科学通报 2000年第22期45卷 2409-2412页

作者：葛高翔吴静林其谁中国科学院上海生命科学院生物化学与生物细胞学研究所分子生物学国家重点实验室上海200031

建立了一种表皮生长因子受体体外测活的非同位素方法．通过克隆表皮生长因子受体主要磷酸化位点Ｔｙｒ１１７３周围２０肽的基因片段与谷胱甘肽Ｓ－转移酶（ＧＳＴ）的融合蛋白作为底物，用抗磷酸化酪氨酸的单克隆抗体ＰＹ９９来检... 详细信息

建立了一种表皮生长因子受体体外测活的非同位素方法．通过克隆表皮生长因子受体主要磷酸化位点Ｔｙｒ１１７３周围２０肽的基因片段与谷胱甘肽Ｓ－转移酶（ＧＳＴ）的融合蛋白作为底物，用抗磷酸化酪氨酸的单克隆抗体ＰＹ９９来检测其磷酸化的程度．此方法在专一性及灵敏度上都比已有方法有显著提高．融合蛋白的Ｋｍ值（１０ｍｏｌ／Ｌ）比合成多肽底物的Ｋｍ值（１１０ｍｏｌ／Ｌ）要低一个数量级．此方法还可用于测定ｃ－ｅｒｂＢ２（Ｎｅｕ／ＨＥＲ２）的酪氨酸激酶活力．

关键词：表皮生长因子受体非同位素融合蛋白体外测活

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表皮生长因子受体单克隆抗体在肺癌生物治疗中的实验研究

表皮生长因子受体单克隆抗体在肺癌生物治疗中的实验研究

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作者：陈小东上海医科大学复旦大学

学位级别：博士

肺癌是一种威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一.当今,全球范围内的肺癌发病率和死亡无减.然而,对肺癌尤其是中晚期肺癌目前仍缺乏较好的治疗方法.自从单克隆抗体技术诞生以来,以抗肿瘤单抗为载体的导向治疗有了很大的发展,并已成为肿瘤生... 详细信息

肺癌是一种威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一.当今,全球范围内的肺癌发病率和死亡无减.然而,对肺癌尤其是中晚期肺癌目前仍缺乏较好的治疗方法.自从单克隆抗体技术诞生以来,以抗肿瘤单抗为载体的导向治疗有了很大的发展,并已成为肿瘤生物治疗研究的主要方向之一.近几年业,随着肿瘤分子生物学研究的深入,人们对调控癌细胞增殖和的生长学机制有更多的认识.许多研究发现,包括非小细胞肺癌(NSCLC)在内的人类多种恶性肿瘤细胞存在表皮生长因子受体(Epidermal grouwth factor receptor,EGFR)的过度表达和自分泌表皮生长因子类介质的能力,并通过自或旁分泌机制促进肿瘤的生长.现已证实,EGFR是由癌基因CerbB1编码的分子量为170KD的跨膜糖蛋白,具有内源性酪氨酸激酸活性,当EGFR与其配体EFG或TGF-α结合后,其酪氨酸激酶被活化,通过一系列信号传递促进细胞的增殖分裂.因此,EGFR已成为抗肿瘤治疗的一个潜在靶点.该课题应用杂交瘤技术制备鼠抗人EGFR单克隆抗体,通过研究EGFR单抗以及单抗与化疗药物的交联物对人肺癌细胞体外生长和裸鼠体内种植生长的影响,探讨EGFR单克隆抗体在肺癌生长物治疗中的应用价值.

