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第三军医大学学报 2010年第14期32卷 1491-1494页

作者：钟立霖朱静吴晓芸陈国珍孙慧超杨雪芳田杰重庆医科大学附属儿童医院心脏中心重庆400014 重庆医科大学附属儿童医院儿科研究所重庆400014

目的探讨乙醇及其代谢产物对心肌祖细胞的毒性作用及H3K9表突变作用。方法以心肌祖细胞株为研究对象,分别用不同剂量乙醇(200、100、50mmol/L)、乙醛(16、12、8、4mmol/L)和乙酸(16、12、8、4mmol/L)处理。应用MTT实验筛选出乙醇及其代... 详细信息

目的探讨乙醇及其代谢产物对心肌祖细胞的毒性作用及H3K9表突变作用。方法以心肌祖细胞株为研究对象,分别用不同剂量乙醇(200、100、50mmol/L)、乙醛(16、12、8、4mmol/L)和乙酸(16、12、8、4mmol/L)处理。应用MTT实验筛选出乙醇及其代谢产物的干预浓度,Westernblot检测组蛋白H3K9乙酰化作用,实时定量PCR检测心脏发育相关基因GATA4、Mef2c、Tbx5mRNA表达量的变化。结果 MTT结果显示低浓度组50mmol/L乙醇、4mmol/L乙醛、4mmol/L乙酸的细胞活力与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05),不影响心肌祖细胞增殖;高浓度组200mmol/L乙醇、12mmol/L乙醛、16mmol/L乙酸对心肌祖细胞抑制率分别为31.5%、36.0%、32.1%,抑制细胞增殖(P<0.05)。低浓度组乙醇、乙酸分别使组蛋白H3K9乙酰化水平升高2.4、2.2倍(P<0.05)。心脏发育相关基因表达无明显变化(P>0.05);高浓度组乙醇、乙酸分别使组蛋白H3K9乙酰化水平升高5.3、5.6倍,同时心脏发育相关基因GATA4、Mef2c表达均增加,与对照组及相应低浓度组比较均有统计学差异(P<0.05);乙醛则无论低浓度还是高浓度对组蛋白H3K9乙酰化水平及基因表达均无明显影响(P>0.05)。结论高浓度的乙醇及其代谢产物对心肌祖细胞均有毒性作用,而乙醇及乙酸具有组蛋白H3K9表突变作用,可能为酒精致先心病发病机制之一。

关键词：心肌祖细胞乙醇代谢产物 H3K9 表突变乙酰化心脏发育相关基因

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酒精致小鼠胚胎心脏组蛋白H3K9高乙酰化失衡及其表突变

引用

临床心血管病杂志 2013年第5期29卷 395-398页

作者：潘博孙慧超吕铁伟吴晓云朱静田杰重庆医科大学附属儿童医院心血管内科与小儿心血管病学研究室儿童发育疾病研究省部共建教育部重点实验室重庆市儿童发育重大疾病诊治与预防国际科技合作基地儿科学重庆市重点实验室重庆400014

目的:揭示小鼠胚胎心脏发育过程中组蛋白H3K9乙酰化水平的时序性,阐明孕期饮酒对胚胎心脏组蛋白H3K9乙酰化及胚胎心脏发育相关基因表达的影响,并探讨其机制。方法:选择清洁级健康成年昆明小鼠60只,于孕期E7.5～E15.5连续予以10μl.g-1.... 详细信息

