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解放军医学院学报 2022年第5期43卷 579-585页

作者：吴婷臧丽陈康裴育巴建明窦京涛吕朝晖母义明谷伟军解放军医学院北京100853 解放军总医院第一医学中心内分泌科北京100853

背景Gitelman综合征(Gitelman syndrome,GS)是最常见的遗传性肾小管病变,临床表现多不典型,存在着很大的漏诊、误诊风险。我国对GS认识较晚,遗传性研究领域相对薄弱,缺乏大样本GS患者的基因型与表型相关性研究。目的探讨GS患者的临床和... 详细信息

背景Gitelman综合征(Gitelman syndrome,GS)是最常见的遗传性肾小管病变,临床表现多不典型,存在着很大的漏诊、误诊风险。我国对GS认识较晚,遗传性研究领域相对薄弱,缺乏大样本GS患者的基因型与表型相关性研究。目的探讨GS患者的临床和遗传特征,以提高对该病的认识和诊治。方法收集2007年7月-2020年9月于解放军总医院第一医学中心内分泌科就诊的71例临床诊断为GS患者的临床资料并进行基因分析,并进一步探讨基因型与表型的相关性。结果71例GS患者中,男性44例,女性27例。临床表现以神经肌肉系统受累相关表现为主,女性患者较男性患者更易出现肌肉痉挛或抽搐(40.7%vs 18.2%,P=0.037)和肢体麻木(37.0%vs 15.9%,P=0.043)。所有患者入院时均合并低钾血症,16例(22.5%)无低镁血症,6例(8.4%)无典型低尿钙。71例GS患者中3例未检测到SLC12A3基因突变,1例疑似多个基因缺失,其余67例患者检测出70种不同SLC12A3基因突变类型,其中25种为新发突变。p.D486N和p.T60M为最常见的突变类型,分别占28%(20/71)和11%(8/71)。纯合突变患者的血钾水平显著低于复合杂合突变患者(P=0.015)。结论GS患者基因型与表型异质性明显,部分患者血镁和尿钙水平正常,p.D486N和p.T60M为本研究中的热点突变。除SLC12A3基因外,还有其他遗传因素在GS病理过程中发挥作用。纯合突变患者的低钾血症相对较重。

关键词： Gitelman综合征基因型表型 SLC12A3基因突变遗传性肾小管病变

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Gitelman综合征患者基因型与表型相关性研究

Gitelman综合征患者基因型与表型相关性研究

引用

作者：吴婷中国人民解放军医学院

学位级别：硕士

背景:Gitelman综合征（Gitelman syndrome,GS）是最常见的遗传性肾小管病变,临床表现多不典型,存在着很大的漏诊、误诊风险,患者生活质量远低于健康人群,该病的早期诊断和治疗对于改善预后具有非常重要的意义。受人群和样本量的影响,对G... 详细信息

