检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：施慧萍苏州大学

学位级别：硕士

目的:1.通过新一代测序技术、DNA微阵列技术及Sanger测序技术等方法,分析出血性疾病的分子病理,建立疑难的遗传性出血性疾病病例的分子诊断与鉴别诊断平台。本研究选取了两例疑难出血性病例进行分析:通过对一例22q11微缺失综合征患者的... 详细信息

目的:1.通过新一代测序技术、DNA微阵列技术及Sanger测序技术等方法,分析出血性疾病的分子病理,建立疑难的遗传性出血性疾病病例的分子诊断与鉴别诊断平台。本研究选取了两例疑难出血性病例进行分析:通过对一例22q11微缺失综合征患者的研究,探索影响该综合征发病的新候选致病基因及分子病理,以深化我们对22q11微缺失综合征的认识;通过对一例血红蛋白Hornchurch并发血小板减少症患者的研究,探索血红蛋白Hornchurch的实验室及临床特征。2.通过CRISPR/Cas9基因编辑技术建立遗传性出血性疾病模型,并进行基因治疗的初步探索,希望能够为单基因遗传性疾病的基因治疗提供新策略。采用CRISPR/Cas9技术建立罕见病α1-抗胰蛋白酶Pittsburgh突变的细胞模型,为下一步的基因治疗奠定基础。方法:1.收集于2015-2017年间在苏州大学附属第一医院血液科门诊未获得明确诊断的出血性疾病患者标本,采用基因测序技术进行基因诊断,并对确诊患者进行临床及实验室特征分析和总结。2.通过CRISPR/Cas9基因编辑技术建立α1-抗胰蛋白酶Pittsburgh突变的细胞模型,并采用实时荧光定量PCR技术(q-PCR)和蛋白质免疫印迹技术(Western Blot,WB)检测α1-抗胰蛋白酶在m RNA和蛋白质水平上的表达情况。结果:1.22q11微缺失综合征发病的新候选致病基因筛选通过应用微阵列分析技术对1例22q11微缺失综合征患者进行检测,发现了长度为125kb的基因片段缺失(染色体22:24276973-24402263),涉及8个基因:GSTT2B、GSTT2、DDTL、DDT、GSTTP1、LOC391322、GSTT1和GSTTP2。以上基因不在已报道的致病位点中,它们可能参与第三和第四咽弓的发育,也可能参与调控22q11DS的已知致病基因。2.血红蛋白Hornchurch患者的临床及实验室特征通过对血红蛋白基因测序诊断1例血红蛋白Hornchurch患者,我们对其临床及实验室特征进行了分析和总结。该例患者表现为异丙醇沉淀试验阳性,表明血红蛋白Hornchurch的结构异常和功能特性的关系需要进一步研究。另一方面,这提示中国人群中可能存在更多待发现的血红蛋白变异体及其携带者。3.α1-抗胰蛋白酶Pittsburgh突变的细胞模型建立我们通过CRISPR/Cas9基因编辑技术成功建立了α1-抗胰蛋白酶Pittsburgh突变的细胞模型。结论:1.本研究通过对诊断未明的出血性疾病病例进行基因诊断,确诊了数例罕见出血性疾病并分析了相应临床特点及实验室特征,同时揭示了基因测序在遗传性出血性疾病诊断中的重要作用。2.应用微阵列分析技术发现了22q11微缺失综合征的8个可能的新致病基因:GSTT2B、GSTT2、DDTL、DDT、GSTTP1、LOC391322、GSTT1和GSTTP2。我们发现了血红蛋白Hornchurch患者的异丙醇沉淀实验阳性,提示血红蛋白Hornchurch结构的不稳定性,同时表明中国人群中可能存在更多的血红蛋白变异体及其携带者。3.通过CRISPR/Cas9基因编辑技术成功建立了α1-抗胰蛋白酶Pittsburgh突变细胞模型,为后续基因治疗研究奠定了基础。

关键词：遗传性出血性疾病分子诊断基因治疗

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罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识(2021年版)

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中华血液学杂志 2021年第2期42卷 89-96页

作者：中华医学会血液学分会血栓与止血学组中国血友病协作组杨仁池不详中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) 国家血液系统疾病临床医学研究中心实验血液学国家重点实验室300020

一、概述在遗传性凝血因子缺乏症中,缺乏凝血因子Ⅷ、Ⅸ的血友病A及血友病B相对常见,与血管性血友病(VWD)构成了95%~97%的遗传性出血性疾病,目前已有独立的血友病及VWD相关中国专家共识/指南[1-2]。本共识所指的罕见遗传性出血性疾病(Ra... 详细信息