关键词：表皮生长因子受体单克隆抗体凋亡肺癌细胞

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表皮生长因子受体抗体抑制胆管炎的效果

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中国现代医学杂志 2013年第11期23卷 17-22页

作者：刘三虎蒋力生李富宇游骁翔胡凯四川大学华西医院胆道外科四川成都610041

目的探讨胆管应用表皮生长因子受体单克隆抗体Cetuximab对慢性增生性胆管炎(CPC)的抑制作用。方法 SD大鼠46只,随机分为CPC模型组(10只)、Cetuximab治疗组(30只)和假手术组(SO,6只)3组。CPC模型组及Cetuximab治疗组胆总管留置尼龙线复... 详细信息

目的探讨胆管应用表皮生长因子受体单克隆抗体Cetuximab对慢性增生性胆管炎(CPC)的抑制作用。方法 SD大鼠46只,随机分为CPC模型组(10只)、Cetuximab治疗组(30只)和假手术组(SO,6只)3组。CPC模型组及Cetuximab治疗组胆总管留置尼龙线复制胆管炎模型。Cetuximab治疗组分为3个亚组,造模的同时分别给予0.05%、0.10%、0.20%的Cetuximab。SO组仅开关腹。1周后取标本。通过HE、Masson、PAS染色、免疫组织化学及RT-PCR评估Cetuxiamb对CPC的抑制效果、浓度效果关系及机制。结果 Cetuximab治疗组胆管炎症增生程度轻于CPC模型组。Cetuximab治疗组各亚组比较:Cetuximab 0.10%组(C 0.10%组)与Cetuximab 0.20%组(C 0.20%组)差异不明显,抑制作用强于Cetuximab 0.05%组(C 0.05%组)。免疫组织化学及RT-PCR提示Cetuximab治疗组EGFR和EGFR的mRNA表达弱于CPC模型组(P<0.05),C 0.10%组及C0.20%组差异无统计学意义,两组均弱于C 0.05%组(P<0.05)。结论 Cetuximab能有效抑制CPC,作用效果有受体饱和效应,对防治肝内胆管结石有较好的应用前景。

关键词：慢性增生性胆管炎 Cetuximab 肝内胆管结石表皮生长因子受体

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表皮生长因子受体信号通路在激素依赖性乳腺癌内分泌治疗中的作用

表皮生长因子受体信号通路在激素依赖性乳腺癌内分泌治疗中的作用

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作者：甄林林南京医科大学

学位级别：博士

表皮生长因子受体信号通路在激素依赖性乳腺癌内分泌治疗中的作用 Beatson(1896年)创用卵巢切除术治疗乳腺癌，开始了乳腺癌内分泌治疗。20世纪60年代雌激素受体(ER)的发现和70年代三笨氧胺(TAM)的问世，以及近来第三代芳香化酶抑制... 详细信息

表皮生长因子受体信号通路在激素依赖性乳腺癌内分泌治疗中的作用 Beatson(1896年)创用卵巢切除术治疗乳腺癌，开始了乳腺癌内分泌治疗。20世纪60年代雌激素受体(ER)的发现和70年代三笨氧胺(TAM)的问世，以及近来第三代芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，RI)的研制与临床应用，使内分泌治疗有了很大发展，目前已经成为一个重要的治疗手段。EBCTCG总结资料发现，TAM的应用可提高乳腺癌患者生存率，降低复发率和死亡率；NSABP-P1临床试验发现，TAM可以使高危人群乳腺癌发生率下降。但是，临床上只有50％的ER(+)的病人对TAM治疗有效，部分病人初期有效，后来仍然会发展成耐药，所以内分泌治疗耐药是临床上面临的一个重要问题。TAM耐药可能是多种机制的共同参与。近年的研究表明，表皮生长因子受体(EGFR)信号转导通路可能参与了TAM耐药的形成。皮生长因子受体家族包括4个成员，即EGFR／Her-1、C-erbB-2／Her-2、C-erbB-3／Her-3和C-erbB-4／Her-4。EGFR是一个170kD的跨膜糖蛋白，由配体结合的胞外区、跨膜区和含有酪氨酸激酶结构域的胞内区组成。它属于Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体。EGFR与配体结合后，形成同源和／或异源二聚体，激活EGFR酪氨酸激酶活性，使EGFR胞内区酪氨酸位点磷酸化，进而激活Ras／Raf／MAPK、PI3K／Akt等多条信号转导途径，从而有效调节细胞增生、存活、粘附、迁移和分化。EGFR信号转导通路是G-蛋白、细胞因子受体、整合素等多种信号通路的交汇点。EGFR信号转导通路与ER信号通