目的:揭示小鼠胚胎心脏发育过程中组蛋白H3K9乙酰化水平的时序性,阐明孕期饮酒对胚胎心脏组蛋白H3K9乙酰化及胚胎心脏发育相关基因表达的影响,并探讨其机制。方法:选择清洁级健康成年昆明小鼠60只,于孕期E7.5～E15.5连续予以10μl.g-1.d-1、56%的饮用白酒连续灌胃作为酒精干预组,0.9%氯化钠溶液灌胃作为对照组。取E11.5、E14.5、E17.5孕鼠及新生小鼠心脏作为标本,利用Western blot观察正常小鼠胚胎心脏发育过程中组蛋白H3K9乙酰化水平的时序表达规律以及酒精干预后的变化;实时定量PCR检测心脏发育相关基因Mef2c和GATA4的mRNA表达。结果:小鼠胚胎心脏发育过程中,组蛋白H3K9乙酰化水平于发育早期(E11.5)开始升高,E17.5达到高峰,而新生时期降至较低水平;E17.5较E11.5和新生期均差异有统计学意义(均P<0.05)。酒精干预组E11.5、E14.5及E17.5的胚胎心脏组蛋白H3K9乙酰化水平较对照组分别升高2.35、1.47及1.56倍(均P<0.05)。同时,酒精干预组E14.5、E17.5的GATA4mRNA表达较对照组分别升高1.98、1.55倍(均P<0.05),而E14.5的Mef2cmRNA表达较对照组升高2.08倍(P<0.05)。结论:正常小鼠胚胎心脏发育过程中组蛋白H3K9乙酰化水平于早期开始升高,E17.5达到高峰,而新生时期下降至较低水平。孕期饮酒可导致胚胎心脏组蛋白H3K9高乙酰化失衡和心脏发育相关基因Mef2c、GATA4表达异常。

关键词：心脏发育酒精组蛋白乙酰化表突变心脏发育相关基因

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乙醇及其代谢产物对心肌祖细胞的毒性及H3K9表突变作用

乙醇及其代谢产物对心肌祖细胞的毒性及H3K9表突变作用

引用

作者：钟立霖重庆医科大学

学位级别：硕士

目的:孕期酒精暴露可导致先天性心脏病(Congenital heart disease,CHD,简称先心病),但其具体机制目前仍不清楚。我们前期研究提示组蛋白乙酰化修饰失衡可引起心脏发育相关基因表达异常(即表突变,Epimutation),可能与先心病发生有关。目... 详细信息

目的: 孕期酒精暴露可导致先天性心脏病(Congenital heart disease,CHD,简称先心病),但其具体机制目前仍不清楚。我们前期研究提示组蛋白乙酰化修饰失衡可引起心脏发育相关基因表达异常(即表突变,Epimutation),可能与先心病发生有关。目前研究表明,乙醇可选择性引起体外培养肝细胞组蛋白H3第9位赖氨酸(Histone H3 lysine 9,H3K9)乙酰化修饰失衡,但是否引起心脏中的H3K9乙酰化修饰失衡以及进一步影响心脏发育相关基因的表达(即H3K9表突变)仍不清楚。本研究以心肌祖细胞15-13(Cardiac progenitor cells15-13,CP15-13)为研究对象,探讨乙醇及其代谢产物对心肌祖细胞的毒性及H3K9表突变作用。材料与方法: 以CP15-13为研究对象,复苏细胞后,用含10%胎牛血清的DMEM高糖培养基培养,待细胞贴满瓶底80%左右时以1:3比例传代,取第四代细胞做干预实验。应用MTT比色法观察乙醇及其代谢产物对心肌祖细胞的毒性作用及筛选出低、高浓度干预组。剂量设计为乙醇50,100,200mM,乙醛及乙酸均设计为4,8,12,16mM。低、高浓度干预CP15-13后,应用Western blot方法检测CP15-13干预前后组蛋白H3K9乙酰化水平改变。应用基于SYBR GREENⅠ的荧光定量聚合酶链反应(quantitative polymerase chain reaction, Q-PCR)方法检测CP15-13心脏发育相关基因GATA4、Mef2c、Tbx5 mRNA表达量在干预前后的变化。结果: ***结果显示50 mM乙醇(0.368±0.028)、4 mM乙醛(0.336±0.040)、4 mM乙酸(0.359±0.014)与对照组(0.358±0.066)比较不影响心肌祖细胞增殖(P>0.05),作为低浓度干预组, 200 mM乙醇(0.245±0.042)、12 mM乙醛(0.220±0.017)、16 mM乙酸(0.243±0.024)与对照组(0.358±0.066)比较,对心肌祖细胞抑制率为30%左右(P<0.05),作为高浓度干预组。 ***筛选出低、高浓度干预CP15-13后,应用Western blot法及Q-PCR法分别对组蛋白H3K9乙酰化水平及心脏发育相关基因mRNA表达水平进行对比,结果显示低浓度组乙醇、乙酸分别使组蛋白H3K9乙酰化水平升高2.4、2.2倍(P<0.05),心脏发育相关基因表达无明显变化(P>0.05),高浓度组乙醇、乙酸分别使组蛋白H3K9乙酰化水平升高5.3、5.6倍,同时心脏发育相关基因GATA4表达分别增加(1.767±0.173)、(1.518±0.133),Mef2c表达分别增加(3.301±0.465)、(1.875±0.587),与对照组及相应低浓度组比较均有统计学差异(P<0.05),乙醛则无论低浓度还是高浓度对组蛋白H3K9乙酰化水平及基因表达均无明显影响(P>0.05)。结论: 1.高浓度的乙醇及其代谢产物对心肌祖细胞均有毒性作用 2.乙醇及其代谢产物之一乙酸对心肌祖细胞具有组蛋白H3K9表突变作用,而其另一代谢产物乙醛无此作用。

