检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：罗龙龙中国人民解放军军事医学科学院

学位级别：博士

抗体药物是现代生物医药产业的主力军,其临床应用从最初的抗移植排斥逐步拓展至肿瘤、自身免疫疾病、抗感染、心脑血管疾病、眼科用药以及生物安全防控等重大领域。治疗性抗体的发展经历了多克隆抗血清、鼠源单克隆抗体、人源化抗体以... 详细信息

抗体药物是现代生物医药产业的主力军,其临床应用从最初的抗移植排斥逐步拓展至肿瘤、自身免疫疾病、抗感染、心脑血管疾病、眼科用药以及生物安全防控等重大领域。治疗性抗体的发展经历了多克隆抗血清、鼠源单克隆抗体、人源化抗体以及全人抗体四个阶段。人源化以及全人抗体是抗体药物发展的主流和趋势。在人-人杂交瘤技术、转基因小鼠、抗体库技术以及EB病毒转化人B淋巴细胞等全人抗体制备技术中,抗体库技术是目前最为常用的技术之一。噬菌体抗体库技术是目前抗体研发最广泛使用的技术。阿达木单抗（修美乐）是该技术平台下筛选获批的首个全人源单抗药物,并且连续几年（2012-2015）蝉联全球畅销药物排行榜之首。但是,与目前抗体药物规模化生产常用的哺乳动物细胞表达体系相比,噬菌体使用的原核表达系统缺乏精细的蛋白质折叠和修饰过程,从中筛选获得的抗体往往不能反映天然抗体的构象和翻译后修饰水平。因此,利用哺乳动物细胞系统展示天然构象和翻译后修饰的抗体具有实际的应用价值和前景。但是,受制于转染效率、培养体系等因素,哺乳动物细胞抗体库往往库容量较小（约106）,限制了其广泛应用。计算机辅助分子设计是近年来抗体优化筛选的一个新兴技术,利用计算机辅助分子设计针对特异性抗原表位设计人工抗体库,能在一定程度上提高抗体库中功能性抗体以及高亲和力抗体的比例。因此,利用计算机辅助分子设计结合哺乳动物细胞展示系统有助于在有限的抗体库容基础上,优化抗体库质量,提高抗体库筛选效率。肿瘤免疫治疗经历了漫长的探索和重大的挫折之后逐渐显现出良好的治疗效果并有望改变目前肿瘤的治疗策略。针对CTLA-4、PD-1/PD-L1等“免疫卡控点分子”的单抗拮抗剂以及基于抗体结构设计的新型CART技术在肿瘤免疫治疗领域突破性的疗效奠定了抗体在该领域的重要地位。程序性死亡受体-1（PD-1）是一类重要的免疫负性调控分子（也称“免疫卡控点分子”）,主要在激活的T细胞和B细胞中表达,通过与NK等细胞表面的PD-L1以及PD-L2配体结合,激活负调控信号,抑制免疫细胞的过度活化。大量的研究显示,多种肿瘤细胞表面高表达PD-L1分子,通过PD-1/pd-l1信号通路形成机体免疫耐受,逃避机体的免疫反应;特异性阻断pd-1/pd-l1信号通路,可以有效激活免疫系统杀伤肿瘤细胞。因此,pd-1/pd-l1成为肿瘤免疫治疗的热门靶标。国外制药巨头针对pd-1分子单抗药物研发展开了激烈的竞争,其中bms公司研发的nivolumab抗体获fda上市批准,应用于转移性恶性黑色素瘤、鳞状非小细胞肺癌、肾癌等多个肿瘤的临床治疗;除了单药使用外,nivolumab与其他靶向药物联合使用的临床试验正在开展,并取得良好的进展。但是,目前国内只有两家企业生产的pd-1抗体获得临床批文。因此,筛选具有自主知识产权的新型pd-1抗体具有重要的理论和实际意义。本论文构建了哺乳动物细胞展示系统,并以pd-1为靶点,借助计算机辅助分子设计设计获得了靶向pd-1抗体库,结合流式高通量筛选候选抗体;进一步建立体内外评价模型,合理评价候选抗体生物学活性。具体研究结果如下:1、哺乳动物细胞展示系统的构建及验证为了实现抗体在哺乳动物细胞表面展示、单一细胞表达单一抗体基因等抗体库筛选的基本原则,我们在frt-flp-in?定点整合系统的基础上,构建了抗体fab结构域膜表达载体pfrt/kigg1fabhtm;同时构建了全长抗体表达载体prt/kigg1,可实现与抗体库中筛选获得候选抗体进行快速对接表达。流式细胞以及激光共聚焦等实验显示,pfrt/kigg1fabhtm载体能够实现fab抗体在哺乳动物细胞膜表面展示。抗埃博拉病毒抗体、抗西尼罗河病毒抗体、抗pd-1抗体以及抗cd3抗体等多个抗体的瞬时表达结果结果显示,各抗体在全长抗体表达载体prt/kigg1上的瞬时表达量可达100μg/ml;利用该系统构建了抗pd-1抗体、抗cd3抗体等多个抗体稳定表达细胞株,规模化流加培养14天后抗体的表达量可达1.2g/l。提示,prt/kigg1载体是一套通用、高效的全长抗体表达载体。进一步,我们利用红、绿荧光蛋白验证frt-flp-in?体系是否能实现单一细胞表达单一抗体基因。研究结果显示,frt-flp-in?稳定转染体系下,每个细胞均只表达一种荧光蛋白基因;表明frt-flp-in?定点整合系统能够实现单个细胞表达单一目的基因。借助构建的哺乳动物表面展示系统,将抗pd-1阳性抗体mil75的fab结构域展示在cho表面,流式分析结果显示,pd-1-fitc与细胞的结合呈剂量依赖性,提示该展示系统可以借助facs实现高通量筛选。2、靶向pd-1抗体库构建及筛选利用分子模拟与对接搭建pd-1与pd-l1复合物空间结构,根据pd-l1与pd-1相互作用模式分析获得pd-l1参

