检索结果-内蒙古大学图书馆

实验室科学 2024年第4期27卷 133-137页

作者：高志刚李悦青宋其玲杨旭彤王世盛大连理工大学化工学院辽宁大连116024

计算机辅助虚拟筛选是药物分子设计领域的一项重要技术,已被广泛应用到新药研发早期先导化合物发现过程中。基于上述背景,在药物化学实验中,为了提高制药工程专业学生对天然产物构效关系的理解,开设了消渴丸中活性成分虚拟筛选的实验项... 详细信息

计算机辅助虚拟筛选是药物分子设计领域的一项重要技术,已被广泛应用到新药研发早期先导化合物发现过程中。基于上述背景,在药物化学实验中,为了提高制药工程专业学生对天然产物构效关系的理解,开设了消渴丸中活性成分虚拟筛选的实验项目。学生通过上机操作分子对接软件,针对特定靶标,学习从有活性的混合成分中虚拟筛选先导化合物的方法,并且能够从微观可视化的角度,深刻理解药物结构和活性靶点间形状匹配、相互作用匹配才能发挥作用。在虚拟实验计算结果分析中,学生通过查阅文献,进一步探讨计算结果与实验研究的关联性。本实验使学生能够意识到传统的中草药是药物研发的巨大资源,进而培养学生在新药开发中科学的思维能力和分析解决问题的能力。

关键词：计算机辅助虚拟筛选药物化学实验消渴丸分子对接

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抗原肽筛选平台的建立与筛选及其免疫反应性临床评价

抗原肽筛选平台的建立与筛选及其免疫反应性临床评价

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作者：刘源涌长春理工大学

学位级别：硕士

抗原肽诱导的特异性T细胞应答在多种疾病诊断及治疗中具有重要意义。然而，如何筛选获得高免疫原性和高特异性的抗原肽依然是一项技术难点。本研究分别以结核病和膀胱癌为研究目标，通过计算机辅助虚拟筛选和体外T2细胞HLA-A2分子结合... 详细信息

抗原肽诱导的特异性T细胞应答在多种疾病诊断及治疗中具有重要意义。然而，如何筛选获得高免疫原性和高特异性的抗原肽依然是一项技术难点。本研究分别以结核病和膀胱癌为研究目标，通过计算机辅助虚拟筛选和体外T2细胞HLA-A2分子结合能力检测确定候选抗原肽，并通过ELISPOT和流式细胞术检测抗原肽在结核病和膀胱癌患者外周的抗原肽特异性免疫反应性，以初步获得高亲和力的HLA-A2限制性抗原肽。\n 在结核病的抗原肽筛选中，我们选择了实验室前期证明具有高免疫原性的脂蛋白Z （LppZ）为候选蛋白，利用计算机预测获得10个候选蛋白，T2亲和力测定显示抗原肽LppZp7和LppZp10与T2细胞HLA-A2分子具有较高的亲和力，并且在TB病人组诱导PBMCs分泌抗原肽特异性的IFN-的的细胞数目显著高于正常对照组 (P<0.001)。而在膀胱癌的研究中，我们则利用TCGA数据库进行大样本的生物信息学分析，从中筛选获得了ALDH16A1、RHOB、MKI67、CDKN1A、GAK和CDC42等的突变抗原肽与T2细胞HLA-A2分子具有较高的亲和力，并且可在膀胱癌患者外周检测到特异性细胞免疫反应，而相应的野生型抗原肽亲和力低且不能在临床膀胱癌病人中激发特异性的免疫反应。\n 本研究通过抗原肽筛选平台成功筛选获得针对结核分枝杆菌LppZ蛋白和膀胱癌肿瘤新抗原肽的高亲和力和高免疫反应的抗原肽，为未来将抗原肽用于以膀胱癌及结核病的临床应用奠定良好的基础。\n 抗原肽诱导的特异性T细胞应答在多种疾病诊断及治疗中具有重要意义。然而，如何筛选获得高免疫原性和高特异性的抗原肽依然是一项技术难点。本研究分别以结核病和膀胱癌为研究目标，通过计算机辅助虚拟筛选和体外T2细胞HLA-A2分子结合能力检测确定候选抗原肽，并通过ELISPOT和流式细胞术检测抗原肽在结核病和膀胱癌患者外周的抗原肽特异性免疫反应性，以初步获得高亲和力的HLA-A2限制性抗原肽。\n 在结核病的抗原肽筛选中，我们选择了实验室前期证明具有高免疫原性的脂蛋白Z（LppZ）为候选蛋白，利用计算机预测获得10个候选蛋白，T2亲和力测定显示抗原肽LppZp7和LppZp10与T2细胞HLA-A2分子具有较高的亲和力，并且在TB病人组诱导PBMCs分泌抗原肽特异性的IFN-的的细胞数目显著高于正常对照组 (P<0.001)。而在膀胱癌的研究中，我们则利用TCGA数据库进行大样本的生物信息学分析，从中筛选获得了ALDH16A1、RHOB、MKI67、CDKN1A、GAK和CDC42等的突变抗原肽与T2细胞HLA-A2分子具有较高的亲和力，并且可在膀胱癌患者外周检测到特异性细胞免疫反应，而相应的野生型抗原肽亲和力低且不能在临床膀胱癌病人中激发特异性的免疫反应。\n 本研究通过抗原肽筛选平台成功筛选获得针对结核分枝杆菌LppZ蛋白和膀胱癌肿瘤新抗原肽的高亲和力和高免疫反应的抗原肽，为未来将抗原肽用于以膀胱癌及结核病的临床应用奠定良好的基础。

关键词：抗原肽计算机辅助虚拟筛选特异性T细胞应答免疫反应性临床评价

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天然黄酮类MAGL抑制剂的发现

天然黄酮类MAGL抑制剂的发现

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中国化学会第30届学术年会

作者：马佳慧杨若林刘坚华上海交通大学医学院化学教研室上海市黄浦区重庆南路280号200025

单酸甘油酯酶(MAGL)是内源性大麻素系统的一个重要组成部分，主要代谢内源性大麻素2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)[1].MAGL是一个与疼痛[2]、阿兹海默症(AD)[3]和肿瘤[4]等疾病相关的新靶点，因此研发MAGL抑制剂将为相关疾病的治疗带来新的契机.