关键词：心肌祖细胞乙醇 H3K9 表突变心脏发育相关基因

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异源物代谢的表观遗传学变异影响抗癫痫药3,4-DCPB药物代谢动力学表型个体差异

引用

Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2023年第1期32卷 1-16页

作者：逯颖媛张梅尹胜菊董晓娜张志远程海旭屠鹏飞窦桂芳车永胜徐争辉徐枫王宪吕闯楼雅卿章国良北京大学医学部基础医学院药理学系北京100191 北京军区总医院药剂科北京100700 北京大学医学部药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191 军事医学科学院放射医学研究所药物代谢动力学研究室北京100850 中国医学科学院生物医学技术研究所北京100050 博奥晶典生物技术股份有限公司北京102206 北京大学医学部基础医学院生理与病理生理学系北京100191 美国阿克森特药物治疗股份有限公司药物代谢与药物代谢动力学(DMPK)实验室美国马萨诸塞(MA)02425

抗癫痫药物治疗是控制癫痫的主要方法,但由于个体间对药物处置的差异性,患者对目前治疗的反应性并不一致。本研究通过在健康志愿者中进行的临床Ⅰ期剂量递增试验,考察了遗传和表观遗传变异是否影响抗癫痫药物氯桂丁胺(3,4-DCPB)的药代... 详细信息

抗癫痫药物治疗是控制癫痫的主要方法,但由于个体间对药物处置的差异性,患者对目前治疗的反应性并不一致。本研究通过在健康志愿者中进行的临床Ⅰ期剂量递增试验,考察了遗传和表观遗传变异是否影响抗癫痫药物氯桂丁胺(3,4-DCPB)的药代动力学表型。采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中3,4-DCPB母药及其主要代谢物M1的浓度。通过基因分型和DNA甲基化水平分析细胞色素P4502D6(CYP2D6)、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、CYP3A5、转运体ABCB1(C1236T)、核受体AhR、CAR和PXR的单核苷酸多态性(SNPs)。与野生型CYP2D6*1/*1纯合子(广泛代谢型,EMs)相比,变异等位基因CYP2D6*10携带者(中间代谢型,IMs)中,代谢产物M1与3,4-DCPB母药的药时曲线下面积(AUC0–t)的比值更低,血浆半衰期(t1/2)更久,DNA甲基化水平更高。这些数据表明胞嘧啶的丢失(CYP2D6*10,C>T)所诱导的表观基因突变可能解释3,4-DCPB基因型、表观基因型和药代动力学表型在个体差异之间的关系,为癫痫的个性化治疗提供新的思路。

关键词：药物代谢动力学抗癫痫药氯桂丁胺个体差异 DNA甲基化 CYP2D6*10携带者表突变临床Ⅰ期剂量递增试验

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