关键词：哺乳动物细胞抗体库计算机辅助分子设计 PD-1 FV78

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抗胃癌抗体轻链可变区序列测定和三维结构模建

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世界华人消化杂志 2004年第8期12卷 1778-1780页

作者：杨丽娟白玉杰药立波闫小君苏成芝中国人民解放军总医院内分泌科北京市100853 中国人民解放军第四军医大学基因诊断技术研究所陕西省西安市710032 中国人民解放军第四军医大学生物化学与分子生物学教研室陕西省西安市710032

目的:确定抗胃癌抗体轻链可变区(VL)的一级结构,并模建其三级结构. 方法:从抗人胃癌噬菌体抗体库中筛选出VL基因,并进行序列测定和分析.利用同源蛋白结构模建技术,采用计算机辅助分子设计系统模建VL的三维空间结构. 结果:所获得的VL序... 详细信息

目的:确定抗胃癌抗体轻链可变区(VL)的一级结构,并模建其三级结构. 方法:从抗人胃癌噬菌体抗体库中筛选出VL基因,并进行序列测定和分析.利用同源蛋白结构模建技术,采用计算机辅助分子设计系统模建VL的三维空间结构. 结果:所获得的VL序列符合鼠抗体可变区特征,并成功构建了其三维空间结构. 结论:所测得的VL一级结构和构建的三维空间结构均有较高的可靠性.

关键词：轻链可变区噬菌体抗体库人胃癌序列测定三维结构一级结构同源蛋白三维空间结构 VL基因计算机辅助分子设计

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基于反应动力学的溶剂设计方法研究

基于反应动力学的溶剂设计方法研究

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作者：刘奇磊大连理工大学

学位级别：博士

反应溶剂在有机合成中发挥了至关重要的作用,其可通过溶剂化效应调控液—液均相有机合成的反应速率常数。过程系统工程领域的优化方法可应用于反应溶剂分子结构设计,从而提高反应动力学速率与选择性、改善产物收率与纯度、从根本上减少... 详细信息