关键词：表皮生长因子受体信号转导通路荧光定量逆转录-聚合酶链反应 AGI478

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表皮生长因子受体诱导的癌细胞趋化运动分子机理研究

表皮生长因子受体诱导的癌细胞趋化运动分子机理研究

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作者：王静娜北京大学

学位级别：博士

最近的研究表明，趋化运动在癌细胞转移过程中起重要作用。趋化运动是指细胞可以感受外界化诱因子的浓度梯度，并根据浓度梯度进行定向性的运动。表皮生长因子受体(EGFR)作为一种细胞表面重要的受体酪氨酸激酶，对乳腺癌细胞具有十分有... 详细信息

最近的研究表明，趋化运动在癌细胞转移过程中起重要作用。趋化运动是指细胞可以感受外界化诱因子的浓度梯度，并根据浓度梯度进行定向性的运动。表皮生长因子受体(EGFR)作为一种细胞表面重要的受体酪氨酸激酶，对乳腺癌细胞具有十分有效的趋化诱导效应。Akt2是EGFR下游一个重要的原癌基因，在多种乳腺癌和卵巢癌等多种癌细胞中异常表达或者组成性活化，且有研究表明Akt2可能参与了细胞运动。本论文研究由EGFR介导的癌细胞趋化运动分子机理，探讨Akt2在EGFR诱导的癌细胞趋化运动以及癌转移中的重要作用，寻找新的抗癌转移药物靶点。　　我们通过小干扰RNA(siRNA)技术降低了乳腺癌细胞中Akt2的蛋白表达水平，发现该细胞由EGFR诱导的趋化运动能力明显降低，而在Akt2降表达的细胞中恢复Akt2的表达可以部分恢复细胞的趋化运动。细胞功能研究还发现，Akt2降表达还影响了细胞黏附、随机运动性和肌动蛋白的聚合。进一步的分子机理研究发现这些现象可能是Akt2降表达影响了EGF诱导的integrinβ1和LIMK/cofilin的磷酸化水平分别降低所致。实验结果还显示，Akt2降表达抑制了EGF诱导的PKCζ的活化，而PKCζ特异性假底物短肽并不影响EGF诱导的Akt的磷酸化，并且EGF刺激可以促进Akt2与PKCζ的免疫共沉淀。这结果提示我们，Akt2可能直接参与了EGF诱导的PKCζ的活化过程。我们还将对照细胞与Akt2降表达的细胞同时由尾静脉注入严重联合免疫缺陷的小鼠体内，实验证明，降低Akt2的表达可以有效抑制乳腺癌细胞向小鼠肺部的转移和生长。　　总之，我们的实验结果表明Akt2在EGFR诱导的人乳腺癌细胞的趋化运动以及癌转移中起重要作用，并且可直接调节细胞内另一重要信号分子PKCζ的活化过程;Akt2可以作为重要的抗癌转移药物靶点。

关键词：趋化运动癌转移表皮生长因子受体蛋白激酶C 药物靶点

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表皮生长因子受体信号通路与慢性鼻窦炎关系的实验研究

表皮生长因子受体信号通路与慢性鼻窦炎关系的实验研究

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作者：丁国强复旦大学

学位级别：博士

慢性鼻窦炎是影响人类健康的常见疾病，长期大量流脓涕是困扰患者的一大主要症状。传统的治疗方法如应用抗生素、血管收缩剂、穿刺冲洗等均不能有效改善其长期流脓涕的症状。即使采用了目前较为流行的鼻内镜手术，改善了鼻窦的引流问题... 详细信息

