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遗传 2016年第7期38卷 634-643页

作者：张轲冯光德张宝云向伟陈龙杨芳储明星王凭青重庆大学生物工程学院重庆400030 四川铁骑力士牧业科技有限公司绵阳621000 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所农业部畜禽遗传资源与种质创新重点实验室北京100193

家畜动物的表型是由基因组、表观基因组和环境等多种因素相互影响共同作用决定的。近年来,随着遗传育种领域的迅速发展,表观遗传标记在猪分子育种中的研究受到越来越多科研人员的关注。表观遗传学是研究基因表达发生可遗传的改变而DNA... 详细信息

家畜动物的表型是由基因组、表观基因组和环境等多种因素相互影响共同作用决定的。近年来,随着遗传育种领域的迅速发展,表观遗传标记在猪分子育种中的研究受到越来越多科研人员的关注。表观遗传学是研究基因表达发生可遗传的改变而DNA序列不发生改变的一门生物学分支学科,其遗传标记主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA、印记基因等。越来越多的研究表明,表观遗传标记在猪的遗传性状中发挥着重要作用,主要通过调控与性状相关基因的表达进而达到改变生物表型的目的。然而,在当前猪分子育种领域,表观遗传标记的作用还没有得到足够的重视,影响猪重要性状的机制还没有得到深度解析,因此在实际应用中还缺乏足够的科学依据和可操作性。本文从营养、疾病、重要经济性状以及隔代遗传几个方面综述了表观遗传标记在猪分子育种中的研究现状、应用前景以及遇到的挑战,以期为表观遗传标记在猪分子育种中的应用提供较全面的理论依据。

关键词：猪分子育种表观遗传标记 DNA甲基化组蛋白修饰 miRNA

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男性不育与泌尿系肿瘤的相关性研究进展

引用

中华男科学杂志 2022年第4期28卷 339-343页

作者：石天昊戴迪黄文杰(综述) 吕伯东(审校) 浙江中医药大学第二临床医学院浙江杭州310053 浙江中医药大学附属第二医院泌尿男科浙江杭州310005 浙江省中医药重点实验室/男科实验室浙江杭州310053 浙江大学医学院附属第二医院泌尿男科浙江杭州310005

男性不育症是男科门诊中较常见的疾病之一。相关研究证明,男性生育能力受损与肿瘤的发生率和死亡率有显著相关性,尤其是泌尿生殖系统恶性肿瘤,如睾丸癌和前列腺癌。男性不育与恶性肿瘤之间的联系是多方面的,主要包括染色体异常、基因突... 详细信息

男性不育症是男科门诊中较常见的疾病之一。相关研究证明,男性生育能力受损与肿瘤的发生率和死亡率有显著相关性,尤其是泌尿生殖系统恶性肿瘤,如睾丸癌和前列腺癌。男性不育与恶性肿瘤之间的联系是多方面的,主要包括染色体异常、基因突变、表观遗传标记改变、激素水平失衡、先天畸形等。同时,各种慢性疾病也被证实与男性不育存在显著关联,精液质量或生育能力状态可能是男性整体健康的生物标志物。深入研究男性不育与这些领域的内在联系,对理解疾病的发病机制、预防疾病的发生至关重要。

关键词：男性不育前列腺癌睾丸癌表观遗传标记

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基于多类特征融合的基因启动子相关问题的理论研究

基于多类特征融合的基因启动子相关问题的理论研究

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作者：左永春内蒙古大学

学位级别：博士

基因的表达调控体现在许多层面上,主要是转录水平的调控,阐明基因转录起始调控机制对于后基因组时代的基因组功能注释起到非常关键的作用。基因转录起始是由多种启动子识别因子共同作用的结果,基因组内部的启动子序列作为基因表达所必... 详细信息