反应溶剂在有机合成中发挥了至关重要的作用,其可通过溶剂化效应调控液—液均相有机合成的反应速率常数。过程系统工程领域的优化方法可应用于反应溶剂分子结构设计,从而提高反应动力学速率与选择性、改善产物收率与纯度、从根本上减少或消除副产物生成、实现有机合成清洁生产。然而,反应溶剂设计面临许多挑战。一方面,缺乏拓展性强、准确度高、冗余性低的反应动力学模型以定量调控考虑溶剂化效应的反应速率常数;另一方面,亟需同步考虑反应速率常数与绿色环保等其它溶剂性质的反应溶剂反向优化设计方法以满足有机合成清洁生产的要求。对此,本文开展基于反应动力学的溶剂设计方法研究,考察反应溶剂的溶剂化效应对反应速率常数的作用机制,构建可定量调控反应速率常数的反应动力学模型,并建立溶剂分子结构与其性质之间的定量结构—性质关系,实现反应溶剂高通量反向优化设计目标,并以此为基础开展分步集成反应溶剂设计方法与有机逆合成路径设计方法研究。本文主要研究内容及成果如下:(1)由于缺乏拓展性强、准确度高、冗余性低的考虑溶剂化效应的反应动力学模型,提出一种预测反应速率常数的混合建模方法以构建反应动力学半经验模型。该方法由过渡态理论推导、补充描述符选择与模型识别三个步骤组成,可分别改善动力学模型的拓展性、准确度与冗余性。采用文献中两个算例对所提混合建模方法进行测试,得到了溶剂描述符一致且回归效果良好的反应动力学半经验模型,从而证明了模型的拓展性与准确性,也验证了混合建模方法的可行性与有效性。本方法所构建的反应动力学半经验模型为后续反应溶剂设计工作奠定模型基础。(2)反应动力学半经验模型中的无限稀释活度系数根据分子表面电荷密度分布快速计算得到。然而,电荷密度分布的获取需密度泛函理论计算,该步骤计算时间成本高,不满足高通量反应溶剂设计的速度要求。对此,提出一种基于机器学习的原子贡献法,通过牺牲较小精度,大幅提高电荷密度分布的计算速度。该方法采用加权原子中心对称函数来描述三维的局部原子环境。以此作为描述符,通过高维的神经网络建模方法进行非线性拟合,构建加权原子中心对称函数与原子表面电荷密度分布之间的定量结构—性质关系,从而实现高通量准确预测分子表面电荷密度分布的目标。相比于密度泛函理论计算,原子贡献法计算速度提高约三个数量级。相比于其它加速密度泛函理论方法,例如基团贡献法,原子贡献法牺牲精度更小,且可识别同分异构体。本方法为高通量预测反应动力学半经验模型中的无限稀释活度系数提供技术支持。(3)针对已有的反应溶剂定量设计方法仅考虑有限几种溶剂性质(例如反应速率常数),而未同步考虑绿色环保等其它溶剂性质的问题,提出一种通用的分子与混合物产品优化设计框架,以设计可同步考虑反应速率常数与其它溶剂性质(例如毒性)的反应溶剂。该框架由准备设计阶段、CAMD阶段以及评价与验证阶段组成,可建立分子和混合物设计问题的混合整数非线性规划数学优化模型,并采用分解式算法和两步求解算法解决优化模型中方程非线性强造成的求解困难问题。通过结晶溶剂与反应溶剂算例对所提框架进行测试,均设计得到了性能更优的候选分子结构,从而说明了所提框架的通用性以及反应溶剂反向优化设计的可行性与有效性。本方法为高通量、智能化反应溶剂设计提供理论指导与技术支持。(4)针对含有多步基元反应的有机合成路径,仅优化设计反应溶剂存在一定的局限性,因为有些路径本身就存在一些不合理问题,例如反应平衡常数小、原料与中间体绿色安全性差、原料获取困难、合成步骤多等。对此,提出一种集成反应溶剂的有机逆合成路径设计方法。该方法首先构建基于反应模板与热力学—决策树模型的有机逆合成路径多目标优化设计框架,以高通量设计满足反应热力学约束的最优有机合成路径;并进一步分步集成反应溶剂设计方法,优化与评价排名靠前候选路径的表观反应速率常数。本方法为设计热力学可行、动力学高效且绿色安全低耗的有机合成路径奠定了理论基础。