关键词： MAGL抑制剂计算机辅助虚拟筛选先导化合物

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天然黄酮类MAGL抑制剂的发现

天然黄酮类MAGL抑制剂的发现

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中国化学会第30届学术年会-第二十八分会：化学生物学

作者：马佳慧杨若林刘坚华上海交通大学医学院化学教研室

单酸甘油酯酶(MAGL)是内源性大麻素系统的一个重要组成部分,主要代谢内源性大麻素2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)。MAGL是一个与疼痛、阿兹海默症(AD)和肿瘤等疾病相关的新靶点,因此研发MAGL抑制剂将为相关疾病的治疗带来新的契机。本实验室... 详细信息

单酸甘油酯酶(MAGL)是内源性大麻素系统的一个重要组成部分,主要代谢内源性大麻素2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)。MAGL是一个与疼痛、阿兹海默症(AD)和肿瘤等疾病相关的新靶点,因此研发MAGL抑制剂将为相关疾病的治疗带来新的契机。本实验室前期通过计算机辅助虚拟筛选结合活性测试方法,在发现丹参酮IIA[6]具有抑制MAGL活性的同时,发现异黄酮类化合物葛根素也具有微弱的MAGL抑制活性。在此基础上,一系列与葛根素结构类似的黄酮、异黄酮和二氢异黄酮类化合物(带有糖苷的化合物和不带糖苷的衍生物)被用于MAGL抑制活性的研究。测试结果显示不带糖苷的黄酮类化合物展现出更高的MAGL抑制活性。其中活性最好的化合物抑制MAGL的IC50达到36μM。

关键词： MAGL抑制剂计算机辅助虚拟筛选先导化合物

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针对两种重要疾病靶标的药物设计、合成以及药理活性研究

针对两种重要疾病靶标的药物设计、合成以及药理活性研究

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作者：李香华中国科学院上海生命科学研究院

学位级别：硕士

本论文在综合运用计算机虚拟筛选快速、高效地发现特定药物靶标的结合子(binder)的基础上，针对两种重要疾病靶标(HpFabZ和PPARα)进行药物设计、化合物合成、化合物筛选等研究工作。　　论文的第一章是关于幽门螺旋杆菌FabZ(HpFabZ)... 详细信息

本论文在综合运用计算机虚拟筛选快速、高效地发现特定药物靶标的结合子(binder)的基础上，针对两种重要疾病靶标(HpFabZ和PPARα)进行药物设计、化合物合成、化合物筛选等研究工作。　　论文的第一章是关于幽门螺旋杆菌FabZ(HpFabZ)抑制剂的设计、合成与活性测试研究。幽门螺旋杆菌与慢性胃炎、慢性萎缩性胃炎、胃溃疡和胃粘膜淋巴瘤等疾病均有着很大的关系。HpFabZ是在幽门螺旋杆菌脂肪酸生物合成(FAS)过程中的一个关键酶，而且，由于细菌的脂肪酸生物合成途径与哺乳动物的脂肪酸生物合成途径存在着很大的差别，因此HpFabZ是治疗幽门螺旋杆菌感染的一个潜在靶点。本文作者通过筛选内部化合物库，发现化合物烟酸(3，5-二溴-2，4-二羟基-苯亚甲基)-肼有着中等活性，IC50值为39.8±0.35μM。本文作者对其进行了结构改造，共设计并合成了18个化合物，生物活性测试结果表明，所有化合物都有较强的HpFabZ抑制活性，而其中的5个化合物活性最强，IC50值均低于2μM，是初始化合物的20倍以上。论文对这一化合物的构效关系进行了讨论。为了进一步揭示目标化合物与受体的结合模式，以利于进一步的结构改造和优化，本文作者运用分子对接手段，研究了几个强效化合物与HpFaZ的结合模式。　　论文的第二章是新型查耳酮类化合物作为PPARα激动剂的设计、合成与活性测试研究。PPARα是在治疗高血脂和高胆固醇症中的一个重要靶点。贝特类药物曾经是治疗高血脂的首选药物，它们是PPARα激动剂，但是由于其活性很弱，用药剂量很大。这促使本文作者开发具有新的结构类型和更高活性的PPARα激动剂。本文作者把经典的贝特类极性头，一个合适的连接基团和查耳酮拼合起来，形成一个新的骨架，并根据这个骨架设计了37个化合物，通过虚拟筛选的方法，从中选出虚拟筛选打分最高且最具代表性的6个化合物进行合成和生物活性测试。这6个目标化合物都有很强的PPARα激动活性，其中最好的一个EC50值为0.06μM。本研究为发现新型的降血脂药物提供了一个新的结构骨架。　　综上所述，通过综合运用计算机虚拟筛选、化学合成和生物测试的方法，针对四个不同药物靶标，本文作者共设计、合成了35个化合物，其中一些化合物结构新颖，并显示较好的生物活性。这为本文作者开发具有自主知识产权的I类新药打下了较好的基础。

关键词：幽门螺旋杆菌 HpFabZ抑制剂分子模拟计算机辅助虚拟筛选查耳酮药物设计药理活性

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