检索结果-内蒙古大学图书馆

有机化学 2007年第1期27卷 97-102页

作者：张艳霞薛学温万升标江涛中国海洋大学食品与药物研究所青岛266003 青岛医学院附属医院青岛266021

分别由2-[(2Z)-3-羧基-1-氧代-2-丙烯基]氨基-2-脱氧-1,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(1a),2-[(2-羧基苯甲酰基)氨基]-2-脱氧-1,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(2a)和氧化二正丁基锡反应合成了两个新化合物双-{2-[(2Z)-3-羧基-1-氧代-2-丙烯基]氨基-2-脱氧-1,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖}-二正丁基锡酯(1)和双-{2-[(2-羧基苯甲酰基)氨基]-2-脱氧-1,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖}-二正丁基锡酯(2),并经红外光谱、核磁共振(1H,13CNMR)、质谱初步确定了其结构.体外抗肿瘤活性结果表明,化合物1对人肺癌细胞株A-549和人肝癌细胞株BEL-7402的细胞毒活性显示为强效;而对小鼠白血病细胞株P388和人白血病细胞株HL-60的细胞毒活性为弱效.化合物2对肿瘤细胞株HL-60,A-549和BEL-7402具有强效的细胞毒活性;而对肿瘤细胞株P388的作用则为弱效.克隆基因分析表明化合物1和2在3.82×10-6和3.02×10-6mol/L均具有造血细胞毒性.

关键词：有机锡羧酸酯合成结构表征抗肿瘤活性造血细胞毒性

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含有糖基片段的DNA双插入剂和氨基糖有机锡羧酸酯的合成及活性研究

含有糖基片段的DNA双插入剂和氨基糖有机锡羧酸酯的合成及活性研究

引用

作者：李伟中国海洋大学

学位级别：博士

本论文共分为三部分，分别为含有糖基片段的DNA双插入剂的合成和DNA结合活性研究，氨基糖有机锡羧酸酯的合成及抗肿瘤活性、造血干细胞毒性研究，糖修饰姜黄素类似物的设计合成。DNA是生物体遗传信息的载体，是大多数抗癌、抗病毒试剂... 详细信息

本论文共分为三部分，分别为含有糖基片段的DNA双插入剂的合成和DNA结合活性研究，氨基糖有机锡羧酸酯的合成及抗肿瘤活性、造血干细胞毒性研究，糖修饰姜黄素类似物的设计合成。 DNA是生物体遗传信息的载体，是大多数抗癌、抗病毒试剂在体内的主要作用靶点。小分子物质与DNA通过分子识别、结合、修饰、剪切等方式发生作用，研究小分子物质与DNA的相互作用不仅对阐明抗肿瘤、抗病毒及致癌物的作用机理，而且对进一步设计合成以DNA为作用靶点的药物具有重要意义。嵌插结合是小分子与DNA相互作用的重要形式之一。近年来合成的多种DNA双重嵌插试剂由于具有良好的DNA结合能力和一定的序列选择性引起了药学家的关注。单糖由于构型单一且含有丰富的官能团和反应位点，长久以来被用作生物活性物质的结构骨架。很多以DNA为作用靶点的抗生素和抗肿瘤药物均含有糖基片段，如蒽环类抗生素（Anthracyclines），烯二炔类抗肿瘤抗生素（Enediyne antibiotics）等等。近年来，研究发现这些药物分子中的糖片段对DNA的识别及选择位点起着非常重要的作用。由此做为出发点，本论文分别合成了含有D-吡喃葡萄糖、2-脱氧-2-氨基D-葡萄糖和D-吡喃葡萄糖醛酸等糖基片段的结构骨架，以喹啉、喹喔啉、吖啶、吲哚[3，2-b]喹啉类等含氮芳香环作为嵌插部分，合成了三个系列的DNA双重嵌插试剂。第一类为葡萄糖6位羟基与8-OH喹啉相连，一位分别以对苯二酚，乙二醇和三聚乙二醇等不同连接臂相连的化合物；第二类为2-氨基葡萄糖一位分别与不同的含氮芳香环如8-OH喹啉、9-羟乙基吖啶和吲哚[3，2-b]喹啉环相连，2位氨基与对苯二甲酰氯发生缩合反应的化合物；第三类是结构类似于棘霉素（Echinomycin）含有糖醛酸骨架的大环化合物，环上连有喹喔啉基团。所合成的化合物用核磁共振(1H NMR，13C NMR)、质谱（MS，HR-MS）进行了结构确认。并用紫外可见光谱法、荧光发射光谱和EB竞争结合DNA等手段，研究了化合物与小牛胸腺DNA（CT-DNA）的结合活性。研究结果表明部分化合物能够以嵌插的形式与DNA进行结合。应用拼合原理，将对肿瘤细胞具有较好的杀伤作用，而对人体正常细胞毒性很小的D-氨基葡萄糖衍生物与氧化二正丁基锡反应合成了两个新的有机锡（Ⅳ）羧酸酯类化合物双-[顺-N-1，3，4，6-四-O-苯甲酰基-2-去氧吡喃葡萄糖基丁烯二酸单酰胺]-二正丁基锡酯（35b）和双-[顺-N-1，3，4，6-四-O-苯甲酰基-2-去氧吡喃葡萄糖基邻苯二甲酸单酰胺]-二正丁基锡酯（36b），并经红外光谱（IR），核磁共振(1H NMR，13C NMR)谱学研究，初步确定了其结构。体外抗肿瘤活性结果表明，化合物35b、36b对肿瘤细胞株小鼠白血病细胞株P388、人白血病细胞株HL-60、人肺癌细胞株A-549和人肝癌细胞株BEL-7402均显示出较强的细胞毒活性，其中化合物对P388和HL-60的IC50值为0．06μM；克隆基因分析表明化合物有造血细胞毒性浓度为2．06μM。表明化合物35b、36b具有较高的肿瘤细胞毒性和较低的造血细胞毒性，是有开发前途的先导化合物。姜黄素类化合物由于其广谱的抗癌活性、疗效确切和低毒性，备受人们的关注。由于该类化合物具有稳定性差，生物利用度低等缺点，限制了其成为药物的可能性。糖对先导化合物进行活性修饰后，可以降低化合物毒副作用，增加化合物的脂溶性和水溶性，增强靶向性。目前对姜黄素类化合物的糖修饰研究相对较少。本章研究并建立了一条简便可行的反应路线，以此来合成对姜黄素4位活泼亚甲基进行糖修饰的化合物。同时设计合成了一系列苯环以不同的取代基进行取代，姜黄素4位亚甲基上进行葡萄糖修饰的化合物，希望开发出稳定性好，药物安全性高，同时能增加抗肿瘤活性和水溶性的姜黄素类似物。所得到的8个化合物（39a-39h）用核磁共振(1H NMR，13C NMR)、质谱（MS，HR-MS）进行了结构确认。生物活性测试正在进行中。

关键词： DNA插入剂糖基片段喹啉喹喔啉吖啶吲哚[3,2-b]喹啉有机锡羧酸酯抗肿瘤活性造血细胞毒性姜黄素类似物糖修饰

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