关键词：数学规划法计算机辅助分子设计反应动力学反应溶剂定量结构—性质关系

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萃取精馏过程溶剂筛选的分子设计方法研究

萃取精馏过程溶剂筛选的分子设计方法研究

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作者：王巧焕华东理工大学

学位级别：硕士

萃取精馏一般用于共沸或近沸程体系的分离,而溶剂的选择是至关重要的,本文采用计算机辅助分子设计的方法对溶剂进行选择。本文提出了一种新的选择萃取精馏溶剂的分子设计方法,该方法可以有效地缩小分子设计问题的规模。其特点是首先考... 详细信息

萃取精馏一般用于共沸或近沸程体系的分离,而溶剂的选择是至关重要的,本文采用计算机辅助分子设计的方法对溶剂进行选择。本文提出了一种新的选择萃取精馏溶剂的分子设计方法,该方法可以有效地缩小分子设计问题的规模。其特点是首先考察萃取剂基团在待分离体系中的选择性,结合Gani的官能团预选经验规则,对官能团做一个较全面的筛选；然后利用正规溶液理论,得到适合于分离物系的溶剂的溶解度参数范围。最后以碳酸二甲酯-甲醇共沸物为例,运用该理论选出适宜的萃取剂,并用Aspen plus化工模拟软件进一步验证该方法的准确性,通过过程模拟研究确定了碳酸二甲酯-甲醇物系萃取精馏分离的工艺操作条件和工艺参数。该方法有效地解决了分子设计过程中的“组合爆炸”问题,提高了萃取剂选择的有效性和准确性,为过程工艺开发和工业生产提供了理论基础。

关键词：萃取精馏溶剂计算机辅助分子设计官能团预选模拟

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基于CAMD的船舶主机余热利用有机朗肯循环工质选择研究

基于CAMD的船舶主机余热利用有机朗肯循环工质选择研究

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作者：赵永杰江苏科技大学

学位级别：硕士

随着能源需求不断上升和环境污染不断加剧,节能减排已成为了世界发展的大势。船舶运输是一种极为重要的交通方式,船舶主机在运行时消耗大量燃料,但其能量利用率仅为40%-50%。船舶主机余热驱动的有机朗肯循环（Organic Rankine Cycle,OR... 详细信息