基因的表达调控体现在许多层面上,主要是转录水平的调控,阐明基因转录起始调控机制对于后基因组时代的基因组功能注释起到非常关键的作用。基因转录起始是由多种启动子识别因子共同作用的结果,基因组内部的启动子序列作为基因表达所必需的重要序列信号和基因转录水平上最重要的一种调控元件,对它们的研究是研究转录调控、下游靶基因以及信号通路的必不可少的手段。核心启动子的多态性如何与多种启动子识别因子相匹配己成为Pol-Ⅱ基因转录启动遇到的新难题。不同的基因可能存在完全不同的表达调控机制,使得不同物种启动子内部调控元件的组成存在较大的差异。GC碱基特征是影响启动子特性及下游相关基因表达非常重要的因素,功能元件的位置调控导致的基因功能变化在转录调控中也越来越显著。另外,核心启动子元件在统计上保守性不强,使得对基因启动子及其转录起始点(TSS)的识别精度远低于对蛋白质编码区域的识别。本文的工作主要是针对基因启动子功能区域的GC-Skew/Profile、位点保守性、DNA几何结构、调控模体的位置调控等相关特征和构建基于多特征融合的启动子识别模型两方面展开研究,主要研究成果如下：一、通过比较分析四类模式物种基因启动子在碱基组成上的偏好,证实了人类启动子序列典型的GC偏好特征,以及不同生物基因启动子具有独特的GC位点组成偏好和位点碱基偏差；发现人类启动子越接近TSS处位点保守性越强,果蝇启动子则在距离TSS位点-80bp的上游区域存在较显著位点保守性,而植物启动子除TATA-box和转录起始子(Inr)定位区域保守性较强外,其它区域无明显保守性。通过比较DNA空间几何结构柔性,发现了不同生物类型转录起始区域的独特DNA物理结构特异性和各向异性的特征规律,为实际的蛋白质-DNA相互作用过程提供一定的三维柔性结构参数。二、对启动子内部功能模体及定位分布的统计分析,证实了功能模体的位置调控与序列位点保守性规律一致,且不同物种间存在较大差异。找到了人类基因组启动子区域典型的-40bp元件—GGAAG调控模体,搜索出了集中出现在果蝇TSS上游-80bp以外区域的TA重复序列元件,并通过GO基因注释对调控模体的生物学意义进行了深入探究。三、着重比较了不同生物基因启动子内部的’TATA-box和TC-元件位点保守性和定位分布,发现TATA-box在果蝇启动子的197bp、-195bp、-184bp和-165bp等位点存在较大定位。TC-元件代表一类新的参与基因表达调控的功能模体,TC-重复元件大量存在于多类物种的TATA-box缺失的基因启动子中,偏好出现在一些环境特异性组织的启动子序列中,这些基因的转录只发生在某些特定器官或组织中。证实了真核基因启动子TATA-box末端富含嘌呤碱基“AAAA”的尾端,原核生物基因TATA-box模体除TATAAT外,尾端富含嘧啶碱基“GCGC”。通过比较不同σ类型的大肠杆菌启动子调控模体位置分布,找到了σ54启动子TSS上游的-24bp位点的CTGGCA模体和σ28启动子特有的TG[CA]CGATAA元件。四、通过对大肠杆菌启动子、编码区和基因间区域的DNA几何特征图谱的比较和分析,证明基于序列独立性的DNA几何柔性结构特征能够很好的反映原核生物转录起始区域的结构特异性。针对启动子识别中两个最关键的问题—特征提取和算法筛选,我们采用特征参数二次整合方法,构建了基于序列信号、组分及DNA几何结构的植物TATA和TATA-Less启动子识别模型,达到了目前国际最好预测效果。利用最新发表的组蛋白修饰信息,整合表观遗传标记特征和DNA序列信息构建了人类基因启动子识别算法,验证了组蛋白修饰对于启动子识别的重要性,讨论了染色质表观标记信息与信号、组分及DNA结构特征对于启动子预测精度的影响。

关键词：转录调控基因启动子调控模体位置调控 DNA几何结构表观遗传标记参数二次整合支持向量机(SVM)

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小鼠卵细胞重编程机制研究

小鼠卵细胞重编程机制研究

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作者：杨辉中国科学院大学

学位级别：博士

众所周知，卵母细胞对体细胞与雄性配子具有重编程能力。重编程是指在哺乳动物发育中去除并重塑表观遗传标记的过程，如DNA的甲基化和去甲基化。这一重编程过程是形成具有全能性的胚胎所必需的。受精后，父源与母源基因组按照不同的方... 详细信息