慢性鼻窦炎是影响人类健康的常见疾病，长期大量流脓涕是困扰患者的一大主要症状。传统的治疗方法如应用抗生素、血管收缩剂、穿刺冲洗等均不能有效改善其长期流脓涕的症状。即使采用了目前较为流行的鼻内镜手术，改善了鼻窦的引流问题，术后流脓涕的症状仍不能得到有效控制。慢性鼻窦炎长期流脓涕与鼻窦黏膜中黏蛋白(mucin，MUC)的大量分泌有着密切关系，使其具有“黏液素高分泌性疾病”的特点。近年来研究发现，在呼吸道上皮中，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)信号通路可参与上皮杯状细胞化生，促进MUC的合成。在许多具有“黏液素高分泌性疾病”特点的下呼吸道疾病中，如慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructivepulmonary disease，COPD)、哮喘等，已发现通过对EGFR信号通路不同部位进行干预，如阻断EGFR配体或其前配体、改善氧化压力、应用EGFR选择性抑制剂和p44／42MAPK选择性抑制剂等，均能有效抑制呼吸道上皮杯状细胞再生颗粒的产生和MUC的分泌，对这类疾病具有潜在的治疗作用。因此我们设想在慢性鼻窦炎的病理机制中，EGFR信号通路可能同样发挥重要作用，通过对该通路的干预，观察能否改善其“高黏液素”的病理环境，从而从新的角度探讨解决其长期流脓涕的问题。因此，对EGFR信号通路与慢性鼻窦炎的关系进行了实验研究，全文由三部分组成：第一部分MUC5AC、MUC5B与慢性鼻窦炎关系的实验研究目的：观察MUC5AC、MUC5B在慢性鼻窦炎鼻窦黏膜中的表达及分布，探讨其在慢性鼻窦炎病理机制中的作用。方法：取Ⅰ型和Ⅱ型慢性鼻窦炎患者上颌窦窦口黏膜各10例，另取10例正常上颌窦口黏膜作为对照。应用RT-PCR方法检测各组鼻窦黏膜中MUC5AC、MUC5B的mRNAs表达，应用HE染色、免疫荧光方法观察各组鼻窦黏膜的病理改变，以及MUC5AC和MUC5B蛋白在各组鼻窦黏膜中表达，比较两种蛋白在各组中平均阳性细胞面积比。结果：MUC5AC、MUC5B的mRNAs在Ⅰ型和Ⅱ型慢性鼻窦炎鼻窦黏膜中的表达明显高于对照组(P＜0.01)，而在两组慢性鼻窦炎组之间差异并无统计学意义(P＞0.05)。Ⅰ型和Ⅱ型慢性鼻窦炎鼻窦黏膜均见杯状细胞和黏膜下腺体增生和化生。MUC5AC在两组鼻窦黏膜中均主要表达于上皮杯状细胞，而MUC5B则主要表达于黏膜下腺体细胞及部分上皮细胞。MUC5AC和MUC5B的平均阳性细胞面积比在Ⅰ型和Ⅱ型慢性鼻窦炎鼻窦黏膜中差异无显著统计学意义(P＞0.05)，而与对照组相比，差异均有显著统计学意义(P＜0.01)。结论：在基因和蛋白水平上，MUC5AC和MUC5B在Ⅰ型和Ⅱ型慢性鼻窦炎鼻窦黏膜中均有明显表达，二者在慢性鼻窦炎的病理机制中具有重要作用，可能与上皮杯状细胞和黏膜下腺体的增生和化生有关。第二部分EGFR与慢性鼻窦炎关系的实验研究目的：观察EGFR及其配体EGF在慢性鼻窦炎鼻窦黏膜中的表达与分布，探讨其在慢性鼻窦炎病理机制中的作用。方法：实验分组同第一部分。应用RT-PCR方法检测EGFR mRNA在各组鼻窦黏膜中的表达，应用免疫荧光方法观察EGFR及其配体EGF蛋白在各组鼻窦黏膜中的表达，比较两种蛋白在各组中平均阳性细胞面积比。结果：EGFR的mRNA在Ⅰ型和Ⅱ型慢性鼻窦炎鼻窦黏膜中的表达明显高于对照组(P＜0.01)，而在两组慢性鼻窦炎组之间差异并无统计学意义(P＞0.05)。EGFR蛋白在两组慢性鼻窦炎鼻窦黏膜中主要表达于杯状细胞和基底细胞，EGF蛋白则主要表达于上皮细胞和炎性细胞。EGFR和EGF在两组间平均阳性细胞面积比差异均无统计学意义(P＞0.05)。正常鼻窦黏膜中上述部位仅有弱表达或无表达，平均阳性细胞面积比与两病变组差异均有统计学意义(P＜0.01)。结论：EGFR及其配体EGF在Ⅰ型和Ⅱ型慢性鼻窦炎鼻窦黏膜中均有明显表达，EGFR信号通路可能在慢性鼻窦炎鼻窦黏膜MUC的合成和分泌中起调节作用。第三部分EGFR信号通路在体外培养的人鼻腔黏膜上皮细胞(RPMI-2650)中作用的实验研究目的：通过对EGFR信号通路不同部位的干预，观察体外培养的人鼻腔上皮细胞RPMI-2650中EGFR和MUC5AC的变化。方法：对人鼻腔上皮细胞RPMI-2650进行体外培养，扫描电镜观察细胞形态。当细胞大部分融合时，将细胞分为四组，A组：在原EMEM培液中继续培养；B组：加入人重组EGF 25ng／ml；C组：加入AGl478(EGFR选择性抑制剂)10μM，30分钟后加入人重组EGF 25ng／ml；D组：加入PD98059(p44／