随着能源需求不断上升和环境污染不断加剧,节能减排已成为了世界发展的大势。船舶运输是一种极为重要的交通方式,船舶主机在运行时消耗大量燃料,但其能量利用率仅为40%-50%。船舶主机余热驱动的有机朗肯循环（Organic Rankine Cycle,ORC）能够合理利用主机排气余热能,从而提高燃料利用率。作为ORC系统中能量转换和传递的载体,有机工质的筛选将直接影响余热利用系统的性能。有机工质虽然种类繁多,但是随着人们对工质热力性能和环保需求的不断提高,传统的人工方法已经不能有效地进行船用ORC系统工质的筛选。同时,由于工质的选择和系统参数的优化往往独立进行,很难获得满足设计条件的新型工质和全局最优设计方案。因此,本文对如何实现工质筛选和余热利用系统性能参数同步优化展开研究,主要内容总结如下: 首先,基于计算机辅助分子设计方法（Computer-Aided Molecular Design,CAMD）,构建了适用于船舶主机余热ORC系统的CAMD模型。选择了合理的基团表达工质分子,并提出了相应的可行性约束模型,以保证生成的分子具有可靠的分子结构。通过计算机模拟,确定了分子的信息表达方式,将分子信息以一维向量的形式储存起来。模拟结果表明,通过该方法形成的工质中既包含了数据库中现有的候选工质,也可设计出用于船舶余热ORC系统的新型工质。其次,根据工程热力学理论,构建了船舶主机余热驱动的ORC系统工作过程模型,分析了影响ORC系统性能评价热物性参数。结果表明,工质的沸点温度（Tb）、临界温度（Tc）、临界压力（Pc）、临界体积（Vc）、临界压缩因子（Zc）和偏心因子（ω）是进行系统性能预测的关键物性参数。然后,构建了基于人工神经网络的基团贡献法物性预测模型（Artificial Neuron Network-Group Contribution Method,ANN-GCM）,用于拟合基团和工质物性之间的非线性关系。讨论了不同传递函数组合和隐藏层神经元个数对网络性能的影响,并采用粒子群优化算法对神经网络的权值和阈值进行优化。结果表明,优化后的网络预测值与实验值之间的平均绝对误差最小为4.83%,相关系数最大值为0.98762。与其它两种物性预测模型相比,利用本文建立的模型计算上述六种关键物性参数的平均绝对误差分别为1.39%、1.24%、1.86%、1.16%、1.6%和2.08%,具有更高的精度。另外,与传统通过调用REFPROP数据库的计算方法相比,通过本文方法计算得到的ORC系统性能参数绝对误差均在10%以下。最后,基于上述构建的CAMD模型和ORC工作过程模型,提出了ORC系统工质筛选和系统性能参数同步优化设计方法,建立了CAMD-ORC同步优化模型,并应用于某船舶主机排气余热系统的设计。计算结果表明,在给定船舶主机余热参数条件下,所构建的CAMD-ORC模型能够有效地进行船舶余热利用系统的工质筛选和工作参数的优化。已知工质中,叔丁醚能够输出最大净功1719.38 k W;新型工质中,（CHCH3）2F-O-CH2-O-CHF2最大净输出功可达1786.42kW。

关键词：船舶主机余热利用有机朗肯循环工质筛选计算机辅助分子设计粒子群优化算法

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第二类吸收式热泵循环的新型有机工质对设计

第二类吸收式热泵循环的新型有机工质对设计

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作者：仪桐辛大连理工大学

学位级别：硕士

在“碳达峰”“碳中和”的政策指引下,能源的高效利用是当今重要的研究方向之一。由于第二类吸收式热泵可以直接利用工业生产中的中温位废热,用来生产较高温位的热量,因此其在余热回收系统的研究中被广泛应用。工质对是决定吸收式热泵... 详细信息

在“碳达峰”“碳中和”的政策指引下,能源的高效利用是当今重要的研究方向之一。由于第二类吸收式热泵可以直接利用工业生产中的中温位废热,用来生产较高温位的热量,因此其在余热回收系统的研究中被广泛应用。工质对是决定吸收式热泵运行条件和热效率的关键因素。但目前应用最为广泛的Li Br/H2O工质对由于结晶和工作温度范围有限等缺陷不能满足部分工况的工作需求。因此寻找新型工质对具有广阔的研究前景。如今的研究大多集中于针对特定工质对物系的物性参数实验回归,研究耗时长、成本高。而在分子设计方面的研究多集中于单独的制冷剂或吸收剂的设计,忽略了吸收剂与制冷剂之间的相互作用和热力学过程对工质的影响。因此,建立一种考虑热力学过程的吸收式热泵工质对的设计方案是亟待解决的关键问题。本文建立了一种针对吸收式热泵工质对的计算机辅助分子设计方法,并将其应用于单效吸收式热泵和压缩-吸收耦合式热泵等过程中,探究新型工质对在多种热泵循环中可用性。首先,在物性方法上完善了有机制冷剂定压比热的基团回归参数,新的基团贡献方法的预测平均误差小于10%,是通用基团贡献法预测误差的1/2。通过结合CAMD与COSMO-SAC模型对工质对间的活度系数和溶液的混合焓进行预测,应用TFE/E181工质对在相同条件下计算所得性能系数误差小于5%。在工质对设计中,通过设计结果中对现有工质对TFE/E181验证了设计结果的可靠性,并在130℃以上操作条件下应用CH3CH2CH（OH）CH2CF3/TEGDME与CF3CH2CH（OH）CH2CF3/TEGDME工质对,计算获得的性能系数在0.4以上,大于现有的TFE和HFIP制冷剂（0.35）,体现了新工质对在高温区的应用潜力。在热泵模型的拓展中,建立了吸收式热泵超结构模型,并应用与两种新型工质对的压缩-吸收式循环中,从设计结果可以得到,设计出的新型工质对CF3CH2CH（OH）CH2CF3/TEGDME可以应用与吸收-压缩耦合循环中,且在最佳工作状态下?损较相同条件下的Li Br/H2O循环?损低10%左右。