众所周知，卵母细胞对体细胞与雄性配子具有重编程能力。重编程是指在哺乳动物发育中去除并重塑表观遗传标记的过程，如DNA的甲基化和去甲基化。这一重编程过程是形成具有全能性的胚胎所必需的。受精后，父源与母源基因组按照不同的方式进行重编程，最后形成一个具有全能性的胚胎。核移植后，卵母细胞也能对体细胞核进行重编程，将其逆转为全能性状态，并可进一步发育成一个新的个体。本论旨在探讨建立高效的细胞重编程研究系统，并揭示受精和核移植诱导体细胞的重编程分子机制。　　首先，我们建立了高效的重编程系统来研究卵母细胞重编程供体细胞核的能力。目前能诱导体细胞重编程的方法主要有核移植、细胞融合及诱导多能干细胞技术。在这三种方法中，母源因子、多能干细胞的因子以及转录因子分别起到了重编程体细胞的作用，然而，这些方法的效率都非常低，大大地限制了对重编程机制的研究。为了提高重编程的效率，我们建立了一种能将三种方法优点整合到一起的方法。我们将体细胞的核注入到未去核的卵母细胞中，经过激活、体外培养等过程，最后有30％的重构卵能形成胚胎干细胞系，即平均每三个卵母细胞能够成功地诱导一个体细胞发生重编程，这远远高于平均每10个去核卵母细胞诱导一个体细胞重编程为胚胎干细胞的效率。进一步证明在卵母细胞核存在的情况下，活化的卵母细胞仍然具有较强的重编程体细胞的能力。最后，将建立的胚胎干细胞系注入到具有免疫能力的B6D2F1小鼠体内，发现所有的细胞系都能够形成畸胎瘤，证明通过这种新的重编程方法建立的胚胎干细胞系都具有组织相容性，这为疾病的研究和治疗提供了一种新的细胞来源。因此，这一方法的建立为体细胞重编程的研究提供了一条简单、高效的途径。　　然而，该方法存在的问题是，通过将体细胞的核注入到未去核的卵母细胞中所获取的三倍体或四倍体细胞无法进行进一步体内研究。因此，我们设想，如果能够建立单倍体的细胞，将其直接注入未去核卵母细胞中，就可以解决该方法存在的缺陷。我们将精子注入去核的卵母细胞中后，获得了单倍体的孤雄囊胚，从这些囊胚中，成功地建立了多株孤雄单倍体胚胎干细胞(AG-haESCs)。这些胚胎干细胞与普通的两倍体胚胎干细胞一样具有多能性(例如可以获得嵌合体动物和生殖系传递)。重要的是，这些细胞维持一定的精子特性，可以代替精子注射入卵细胞后获得小鼠。另外，还可以在体外对这些细胞进行基因操作(如基因打靶等)，并且将遗传信息传递到后代。这一结果为获得哺乳动物基因操作摸型提供了一条新的途径，特别是应用于那些能建立ES细胞系但无法获得嵌合体的动物，如猴子。　　之后，我们还揭示了卵母细胞内重要的重编程机制。在合子胚胎中，父源基因组在第一次有丝分裂之前会经历主动DNA去甲基化过程。这种父源表观基因组重塑的生物学意义和机制尚不明确。我们发现卵母细胞中Tet3蛋白参与了受精后雄原核以及体细胞核移植后体细胞核的主动去甲基化。在小鼠受精卵中，雄原核DNA胞嘧啶甲基(5mC)发生氧化反应，使得5mC变为羟甲基化胞嘧啶(ShmC)。进一步研究发现，Tet3加氧酶特异性的在雄原核富集。而在条件性敲除小鼠的Tet3缺失的卵细胞中，父源基因组的5mC向5hmC的转变不能发生。在生殖细胞中去除了Tet3的雌鼠，生育力显著下降。同时，缺失Tet3的卵细胞对体细胞核的重编程能力也有所下降。因此，Tet3介导的DNA羟基化参与了自然受精中对于受精卵的父本DNA的表观重编程过程，并且在动物克隆中体细胞核重编程中也可能有重要作用。　　此外，我们还揭示了除卵母细胞外，两细胞卵裂球也具有重塑雄性配子的能力。我们用成熟精子和球形精子作为供体，发现两细胞卵裂球只能部分重塑成熟精子，而对于球形精子却可以完全重塑并且获得所有细胞都带有雄性染色体的囊胚，从中我们还能获得有功能的ES细胞。这一发现为我们寻找在这些过程中一些重要的重编程因子提供了更多的思路和来源。　　综上，本论文不仅建立了简单、高效的重编程系统来研究体细胞重编程，而且揭示了与核移植重编程相关的重要机制。这些研究成果具有重要的理论和实际应用价值，为揭示重编程的分子机制、提高重编程的效率提供了重要的理论依据，也为该技术在再生医学领域的应用奠定了基础。