一、概述在遗传性凝血因子缺乏症中,缺乏凝血因子Ⅷ、Ⅸ的血友病A及血友病B相对常见,与血管性血友病(VWD)构成了95%~97%的遗传性出血性疾病,目前已有独立的血友病及VWD相关中国专家共识/指南[1-2]。本共识所指的罕见遗传性出血性疾病(Rare inherited bleeding disorders,RBD)包括遗传性纤维蛋白原缺乏症(FⅠD)、凝血酶原缺乏症(FⅡD)、凝血因子Ⅴ缺乏症(FⅤD)、凝血因子Ⅴ和Ⅷ联合缺乏症(FⅤ+ⅧD)、凝血因子Ⅶ缺乏症(FⅦD)、凝血因子Ⅹ缺乏症(FⅩD)、凝血因子Ⅺ缺乏症(FⅪD)、凝血因子􀃼缺乏症(F􀃼D)及维生素K依赖性凝血因子缺乏症(VKDFD)。

关键词：中国专家共识遗传性出血性疾病血管性血友病凝血因子Ⅴ 血友病A 血友病B 凝血因子Ⅷ 缺乏症

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加强遗传性出血性疾病的研究提高我国人口健康素质

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中华血液学杂志 2007年第9期28卷 577-578页

作者：王兆钺苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所215006

出血性疾病在临床上常见，约占血液科门诊患者的1／4～1／3。引起出血的最主要原因为血小板量或质的异常和凝血障碍，血管异常、纤溶亢进以及循环中抗凝物质增多等因素也可导致出血。这些出血性疾病可分为遗传性与获得性两类。由于遗传... 详细信息

出血性疾病在临床上常见，约占血液科门诊患者的1／4～1／3。引起出血的最主要原因为血小板量或质的异常和凝血障碍，血管异常、纤溶亢进以及循环中抗凝物质增多等因素也可导致出血。这些出血性疾病可分为遗传性与获得性两类。由于遗传性出血性疾病的特殊性与复杂性，诊断需要一定的专业知识与较高的实验室条件。遗传性出血性疾病在国际上一直是医学研究的热点。

关键词：遗传性出血性疾病健康素质人口抗凝物质增多实验室条件门诊患者凝血障碍血小板量

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遗传性出血性疾病:从动物模型上汲取的经验教训

遗传性出血性疾病:从动物模型上汲取的经验教训

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第19届欧洲血液病年会

作者： Timothy C.Nichols 杨金荣牛霆

血友病和von Willebrand病(VWD)治疗的发展依赖于能否得到好的动物模型.这些动物模型真实地概况了这些遗传性出血性疾病患者严重的出血表型.这些动物模型的研究代表了转化性研究重要的早期及中期阶段,其目的是反映目前治疗上的局限,如... 详细信息

血友病和von Willebrand病(VWD)治疗的发展依赖于能否得到好的动物模型.这些动物模型真实地概况了这些遗传性出血性疾病患者严重的出血表型.这些动物模型的研究代表了转化性研究重要的早期及中期阶段,其目的是反映目前治疗上的局限,如产生对凝血因子Ⅷ和Ⅸ(FⅧ,FⅨ)或von Willebrand因子(VWF)的抑制性抗体,终身需要频繁地使用静脉通道,治疗的费用,以及不断改进体外凝血检测和体内止血检测的需要.利用这些高度相关的动物模型进行研究的优势,包括为血友病和VWD开发更好、更安全的治疗措施.认真考虑特定模型的优势和不足,对于优化可能成功地转化到临床医学的进展,使人类和动物受益是必要的.

关键词：遗传性出血性疾病病理诊断药代动力学基因治疗

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部分遗传性出血性疾病的基因诊断及分子发病机制研究

部分遗传性出血性疾病的基因诊断及分子发病机制研究

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作者：郁婷婷上海交通大学

学位级别：硕士

本研究对1例遗传性凝血因子Ⅶ缺陷症家系和5例遗传性血小板无力症家系分别进行了F7基因、αⅡb基因和β3基因的研究，并对所发现的F7基因的剪接位点突变IVS5-1 G>A进行了异位转录和体外表达研究，以探讨其导致遗传性凝血因子Ⅶ... 详细信息