关键词：计算机辅助分子设计第二类吸收式热泵有机工质对同步优化

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基于构效关系模型的聚酰亚胺性能预测与分子设计

基于构效关系模型的聚酰亚胺性能预测与分子设计

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作者：于梦贤天津科技大学

学位级别：硕士

聚酰亚胺（PI）是一种特种工程材料,在航空航天、微电子和储能等领域应用广泛。近年来,以定量构效关系（QSPR）模型为代表的数据驱动为中心的研究范式,加速了新材料的设计、筛选和性能优化,对具有特定性能的新材料诞生具有重要意义。本... 详细信息

聚酰亚胺（PI）是一种特种工程材料,在航空航天、微电子和储能等领域应用广泛。近年来,以定量构效关系（QSPR）模型为代表的数据驱动为中心的研究范式,加速了新材料的设计、筛选和性能优化,对具有特定性能的新材料诞生具有重要意义。本文提出了计算机辅助“设计-筛选”线性缩合聚合物的方法,设计了新型PI、建立了PI三类性质关系模型,并筛选获得了符合需求的PI。具体研究内容和主要结论如下: 针对聚合物传统链结构近似方法存在的缺陷,提出了环状重复单元（RRU）,为线性缩合聚合物提供了唯一的近似结构,避免了以往基于单体和重复单元（RU）建立的QSPR模型预测值“不唯一”的问题。研究表明,基于RRU和1321个PI建立的玻璃化转变温度（Tg）-QSPR模型不仅可以提供唯一预测值;而且其相关系数（R2）为0.8793,高于基于RU建立的模型。该研究为建立准确的聚合物性质预测模型奠定了基础。面向航空航天、光电子和汽车领域对PI的应用需求,建立QSPR模型以实现高通量筛选热稳定性PI。在RRU的基础上,建立了Td5（N2）、Td10（N2）、Td5（Air）和Td10（Air）四个热分解温度（Td）QSPR模型。所建立模型的R2均大于0.8,具有较高的预测能力。进而,应用Td10（N2）模型和上述建立的Tg模型对文献报道的近3000种PI进行高通量筛选,获得了不同领域所需的热稳定性候选PI。以微电子及储能领域重点关注的PI介电特性为导向,进行了计算机辅助的分子设计。首先,通过逆向生成单体组合方法设计了113288个PI;进一步,基于RRU建立了R2为0.9751的介电常数（ε）-QSPR模型;最终应用ε-QSPR模型高通量筛选新型PI,获得了可应用于微电子和储能领域的新型PI,该结果的可靠性通过了以原子连通性基团为基础的评估。综上,基于所提出RRU结构近似表示法为PI建立的Tg、Td和ε三类QSPR模型均具有较高的精度并且可以提供唯一的预测值。应用计算机辅助设计方法建立了结构库,采用QSPR模型筛选出适合不同领域的高性能PI。本文以数据驱动为中心的方法可以扩展到其他类型聚合物性能预测与设计,推动聚合物信息学的发展。

关键词：聚酰亚胺定量构效关系聚合物信息学计算机辅助分子设计高通量筛选

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基于溶剂化效应的嘧啶合成反应溶剂设计方法

基于溶剂化效应的嘧啶合成反应溶剂设计方法

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作者：赵红庆大连理工大学

学位级别：硕士

嘧啶骨架作为重要的六元杂环化合物,具有十分显著的药理活性,一直是药物化学家们研究的重点。因此在癌症的治疗过程中,嘧啶类药物一直发挥着重要的作用。在嘧啶类药物合成过程中存在着大量的液-液均相有机反应,其中反应溶剂对于合成过... 详细信息

