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中国健康人群及造血干细胞移植患者他克莫司的群体药动学研究

中国健康人群及造血干细胞移植患者他克莫司的群体药动学研究

引用

作者：薛领苏州大学

学位级别：硕士

目的:通过对他克莫司在健康人群及造血干细胞移植患者的群体特征分析,建立不同群体他克莫司的群体药动学模型,并对模型参数的差异进行分析,为他克莫司体内代谢影响因素分析提供理论依据,为临床造血干细胞移植患者个体化使用他克莫司提... 详细信息

目的:通过对他克莫司在健康人群及造血干细胞移植患者的群体特征分析,建立不同群体他克莫司的群体药动学模型,并对模型参数的差异进行分析,为他克莫司体内代谢影响因素分析提供理论依据,为临床造血干细胞移植患者个体化使用他克莫司提供群体药动学模型。方法:分别收集了43例健康人群587份血药浓度数据,68例造血干细胞移植患者671份常规监测的血药浓度数据以及42例含有CYP3A5基因型造血干细胞移植患者482份常规监测的血药浓度数据。健康人群他克莫司血药浓度采用UPLC-MS/MS测定,利用NONMEM软件对数据进行分析,健康人群数据基本模型选择一级吸收和一级消除的二室模型,造血干细胞移植患者数据基本模型选择一级吸收和一级消除的单室模型,定量考察了人口学特征、CYP3A5基因多态性、血生化和血常规指标、合用药物,及原发疾病、术后时间、移植类型、供体来源等因素对他克莫司药动学参数的影响,同时对药动学参数的周期间变异(inter-occasion variability, IOV)也进行了考察,最后用Bootstrap法对各部分所建立模型的稳定性和可信度进行验证。结果:(1)健康人群他克莫司表观清除率(CL/F)、中央室表观分布容积(V2/F)、隔室间清除率(Q/F)、周边室分布容积(V3/F)、吸收速率常数(ka)以及滞后时间(ALAG1)的群体典型值分别为32.5 L·h-1、15.3 L、32.3 L·h-1、590 L、0.765 h-1和0.226 h,这些参数的个体间变异分别为58.0%、69.2%、78.9%、223.0%、34.4%和0.12%,浓度观测值的个体内变异是24.6%。研究显示,健康人群他克莫司的群体药动学模型只含有CYP3A5基因型协变量,CYP3A5基因多态性对健康人群他克莫司的CL/F有显著影响,CYP3A5*1/*3健康人群的CL/F比CYP3A5*1/*1的约低23.8%,CYP3A5*3/*3健康人群的CL/F比CYP3A5*1/*1的约低63.4%。 (2)回顾性研究建立不含CYP3A5基因型协变量的造血干细胞移植患者他克莫司群体药动学模型显示他克莫司清除率(CL)、分布容积(V)、绝对生物利用度(F)的群体典型值分别为12.1 L·h-1、686 L和42.2%,这些参数的个体间变异分别为23.5%、96.4%和43.8%,浓度观测值与预测值之间的残余误差为3.03 ng·ml-1;结果表明,肝药酶抑制剂(INHI)、术后时间(POD)、年龄(AGE)对清除率(CL)有显著影响,血红蛋白(HGB)浓度对分布容积(V)有显著影响;CL、V和F的IOV分别为22.2%、6.23%和30.3%。 (3)前瞻性研究应用(2)中建立的模型估算患者个体药动学参数结果表明,CYP3A5基因多态性能显著影响造血干细胞移植患者他克莫司药动学参数,CYP3A5 *1/*1或*1/*3型患者的CL、V显著高于CYP3A5 *3/*3型患者(P<0.05),而CYP3A5 *1/*1或*1/*3型患者的F、浓度观测值(DV)、模型个体预测值(IPRED)显著低于CYP3A5 *3/*3型患者(P<0.05)。 (4)建立含有CYP3A5基因型协变量造血干细胞移植患者他克莫司群体药动学模型估算造血干细胞移植患者他克莫司清除率(CL)、分布容积(V)、绝对生物利用度(F)的群体典型值分别为17.5 L·h-1、191 L和34.0%,这些参数的个体间变异分别为32.4%、45.8%和36.6%,浓度观测值与预测值之间的残余误差为3.55 ng·ml-1;研究显示,肝药酶抑制剂(INHI)、术后时间(POD)、肝药酶诱导剂(INDU)、CYP3A5基因型对清除率(CL)有显著影响,环孢素(CsA)、红细胞比积(HCT)对分布容积(V)有显著影响;CL、V和F的IOV分别为18.6%、11.2%和30.4%。结论:造血干细胞移植患者他克莫司群体药动学模型协变量包括了CYP3A5基因型、合并用药、术后时间、红细胞量等因素,该模型可为临床造血干细胞移植患者个体化使用他克莫司提供参考。