本研究对1例遗传性凝血因子Ⅶ缺陷症家系和5例遗传性血小板无力症家系分别进行了F7基因、αⅡb基因和β3基因的研究，并对所发现的F7基因的剪接位点突变IVS5-1 G>A进行了异位转录和体外表达研究，以探讨其导致遗传性凝血因子Ⅶ缺陷症的分子发病机制。凝血因子Ⅶ（FⅦ）是主要由肝脏合成的依赖维生素K的凝血因子，它不仅是外源性凝血途径的启动因子，在内源性凝血途径中也起着重要的作用。遗传性凝血因子Ⅶ缺陷症是常染色体隐性遗传性疾病，其发病机制主要是由于F7基因异常，致使血浆中FⅦ功能发生障碍和（或）含量减少，从而发生出血症状。本研究对1例遗传性凝血因子Ⅶ缺陷症的家系进行了表型诊断、家系调查、基因诊断和发病机制的研究。此家系先证者有反复血尿、牙龈出血和口腔粘膜出血症状；表型检测显示其APTT正常，PT延长，FⅦ:C和FⅦ:Ag都降低（分别为4.4％和38.5％）；F7基因分析显示其带有2种不同形式的杂合突变，即错义突变10902T>G导致Cys329Gly以及剪接位点突变IVS5-1G>A。家系调查发现，其父母为F7基因缺陷的杂合子，临床无出血表现；先证者胞姐带有与先证者同样的复合杂合突变，有月经过多及皮肤粘膜出血症状。 IVS5-1G>A是国际首次报道的F7基因突变。为研究其对FⅦ mRNA剪接的影响，本研究利用逆转录结合巢式PCR的方法分析患者外周血白细胞的FⅦ异位转录本，结果只检测到正常转录本。此后，进行了体外转录研究，PCR扩增F7基因第4到第7号内含子片段，构建第5号内含子-1位含A的突变型质粒和含G的野生型质粒，将2种质粒分别转染HEK293T细胞，抽提RNA，RT-PCR后克隆入pcDNA3.1(-)进行测序，结果在转染了野生型质粒的细胞总RNA中F7基因的5、6、7号外显子能正常剪接，而转染了突变型质粒的细胞总RNA中发生了F7基因6号外显子缺失。F7基因的6号外显子缺失，导致读码框移位，在FⅦ Thr130后编码了53个不同的氨基酸后提前产生终止密码。提前产生的终止密码在体内通常会通过无义突变介导的mRNA降解机制介导相应mRNA的降解。因此，缺失了6号外显子的FⅦ异常转录本，由于带有提前终止密码子而使其在体内快速降解，从而不会有翻译产物的产生，导致了遗传性凝血因子Ⅶ缺陷症的发生。遗传性血小板无力症是一种少见的常染色体隐性遗传的血小板功能缺陷性疾病，其特点是由于血小板膜αⅡb或（和）β3的数量或（和）质量异常而引起血小板对多种生理激动剂的诱聚反应缺乏或明显降低，患者常终身存在出血倾向，主要表现为皮肤粘膜出血。本病可分为I、II、III三型：I型占大多数(78％)，血小板表面αIIbβ3<正常的5％；II型占14％，血小板表面αIIbβ3为正常的10％～20％；III型，又称变异型，占8％，血小板表面αIIbβ3为正常的50％～100％。I型和II型血小板无力症是由血小板表面αIIbβ3数量的减少所致，而变异型血小板无力症是由血小板表面αIIbβ3质的异常所致。ΑⅡbβ3复合物是由一双链的αⅡb亚基与一单链的β3亚基经非共价键结合而成的异源二聚体，为血小板膜上最多的一种糖蛋白，属于整合素家族，是纤维蛋白原和多种黏附蛋白的受体，在加速血小板血栓形成中起着重要作用。ΑⅡb和β3分别由单独的基因编码，大部分αⅡb或（和）β3基因的异常会导致αⅡbβ3复合物的膜表达量缺乏或减少，有少数基因异常只引起αⅡbβ3复合物功能下降而表达量基本正常。本研究对5例遗传性血小板无力症家系进行了表型诊断、家系调查和基因诊断研究。通过血小板聚集试验及全血法流式细胞术检测明确临床诊断；PCR扩增先证者αⅡb及β3基因的全部外显子及其侧翼序列，用末端标记双脱氧法测序。含杂合缺失突变的外显子通过构建TA克隆及测序以证实。新的基因改变在100例正常人相应区域进行基因多态性的筛查。家系成员DNA则仅在先证者αⅡb基因或β3基因突变区域进行扩增和测序。研究显示，5例家系的先证者均表现为出血时间延长；全血涂片上血小板散在不聚集；二磷酸腺苷、肾上腺素、胶原、花生四烯酸等多种诱聚剂诱导的血小板聚集反应均低下，而瑞斯托霉素诱导的血小板聚集反应基本正常；流式检测显示家系1、家系2、家系4和家系5先证者的血小板膜表面CD41(αⅡb)和CD61(β3)表达基本缺失，诊断为Ⅰ型血小板无力症；家系3先证者血小板膜表面CD41(αⅡb)和CD61(β3)阳性的血小板百分率分别为88.5％和99.5％，诊断为Ⅲ型血小板无力症。对先证者及其家系成员的基因分析显示，家系1、2、3和5的先证者αⅡb基因中均带有复合杂合突变，分别为1750C>T（Arg553Stop）和2671C>T（Glu48Stop）、