嘧啶骨架作为重要的六元杂环化合物,具有十分显著的药理活性,一直是药物化学家们研究的重点。因此在癌症的治疗过程中,嘧啶类药物一直发挥着重要的作用。在嘧啶类药物合成过程中存在着大量的液-液均相有机反应,其中反应溶剂对于合成过程是否清洁高效起着重要作用,它可以影响反应的合成速率和产品质量,也可以决定排放废水对环境危害的大小。因此,实现清洁高效的合成药物过程需要一个合适的反应溶剂。因此本文采用计算机辅助分子设计(Computer-Aided Molecular Design,CAMD)的方法对2,4-二氯-5-硝基嘧啶与对氨基苯腈发生的芳香亲核取代反应(Nucleophilic Aromatic Substitution reaction,SAr)进行反应溶剂设计。本文研究主要包括以下内容:(1)研究SAr反应机理获取反应速率常数。反应速率常数是研究反应动力学的重要参数,由于缺乏相关的实验数据,本文采用量子力学计算(Quantum Mechanics,QM)方法,首先对该竞争反应存在的两种可能反应机理进行了探究,确定反应机理为协同机理。同时获得不同反应位点发生反应的反应能垒,随后结合隐式溶剂模型研究反应在不同溶剂中的表现,并计算了两个反应位点对应的反应速率常数。(2)建立基于过渡态理论的多目标反应溶剂设计模型。选用由过渡态理论推导出的描述符构建反应动力学模型,以主反应的反应速率常数和反应选择性为目标函数,结合结构约束、性质约束共同组成设计反应溶剂的混合整数非线性规划(Mixed-Integer Non-Linear Programming MINLP)模型。其中,结构约束主要考虑设计生成溶剂分子的结构可行性,性质约束包含基团贡献法(Group contribution,GC)方法计算的熔沸点、毒性等性质(线性模型)和COSMO-SAC(Conductor-like Screen Model for Segment Activity Coefficient)方法计算的无限稀释活度系数等性质(非线性模型)。通过分解式算法对建立的MINLP模型进行优化求解,成功获得使主反应的速率常数增大62.8%,且选择性提高一个数量级的最优溶剂。(3)构建基于前线分子轨道能量的反应溶剂设计模型。为解决过渡态结构相关描述符计算复杂度高的问题,并识别同分异构体的溶剂化作用,选用易于计算的反应物分子结构前线分子轨道能量作为描述符,通过人工神经网络(Artificial Neural Network,ANN)实现快速预测轨道能量,随后与CAMD方法集成进行反应溶剂设计。该方法在两个算例中进行验证,分别包括基于QM计算的反应速率常数的SAr反应和基于实验的反应速率常数的Menshutkin反应。其中算例一取得了与基于过渡态理论描述符一致的结论,表明该简单描述符在此类反应中可以取得与基于过渡态理论描述符相近的效果;算例二中通过CAMD获得了反应速率常数提高26%的溶剂分子。

关键词：计算机辅助分子设计反应溶剂设计量子力学计算前线分子轨道理论

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萃取精馏溶剂的分子设计

萃取精馏溶剂的分子设计

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作者：李霞天津大学

学位级别：硕士

本文针对近沸点或共沸物系萃取精馏溶剂的选择问题进行了计算机辅助分子设计。考虑到对环境的影响,设计中去掉了对环境有害的芳香官能团,所以本文以基团贡献法为基础,仅对于链状化合物和环状化合物以自适应的多目标遗传算法思想进行了... 详细信息