关键词：黏蛋白5AC 黏蛋白5B 鼻黏膜慢性鼻窦炎鼻息肉表皮生长因子受体表皮生长因子鼻黏膜慢性鼻窦炎鼻息肉表皮生长因子受体黏蛋白5AC 细胞培养鼻上皮细胞

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食管癌组织中表皮生长因子受体、血管内皮生长因子-C表达水平与临床病理特征及放疗敏感性的相关性分析

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肿瘤基础与临床 2025年第1期38卷 5-9页

作者：张凯杨峥饶石磊余杰崔博强华松王旸南阳市中心医院肿瘤放疗科河南南阳473500

目的探讨食管癌组织中表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子-C(VEGF-C)mRNA表达水平与临床病理特征相关性,并分析其对放疗敏感性的预测价值。方法选取2021年12月至2023年12月南阳市中心医院收治的102例食管癌患者为研究对象,经病... 详细信息

目的探讨食管癌组织中表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子-C(VEGF-C)mRNA表达水平与临床病理特征相关性,并分析其对放疗敏感性的预测价值。方法选取2021年12月至2023年12月南阳市中心医院收治的102例食管癌患者为研究对象,经病理组织活检切除癌组织、癌旁组织,比较其EGFR、VEGF-C mRNA表达水平,并分析其与临床病理特征相关性;依据放疗敏感性将患者分为敏感组、抵抗组,比较2组患者癌组织EGFR、VEGF-C mRNA表达水平,分析其对放疗抵抗性的影响;评价放疗前癌组织EGFR、VEGF-C mRNA对放疗抵抗性的预测价值。结果食管癌组织EGFR、VEGF-C mRNA表达水平均高于癌旁组织(t=24.842,P<0.001;t=36.007,P<0.001),与组织分化程度(r=-0.417,P<0.001;r=-0.463,P<0.001)呈负相关,而与TNM分期(r=0.528,P<0.001;r=0.577,P<0.001)、淋巴结转移(r=0.477,P<0.001;r=0.602,P<0.001)呈正相关;敏感组放疗前、后癌组织EGFR(t=9.107,P<0.001;t=12.350,P<0.001)、VEGF-C(t=14.570,P<0.001;t=13.301,P<0.001)mRNA表达水平均低于抵抗组;癌组织EGFR、VEGF-C mRNA均是放疗抵抗性的独立危险因素(OR=1.432,P<0.001;OR=1.467,P<0.001);放疗前癌组织EGFR、VEGF-C mRNA单项及联合预测放疗抵抗性的AUC分别为0.848、0.771、0.967,联合预测AUC高于单项指标预测(Z=2.635,P=0.012;Z=2.781,P=0.010)。结论食管癌组织中EGFR、VEGF-C mRNA表达水平升高,与组织分化程度呈负相关,而与TNM分期、淋巴结转移呈正相关,且EGFR、VEGF-C均是放疗抵抗性的独立危险因素,联合检测其mRNA表达水平对放疗敏感性具有一定预测价值。