关键词：凝血因子遗传性出血性疾病基因诊断分子发病机制

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DDAVP在遗传性出血性疾病中的临床应用

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血栓与止血学 1996年第4期3卷 181-183页

作者：王泳阮长耿江苏省血液病研究所苏州215007

近年来,国外有关DDAVP应用于遗传性出血性疾病的报道较多,现对此作一综述。1 DDAVP的药理作用1.1 化学构成 DDAVP(又名Desmopressin)是一种加压素的类似物,其化学成份为1-脱氨基-8-D-精氨酸加压素。在观察到应激和运动可以提高血浆FⅧ... 详细信息

近年来,国外有关DDAVP应用于遗传性出血性疾病的报道较多,现对此作一综述。1 DDAVP的药理作用1.1 化学构成 DDAVP(又名Desmopressin)是一种加压素的类似物,其化学成份为1-脱氨基-8-D-精氨酸加压素。在观察到应激和运动可以提高血浆FⅧ的水平之后。

关键词： DDAVP 遗传性出血性疾病临床应用血友病甲实验室指标加压素血小板减少性高分子量多聚体治疗性

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血栓性疾病发病危险因子筛选/遗传性出血性疾病基因诊断及表型鉴定系列研究

血栓性疾病发病危险因子筛选/遗传性出血性疾病基因诊断及表型鉴...

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该课题在国内率先进行了心、脑血栓病人血浆同型半胱氨酸(Hcy)浓度测定及Hcy代谢相关酶基因突变的分析，不仅获得了中国人种正常人群及心、脑血栓病患者4种基因多态性分布频率的宝贵资料，而且鉴别出MTHFR基因C677T纯合突变与高同型半... 详细信息

标准号: 0701980078

该课题在国内率先进行了心、脑血栓病人血浆同型半胱氨酸(Hcy)浓度测定及Hcy代谢相关酶基因突变的分析，不仅获得了中国人种正常人群及心、脑血栓病患者4种基因多态性分布频率的宝贵资料，而且鉴别出MTHFR基因C677T纯合突变与高同型半胱氨酸血症密切相关，系心、脑血栓病的遗传性危险因子；该项目对两种遗传性出血性疾病的家系进行了基因诊断/分型及相关蛋白表达的研究，并研究了该类基因所表达的功能蛋白及其相互作用蛋白变化状态，建立对该类疾病基因诊断、分型的稳定方法；并建立了May-Hegglin异常包涵体与感染相关包涵体鉴别诊断的“分子探针”技术。该成果的先进性/新颖性/科学性已得到国际学术界的充分认可，整体水平已跻身国际先进行列。

关键词：血栓性疾病发病危险因子遗传性出血性疾病基因诊断

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血小板及其它遗传性出血性疾病分子生物学与临床研究

血小板及其它遗传性出血性疾病分子生物学与临床研究

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作者：阮长耿王兆钺王迎春顾建明白霞李振宇赵小娟张子彦张敬宇苏州大学附属第一医院

巨血小板综合征：在国内首次对该病进行了实验与基因研究,在国际上报道了GPIX穿膜区丙氨酸139→苏氨酸的一种新的基因突变,并提出GPIb与GPIX是通过穿膜区连接为复合物的假说。纤溶酶原活化剂抑制物(PAI-1)缺乏是一新近确定的疾病。我们... 详细信息

标准号: hg06009760

巨血小板综合征：在国内首次对该病进行了实验与基因研究,在国际上报道了GPIX穿膜区丙氨酸139→苏氨酸的一种新的基因突变,并提出GPIb与GPIX是通过穿膜区连接为复合物的假说。纤溶酶原活化剂抑制物(PAI-1)缺乏是一新近确定的疾病。我们发现了一例有严重出血的PAI-1缺乏症患者,提出对该病诊治的新意见,并通过基因分析与定点诱变研究在国际上首次报道了Pal-1信号肽丙氨酸15→苏氨酸错义突变。在国际上报道了一种血小板自发性聚集疾病,患者的血小板结构和功能异常不同于文献报导的各种遗传性巨大血小板疾病,可能代表了一种新的至今尚未发现的新的血小板病。在国内首次报道了一个家族的3例血小板δ-贮存池病,报导了遗传性因子V缺乏,报导了遗传性无纤维蛋白原血症一种新的Q150X无义突变。