关键词：核移植重编程胚胎干细胞卵细胞分子机制表观遗传标记

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DNA甲基化介导动物肥胖的研究进展

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饲料研究 2021年第6期44卷 143-146页

作者：师丹丹马应丁燕玲康晓龙宁夏大学农学院宁夏银川750021

DNA甲基化是研究最为广泛的表观遗传标记之一,在哺乳动物的胚胎形成、生长发育、脂肪沉积等过程中发挥重要作用。肥胖不仅是人类面临的主要代谢疾病之一,过多的脂肪沉积在动物机体中也造成大量的能量及饲料资源浪费。文章概述细胞核及... 详细信息

DNA甲基化是研究最为广泛的表观遗传标记之一,在哺乳动物的胚胎形成、生长发育、脂肪沉积等过程中发挥重要作用。肥胖不仅是人类面临的主要代谢疾病之一,过多的脂肪沉积在动物机体中也造成大量的能量及饲料资源浪费。文章概述细胞核及线粒体基因组DNA甲基化在哺乳动物肥胖及其脂肪沉积过程中的调控作用,以期为今后肥胖治疗、动物采食量及脂肪沉积方面的研究提供参考。

关键词：表观遗传标记 DNA甲基化肥胖

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猪三种细胞八类表观修饰与转录调控的整合分析

猪三种细胞八类表观修饰与转录调控的整合分析

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作者：谢骏辉华中农业大学

学位级别：硕士

猪是我国重要的经济和食物来源,也因其基因组与人类具有高度同源性的特点被用作研究人类疾病的动物模型,因此猪一直是动物遗传领域和医学领域研究的热点之一。解析其基因组的功能元件,对于揭示猪的生长发育规律以及医学界具有非常重要... 详细信息

猪是我国重要的经济和食物来源,也因其基因组与人类具有高度同源性的特点被用作研究人类疾病的动物模型,因此猪一直是动物遗传领域和医学领域研究的热点之一。解析其基因组的功能元件,对于揭示猪的生长发育规律以及医学界具有非常重要的意义。自人类和小鼠ENCODE计划开展以来,产生了大量的人类和小鼠基因组分析数据,并对其基因组中的功能性元件进行了全面的注解。但在猪上类似的工作缺乏,亟待填补猪表观基因组学上的不足。本试验选取猪肺泡巨噬细胞系3D4/21、猪原代肺泡细胞PAM以及猪肾上皮细胞系PK-15三种细胞为对象开展表观基因组学的研究,以期丰富猪表观基因组学分析数据,为进一步研究猪表观基因组学提供一定的基础。论文主要结果如下:(1)基于3D4/21、PAM以及PK-15三种细胞的RNA-seq数据绘制了三种细胞全基因表达图谱,鉴定出三种细胞中的共表达基因与特异表达基因。并对共表达基因与特异表达基因所涉及生物学通路分析,发现共表达基因主要富集在细胞核糖体结构形成等基础生物学过程中,特异表达基因主要涉及通路与其细胞特定功能有关。(2)基于3D4/21、PAM以及PK-15三种细胞经典的八种表观修饰(H3K4me1、H3K4me3、H3K27me3、H3K27ac、H3K9me3、H3K36me3、POL2、CTCF)的Ch IP-seq数据初步鉴定了三种细胞中表观遗传标记的差异,同时结合RNA-seq数据从全基因组水平上绘制了基因转录表达与四种组蛋白修饰模式图谱。分析基因表达与表观修饰之间的联系发现H3K4me3以及H3K27ac组蛋白修饰主要富集在活性基因的转录起始位置和gene body区;H3K27me3组蛋白修饰与沉默基因有关;表征增强子区域H3K4me1修饰在gene body表现为明显的缺失。(3)对特定基因区域的八种表观修饰具体分析,发现基因的高表达明显与POL2、H3K4me3、H3K27ac修饰有关,而H3K27me3与H3K9me3修饰则主要标记染色质抑制区域。另外基因的活性也受所处的三维结构环境如CTCF TAD以及调控元件如增强子等调控。(4)基于六种组蛋白修饰对3D4/21、PAM以及PK-15三种细胞的染色质状态进行划分。初步将猪基因组划分为十五个具有生物学功能的片段,为以后基于组蛋白修饰鉴定猪全基因组功能性元件提供一定的参考。(5)成功利用STARR-seq技术在猪的全基因组范围内鉴定了不同状态下3D4/21细胞中增强子的差异,并对结果的准确性进行了初步验证。综上所述,本研究通过RNA-seq和Ch IP-seq数据初步探讨了表观因子对于基因表达的调控机制。STARR-seq技术的成功开展亦丰富猪基因组中增强子的鉴定方法。研究结果为进一步研究猪表观基因组学提供了一定的基础。

关键词：表观基因组学表观遗传标记 RNA-seq ChIP-seq STARR-seq

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基于高维统计因果推断方法检验DNA甲基化对饮酒与上皮性卵巢癌的中介效应

基于高维统计因果推断方法检验DNA甲基化对饮酒与上皮性卵巢癌的...