关键词：食管癌表皮生长因子受体血管内皮生长因子-C 放疗敏感性临床病理特征

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表皮生长因子受体及HER2在胆囊癌中的表达

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细胞与分子免疫学杂志 2013年第12期29卷 1292-1293页

作者：王映梅何芙蓉第四军医大学西京医院病理科陕西西安710032 解放军第451医院病理科陕西西安710054

胆囊癌发病率逐年增加, 许多胆囊癌患者诊断的时候已经处于晚期, 特别是广泛转移的患者, 已经丧失了手术机会, 只能姑息治疗。探讨新的、有效的治疗方法, 发现有效的治疗药物, 具有积极的临床意义。本研究采用免疫组织化学技术观察了表... 详细信息

胆囊癌发病率逐年增加, 许多胆囊癌患者诊断的时候已经处于晚期, 特别是广泛转移的患者, 已经丧失了手术机会, 只能姑息治疗。探讨新的、有效的治疗方法, 发现有效的治疗药物, 具有积极的临床意义。本研究采用免疫组织化学技术观察了表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）及人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2, HER2）在胆囊癌中的表达, 以探讨胆囊癌分子靶向治疗的可能性。

关键词：表皮生长因子受体 HER2 胆囊癌免疫组织化学技术

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表皮生长因子受体配体在星形胶质细胞上的表达

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中国医科大学学报 2007年第5期36卷 500-501,504页

作者：杜婷杨晓临彭亮中国医科大学药学院临床药理学教研室辽宁沈阳110001

目的:探讨表皮生长因子受体(EGFR)配体在星形胶质细胞上的表达。方法:采用RT-PCR技术检测星形胶质细胞上表皮生长因子、转化生长因子α、肝素结合上皮生长因子和双调蛋白的表达。结果:表皮生长因子、转化生长因子α、肝素结合上皮生长... 详细信息

目的:探讨表皮生长因子受体(EGFR)配体在星形胶质细胞上的表达。方法:采用RT-PCR技术检测星形胶质细胞上表皮生长因子、转化生长因子α、肝素结合上皮生长因子和双调蛋白的表达。结果:表皮生长因子、转化生长因子α、肝素结合上皮生长因子在星形胶质细胞上均有表达。而双调蛋白在星形胶质细胞上无表达。结论:星形胶质细胞在促进神经发生和有丝分裂后期神经元存活和分化中发挥重要的作用。

关键词：星形胶质细胞表皮生长因子受体逆转录酶链反应

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表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗多囊肾病的实验研究

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗多囊肾病的实验研究

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作者：李林第二军医大学

学位级别：博士

常染色体显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)是最常见的威胁人类健康与生命的遗传性肾病，发病率约为1‰-2‰。ADPKD特征为肾脏及全身多个器官形成多个大小不等的液性囊肿，最终导致肾功能衰竭。然而... 详细信息