关键词：遗传性出血性疾病血小板纤维蛋白溶解

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血小板病及遗传性出血性疾病的分子机理与临床研究

血小板病及遗传性出血性疾病的分子机理与临床研究

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作者：阮长耿王兆钺白霞王迎春顾建明吴淑燕赵小娟苏雁华张子彦苏州大学

本项目属医学血液学(血栓与止血)领域。受国家自然科学基金资助(编号：39070412,39670331,39870343) 主要内容： 1、在国际上首次发现两种新的先天性血小板疾病：①具有异常结构的巨大血小板的自发性聚集;②具有异常超微结构的遗传性... 详细信息

标准号: gkls103999

本项目属医学血液学(血栓与止血)领域。受国家自然科学基金资助(编号：39070412,39670331,39870343) 主要内容： 1、在国际上首次发现两种新的先天性血小板疾病：①具有异常结构的巨大血小板的自发性聚集;②具有异常超微结构的遗传性血小板减少症。 2、在国际上提出两个疾病的新表型：①伴有红细胞和血小板异常的遗传性植物固醇血症;②Proteus综合征并发脾脏巨大血管瘤引起的慢性DIC。 3、在国际上首次报道7种遗传性出血性疾病9种新的基因突变：①血小板无力症：GPⅡb的精氨酸(CGA)584位的无义突变;②巨血小板综合征：GPⅨ跨膜区139Ala(GCC)被Thr(ACC)取代;③遗传性血栓性血小板减少性紫癜：ADAMTS13基因R1095W突变;④3型血管性血友病(vWD)：ser71→stop无义点突变,2N型vWD：Gly22Gln与Met37Val两种错义突变;2N型vWD：G2354→A突变,导致Gly22被Glu取代;⑤遗传性无纤维蛋白原血症：FGA基因Q150X无义突变;⑥遗传性纤溶酶原活化素抑制物(PAI-1)缺乏症：PAI-1基因的A15T突变;⑦遗传性植物固醇血症：ABCG5基因Q22X无义突变。 4、阐明了3个新的基因突变的分子发病机制：①血小板膜糖蛋白GPⅨ通过跨膜区与GPⅠb连接成稳定的GPⅠb-Ⅸ复合物;②因子ⅩⅢA亚基错义突变使蛋白质发生错误折叠与稳定性破坏导致了遗传性FⅩⅢ缺乏症;③MYH9基因突变导致的不同综合征是疾病不同阶段的反映。 5、在国际上提出遗传性PAI-1缺乏症新的诊断与治疗方法。专家鉴定为国内领先,国际先进,部分国际领先水平。推广应用：发表论文59篇,SCI收录20篇(IF＞55)。31篇被《中国科学引文数据库》收录,32篇被200篇文献引用。主编(含副主编)专著6部,参编3部。参加国内外会议30余次,在国际会议上做专题报告6次,主办国际血栓与止血学习班与亚太会各1次(2006年);举办全国性学习班20次,国家级继续教育学习班12次,1700名学员遍及全国17个省市,已成为全国遗传性出血性疾病的诊治中心,制定了我国(中华医学会2007)新的出血性疾病诊疗指南,组建了全国vWD、TTP协作组。

关键词：血小板病遗传性出血性疾病分子机理

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学龄前儿童遗传性出血性疾病瘀斑特征：一项纵向研究

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英国医学杂志中文版 2018年第4期21卷 237-237页

作者：王欣上海深蓝医学科技有限公司

目的明确遗传性出血性疾病患儿（年龄〈6岁）的瘀斑数量、大小和分布特征。研究设计前瞻胜、纵向、观察性研究。研究地点社区。研究对象试验组纳入105例遗传性出血性疾病患儿，对照组纳入328名无遗传性出血性疾病儿童，根据躯体活... 详细信息

目的明确遗传性出血性疾病患儿（年龄〈6岁）的瘀斑数量、大小和分布特征。研究设计前瞻胜、纵向、观察性研究。研究地点社区。研究对象试验组纳入105例遗传性出血性疾病患儿，对照组纳入328名无遗传性出血性疾病儿童，根据躯体活动能力分为走前状态（不能滚动侑E翻身／可站立）、早期行走（缓慢爬行／缓慢步行）和正常行走3个等级，

关键词：学龄前儿童遗传性出血性疾病瘀斑治疗方法

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