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作者：吴冬燕山西医科大学

学位级别：硕士

目的:上皮性卵巢癌(EOC)是美国女性因妇科恶性肿瘤导致死亡的主要原因,同时同时也是恶性肿瘤引起美国女性死亡的第五大原因。EOC的早期诊断缺乏成功,及其所带来的大量机体、社会和经济负担,迫切需要研究者们去研究和阐明EOC的分子基础... 详细信息

目的:上皮性卵巢癌(EOC)是美国女性因妇科恶性肿瘤导致死亡的主要原因,同时同时也是恶性肿瘤引起美国女性死亡的第五大原因。EOC的早期诊断缺乏成功,及其所带来的大量机体、社会和经济负担,迫切需要研究者们去研究和阐明EOC的分子基础。关于饮酒与EOC的关系,相关研究结果还未达成一致,部分研究表明饮用果酒可以减小EOC发生的风险。关于饮酒与DNA甲基化的关系,有研究表明饮酒可引起某些位点DNA甲基化改变,而特异位点DNA甲基化改变是EOC发生的早期步骤,可能参与EOC的发病机制。因此如果EOC相关联的DNA甲基化改变是受饮酒调节的话,就为特异DNA甲基化位点及其位置基因作为靶点在EOC预防和治疗中的作用提供依据。本研究旨在发现特异位点DNA甲基化改变作为饮酒与EOC间潜在的中介因素。方法:采用高维因果推断检验方法和VanderWeele中介模型检验饮酒、DNA甲基化和EOC三者的统计因果关联。本研究中采用“去稀疏化”Lasso高维检验方法替代因果推断检验(CIT)过程的第二步检验,将高维检验方法和CIT检验过程相结合应用在表观遗传组学的高维数据分析中。研究对象由Mayo临床卵巢癌研究中196例上皮性卵巢癌病例和202例对照组成。全基因组DNA甲基化数据由398例研究对象外周血白细胞DNA甲基化水平测定。结果:1、CIT检验过程第一步分析结果表明饮酒与EOC有关联,OR=0.336,95%CI[0.169,0.651],P=0.001;第二步分析结果表明控制饮酒变量后,EOC与3,055个CpG位点有关联;第三步分析结果表明控制EOC后,饮酒与61个CpG位点有关联;第四步分析结果表明分别控制2个CpG位点后,饮酒与EOC相互独立。综合四步研究结果,CIT过程共检验出2个CpG位点(cg11016563,cg09358725)作为中介因子,对饮酒-EOC发挥中介效应。2、采用VanderWeele中介模型对CIT检验结果进行交叉验证后,进一步证实2个CpG位点是重要的中介因子,饮酒通过调节2个CpG位点的甲基化水平继而对EOC产生影响。3、cg11016563的基因符号为TRPC6,TRPC6基因过表达与EOC的关联已有研究报道。本文提示TRPC6基因启动子区CpG岛cg11016563位点低甲基化可能通过调节TRPC6基因表达而对EOC产生影响。4、cg09358725的基因符号为LMO2,本文提示LMO2基因可能与EOC有关联。结论:1、首次发现2个CpG位点作为中介因子,饮酒通过调节其甲基化水平继而对EOC产生影响。提示2个CpG位点可能作为EOC发病机制中新的生物标记物。2、TRPC6基因在卵巢癌细胞中的过表达可能受其启动子区CpG岛上cg11016563位点的低甲基化影响。LMO2基因可能与EOC有关联。3、本文提示统计因果推断过程能有效检验环境因素、表观遗传改变和疾病三者间的统计因果关联。4、本文提示高维检验方法与因果推断检验过程相结合可以改进表观遗传组等高维数据的因果推断过程。

关键词：因果推断检验表观遗传标记遗传关联性高维检验中介分析

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奶山羊PITX2基因甲基化修饰对泌乳性能的影响

奶山羊PITX2基因甲基化修饰对泌乳性能的影响

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第十七次全国动物遗传育种学术讨论会

作者：赵海谕周瑞周新宇潘传英雷初朝陈宏蓝贤勇西北农林科技大学动物科技学院陕西省农业分子生物学重点实验室陕西杨凌712100 西北农林科技大学生命科学学院陕西杨凌712100

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