背景:Gitelman综合征（Gitelman syndrome,GS）是最常见的遗传性肾小管病变,临床表现多不典型,存在着很大的漏诊、误诊风险,患者生活质量远低于健康人群,该病的早期诊断和治疗对于改善预后具有非常重要的意义。受人群和样本量的影响,对GS基因型和表型的研究结果并不完全一致,具体基因突变是否会指导某种特定临床表现还有待进一步的分析研究。我国对GS认识较晚,遗传性研究领域相对薄弱,缺乏大样本GS患者的基因型和表型相关性研究。目的:通过对GS患者及家系的临床表型和基因型进行分析总结,探讨GS患者临床及遗传特征,以提高对该病的认识和诊治,改善患者的生活质量和远期预后。方法:第一部分:回顾性分析71例临床诊断为GS患者的临床症状、实验室检查、影像学检查等临床资料,总结GS患者的临床表型特点。第二部分:对71例临床诊断为GS的患者及其中7例患者的家系行基因检测,运用在线软件PROVEAN、Polyphen 2、Var Site、Tra P及Splice AI评估新发突变致病性,运用在线软件SWISS-MODEL预测蛋白质三维结构,分析GS患者的基因型特点并进一步探讨基因型和表型的相关性。结果:第一部分:71例GS患者中,男性44例（62.0%）,女性27例（38.0%）,平均发病年龄为（26.83±13.80）岁,平均确诊年龄为（33.01±13.95）岁,中位就诊时间为3.0（1.0,9.0）年。GS患者于医院就诊最常见的原因为肌无力（38.0%）,其次为意外发现（19.7%）。GS患者的临床表现可累及多个系统,其中最常累及神经肌肉系统,肢体乏力为最常见的临床症状（52.1%）。女性患者比男性患者更易出现肌肉痉挛或抽搐（P=0.037）和肢体麻木（P=0.043）,其余各症状之间不存在显著的性别差异。16例（22.5%）GS患者入院后测得的血镁水平在正常参考值范围,低镁血症患者的确诊年龄和自发病至我院的就诊时间显著大于正常血镁患者（P<0.05）,其收缩压和舒张压也显著高于正常血镁患者（P<0.05）。患者的血镁水平与发病年龄、确诊年龄、自发病至我院的就诊时间、收缩压及氯离子排泄分数呈显著负相关（P<0.05）。6例（8.4%）GS患者入院后测得的24h尿钙水平在正常参考值范围。20例GS患者入院后行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test,OGTT）试验,10例（14%）伴2型糖尿病,3例（4%）伴糖耐量减低（impaired glucose tolerance,IGT）,13例（18%）伴高尿酸血症,27例（38%）伴血脂紊乱。6例患者行肾脏穿刺活检,病理结果均提示肾小管间质损害,其中1例合并轻度系膜增生性肾小球肾炎伴肾小球球旁细胞轻度增生,该患者入院期间平均蛋白尿水平为0.66g/24h。12例（16.9%）合并甲状腺疾病,1例合并皮肌炎伴肺间质纤维化,1例合并癫痫。GS患者入院后最常用的用药方案为:氯化钾+门冬氨酸钾镁+保钾利尿剂,出院前平均血钾水平为（3.16±0.59）mmol/L,平均血镁水平为（0.64±0.15）mmol/L。第二部分:71例GS患者中3例未检测到SLC12A3基因突变,1例多个基因缺失,其余67例患者检测出70种不同SLC12A3基因突变类型,频发突变有6个,分别是p.D486N（28.1%）、p.T60M（11.2%）、c.506-1G>A（9.9%）、p.S710X（5.6%）、c.2548+253C>T（5.6%）和p.C430G（5.6%）。p.D486N和p.T60M为本研究中最常见的突变位点。3例未检测到SLC12A3基因突变的患者也未发现CLCNKB基因的致病性变异。多个基因缺失的患者进一步行拷贝数变异（copy number variation,CNV）缺失验证,测序显示在17q12（chr17:34800874-36251394）区域存在杂合缺失,缺失区域为1.45Mb,为染色体17q12缺失综合征。本研究中共发现25种新发突变,其中错义突变9种（p.V142A、p.L288R、p.G362S、p.L387R、p.R399H、p.H637Y、p.C674Y、p.Q644P、p.N949K）,同义突变4种（p.A122A、p.F341F、p.A714A、p.G866G）,内含子突变4种（c.965-1G>A、c.1180+1G>C、c.1444-2A>G、c.2178+1G>T）,缺失插入突变4种（c.791delins GCGTGGTCTCGGTCATTGG、c.96976delins AAATTTT、c.3043052delins CAGG、c.3043052delins CAG）,缺失突变3种（c.452del G、c.723de

关键词： Gitelman综合征基因型表型 SLC12A3基因突变遗传性肾小管病变

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高钙尿症病因学研究进展

引用

中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2015年第2期8卷 174-180页

作者：全婷婷王鸥邢小平中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室北京100730

尿钙排泄是在多种激素作用下由胃肠道、骨骼、肾脏相互作用完成。特发性高钙尿症、遗传性肾小管病变所致的高钙尿症受多基因调控。有研究发现,部分特发性高钙尿症及肾小管病变所致高钙尿症患者可出现继发性甲状旁腺功能亢进,长期发展可... 详细信息

尿钙排泄是在多种激素作用下由胃肠道、骨骼、肾脏相互作用完成。特发性高钙尿症、遗传性肾小管病变所致的高钙尿症受多基因调控。有研究发现,部分特发性高钙尿症及肾小管病变所致高钙尿症患者可出现继发性甲状旁腺功能亢进,长期发展可能会影响患者骨骼代谢。但目前对两者关系及可能的发病机制研究甚少,进一步研究及探讨可减少高钙尿症并发症的发生率,改善患者预后。本文就特发性高钙尿症及遗传性肾小管病变所致的高钙尿症发病机制的最新进展进行阐述。

关键词：遗传性肾小管病变特发性高钙尿症继发性甲状旁腺功能亢进症

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