常染色体显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)是最常见的威胁人类健康与生命的遗传性肾病，发病率约为1‰-2‰。ADPKD特征为肾脏及全身多个器官形成多个大小不等的液性囊肿，最终导致肾功能衰竭。然而至今人类对多囊肾病仍束手无策，缺乏监测疾病进展的敏感方法，亦无有效的治疗药物。据统计，美国每年用于多囊肾病治疗及护理的费用约为60亿美元。因此无论从科学价值、社会效益，还是经济效益来看，研究多囊肾病治疗药物均具有重大意义。随着多囊肾病发病机制研究逐步深入，针对疾病发病机制中关键步骤，纠正病理生理异常，成为目前切实可行的治疗及干预方法。ADPKD是一种类似良性肿瘤的增生性疾病，与肿瘤一样，多种生长因子参与了囊肿起源及增大的过程。研究者从肿瘤的治疗中获得启示，设想抗肿瘤药可能对多囊肾病也具有治疗作用。这一假设于2000年获得了证实，Sweeney等报道表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂对常染色体隐性多囊肾病小鼠具有治疗作用。从2000年起，我们课题组就开始了表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗常染色体显性多囊肾病的研究，力图开发出我国乃至世界上第一个多囊肾病治疗药物。本研究是该课题的重要组成部分，由四部分内容组成。一、表皮生长因子及表皮生长因子受体在多囊肾病发病过程中的作用研究表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗常染色体显性多囊肾病的安全性和有效性，首先要明确表皮生长因子及表皮生长因子受体(EGF／EGFR)在多囊肾病发病过程中的作用。研究分别以人囊肿衬里上皮细胞、ADPKD的Han：SPRD大鼠模型和多囊肾病患者为研究对象。采用原位杂交和免疫组织化学方法研究EGF和EGFR在多囊肾病大鼠以及ADPKD患者肾组织中的定位，Western blot定量检测EGFR和磷酸化EGFR在以上组织中的表达。ELISA检测囊肿衬里上皮细胞培养上清、多囊肾病大鼠和患者体液中EGF含量。MTT法检测rhEGF和多囊肾病患者囊肿对囊肿衬里上皮细胞增殖的影响，对相关的细胞信号转导机制进行了初步探讨。细胞水平和组织水平的研究都证实多囊肾病时存在EGF、EGFR质和量的异常：EGF表达位置不变，主要分布于远端小管的腔膜第二军医大学博士学位论文(’肾脏病学) 摘要面。虽然多囊肾组织EGF表达量较正常减少(尸<0.05)，但囊肿衬里上皮细胞能分泌EGF，因此多囊肾病患者囊肿液内含有促分裂浓度(103.56p留ml)的EGF; 而多囊肾病患者与患病大鼠肾脏EGFR表达明显上调(尸丈0.05)，使囊肿细胞对 EGF的促增殖作用较正常细胞更为敏感，且EGFR除表达于近端色肾小管上皮细胞基底膜面外，还错位表达在囊肿衬里上皮细胞的腔膜面。腔膜面错位表达的 EGFR与囊肿液中相应配体直接结合，通过自分泌、旁分泌途径激活了受体胞内的酪氨酸激酶，受体自身磷酸化后将增殖信号转导至细胞核，促进核因子c一fos、 c-jun表达，最终导致囊肿细胞显著增殖(P<0.001)，囊肿不断长大。本研究证实了EGF/E GFR在多囊肾病发病过程中的重要作用，因此异常的EGFR可以作为治疗多囊肾病的有效靶点。二、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的分子对接及其作用机制研究根据异常EGFR的致病作用，我们拟采用小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗多囊肾病。酪氨酸激酶抑制剂作为新兴的抗肿瘤药物，化学结构多样、作用机理各异。我们采用计算机辅助药物设计技术对部分EGFR酪氨酸激酶抑制剂与激酶进行分子对接，比较对接结果(△G)与实验结果(局)。采用LIGPLOT分析研究抑制剂与酪氨酸激酶的结合方式和相互作用，探讨其抑制作用的分子机制。研究结果显示△G与几具有高度相关性(产=0.925)，证实了分子对接模型的可靠性。研究同时还分析了酪氨酸激酶抑制剂的构效关系，为下一步的抑制剂结构改造提供了线索。结果证实新型氨基哇哇琳类不可逆性抑制剂CZ一SIMM一001具有很强的活性，因此我们将以CZ一SIMM一001作为下一步的实验药物。三、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制

关键词：常染色体显性多囊肾病表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗 CZ-SIMM-001

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