本文针对近沸点或共沸物系萃取精馏溶剂的选择问题进行了计算机辅助分子设计。考虑到对环境的影响,设计中去掉了对环境有害的芳香官能团,所以本文以基团贡献法为基础,仅对于链状化合物和环状化合物以自适应的多目标遗传算法思想进行了设计。首先根据具体分离物系的要求利用溶剂的选择性对官能团进行预选,然后采用自适应的多目标遗传算法来解决分子的组合生成问题,能够有效地克服分子的“组合爆炸”问题。本文利用Matlab语言强大的数值计算功能编写了自适应多目标遗传算法的分子设计程序。文中还提出以相对挥发度、溶解性、熔点、沸点和分子摩尔质量为遗传算法的多个目标来设计萃取精馏溶剂分子。运用该法对甲醇-丙酮体系(馏出物为丙酮)、甲醇-乙酸甲酯体系(馏出物为乙酸甲酯)和苯-环己烷体系(馏出物为环己烷)进行了萃取精馏溶剂的分子设计。还安装调试了一套汽液平衡釜实验装置,与气相色谱联合用于萃取精馏溶剂的实验研究。以1,4-丁二醇和二甲基亚砜为溶剂对甲醇-丙酮体系以及以乙二醇和二甲基亚砜为溶剂对甲醇-乙酸甲酯体系利用此装置进行了汽液平衡数据的测定工作。实验结果表明,本文所提出的萃取精馏溶剂分子的设计方法是合理的,所编写的计算机程序是可靠实用的。

关键词：萃取精馏溶剂计算机辅助分子设计遗传算法基团贡献法

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HIV-1蛋白酶解聚型抑制剂的探索性研究

HIV-1蛋白酶解聚型抑制剂的探索性研究

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作者：黄流生中国协和医科大学北京协和医学院清华大学医学部中国医学科学院

学位级别：硕士

干扰二聚体形成进而抑制二聚体酶活性的思想源于八十年代后期。本论文报告使用计算机辅助分子设计中分子对接的方法探索性研究HIV-1蛋白酶（HIV-1 PR)新型抑制剂-解聚型抑制剂的初步结果。在所设计的一系列肽与拟肽分子中，发现拟肽分子... 详细信息

干扰二聚体形成进而抑制二聚体酶活性的思想源于八十年代后期。本论文报告使用计算机辅助分子设计中分子对接的方法探索性研究HIV-1蛋白酶（HIV-1 PR)新型抑制剂-解聚型抑制剂的初步结果。在所设计的一系列肽与拟肽分子中，发现拟肽分子PP30可作为侯选先导物。作为抑制剂设计的辅助工具，作者又利用ISIS软件建成一个HIV-1 PR抑制剂数据库。本文还探讨了HIV-1 PR抑制剂设计中的耐药性问题。解聚型抑制剂预计可以抑制突变型HIV-1 PR。使用自行研制的PDB程序及其它分子模建软件，对HIV-1 PR的三维结构做了详细的可视化析。有活性的HIV-1 PR是同型二聚体。两个亚基的N-端（残基1-4和1'-4')和C-端（残基96-99和96'-99')形成一个四股反平行β-片层结构，为形成二聚体提供了主要驱动力。与N-端相比，C-端对形成二聚体作用更大，因而抑制剂的设计也集中于C-端。活性部位残基也为二聚体形成提供部分相互作用力，鉴于此，设计同时与末端残基和活性部位残基结合的抑制剂，既可阻止二聚体的形成或破坏已经形成的二聚体，又能抑制酶的活性。此外，在末端和活性部位之间有一疏水腔，因而在分子中相应部位也引入疏水性基团。以C-末端衍生四肽Thr-Tyr-Asn-Phe-OH为起始结构，用二羟基乙烯替换Tyr与Asn之间的酰氨键，改造成拟肽骨架。各部位分别用不同的基团替换，再用DOCK程序计算所设计分子与酶之间的相互作用能。结果表明，其中的拟肽PP30具有最低的范德华相互作用能（Evdw为-161.4 kcal/mol)，比已知的四肽抑制剂Ac-S-Y-E-L-OH(IC50=55uM)低69.9kcal/mol。PP30有待于化学合成和有抗病毒试验来进行验证。

关键词：蛋白酶抑制剂计算机辅助分子设计

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