关键词：他克莫司 UPLC-MS/MS 群体药动学健康人群造血干细胞移植 CYP3A5基因多态性非线性混合效应模型临床个体化给药

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环孢素在异基因造血干细胞移植患者体内的群体药动学研究

环孢素在异基因造血干细胞移植患者体内的群体药动学研究

引用

作者：邱蕾安徽中医药大学

学位级别：硕士

目的:(1)分析异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者全血中环孢素A(Cs A)浓度变化的可能影响因素,探讨治疗药物监测对于确保患者合理用药的临床意义。(2)利用NONMEM法,建立异基因造血干细胞移植患者体内环孢素的群体药动学模型,评价个体... 详细信息

目的:(1)分析异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)患者全血中环孢素A(Cs A)浓度变化的可能影响因素,探讨治疗药物监测对于确保患者合理用药的临床意义。(2)利用NONMEM法,建立异基因造血干细胞移植患者体内环孢素的群体药动学模型,评价个体内及个体间差异,考察病理、生理因素及合并用药对环孢素分布和代谢的影响,为临床实现个体化给药提供参考。方法:(1)收集79例allo-HSCT患者使用环孢素后的临床资料,统计分析Cs A血药浓度和临床表现、生化指标之间的关系。(2)回顾性收集130例异基因造血干细胞移植术患者1436份常规监测的Cs A血药浓度数据。用非线性混合效应模型(NONMEM)法建立PPK模型,并考察性别、年龄、体重、术后时间(POD)、血常规指标、肝肾功能和联合用药等因素对药动学参数的影响。最终模型采用Bootstrap法进行内部验证。结果:(1)79例患者553例次Cs A血药浓度测定结果平均为307.51±169.11ng·ml-1,其中血药浓度在(150-600ng·ml-1)范围内者447例次(80.8%)、低于150ng·ml-1者67例次(12.1%),高于600ng·ml-1者39例次(7.1%)。初步相关分析结果表明Cs A血药浓度与间接胆红素、血清镁有较强的相关性,与其他生化指标的相关性不明显。(2)群体药动学建立最终模型公式为:CL=11.0*(1+0.0579*(AGE-9.0))*(1+0.206*PPI)*EXP(ETA(1));V=52.4*(1+0.0140*(WT-32))*EXP(ETA(2))。验证结果显示模型稳定可靠。结论:(1)Cs A血药浓度受多种因素的影响,对allo-HSCT患者进行Cs A浓度监测具有重要的临床意义。(2)用NONMEM法建立Cs A在异基因造血干细胞移植患者体内的PPK模型,该模型稳定可靠,可以为临床个体化给药提供指导。

关键词：环孢素异基因造血干细胞移植群体药动学治疗药物监测非线性混合效应模型

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原发性肾病综合征患者他克莫司剂量优化及预测模型研究

原发性肾病综合征患者他克莫司剂量优化及预测模型研究

引用

作者：杨琳中南大学

学位级别：硕士

目的通过外部验证和前瞻性研究他克莫司在原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome,PNS）患者中的药代动力学特征,建立群体药代动力学模型（population pharmacokinetics,Pop PK）,基于模型引导剂量优化。方法本研究是在中南大学... 详细信息

目的通过外部验证和前瞻性研究他克莫司在原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome,PNS）患者中的药代动力学特征,建立群体药代动力学模型（population pharmacokinetics,Pop PK）,基于模型引导剂量优化。方法本研究是在中南大学湘雅三医院进行的前瞻性试验,时间从2020年9月至2022年3月,研究对象为口服他克莫司治疗的PNS患者。使用非线性混合效应模型（nonlinear mixed-effects modeling,NONMEM）进行药动学分析。（1）检索已发表的PNS患者他克莫司Pop PK研究,通过基于模型预测的评价、基于模型模拟的评价和贝叶斯预测评估现有模型的预测性能;（2）收集患者的人口统计学、临床数据和合用药物以及遗传基因型等参数作为协变量进行考察,评估各因素对他克莫司药动学参数的影响,构建Pop PK模型（XY3-Pop PK）,使用bootstrap、拟合优度图、可视化预测检验对构建的模型进行评价。使用蒙特卡洛模拟进行他克莫司剂量优化。结果（1）前瞻性收集50例患者的223个他克莫司血药浓度值作为外部验证数据集;基于模型预测的评价中,11个已发表的他克莫司Pop PK模型均未达到预测误差中位值≤±20%、绝对预测误差中位值≤30%的标准;基于模型模拟的评价中,可视化预测检验表明观测值与模拟值之间存在较大偏差;贝叶斯预测显示,纳入2-3个先验观测值可改善模型的预测性能。（2）前瞻性收集101例患者共500个血药浓度数据用于建立XY3-Pop PK。具有一级吸收动力学的一室模型可以充分描述他克莫司的药动学特征。筛选了50个协变量,其中五酯胶囊与CYP3A5rs776746对他克莫司清除率（clearance,CL）有显著影响（P<0.001）。他克莫司的CL为13 L h-1,个体间变异为29.2%。CYP3A5*1/*1型和*1/*3型清除率分别是*3/*3型的2.21倍和1.485倍,合用五酯胶囊患者他克莫司清除率是未合用的42.9%。最终模型公式为:Ka=7.37h-1;CL(L h-1)=13×CLcov×exp（ηi）;V（L）=258。Bootstrap参数的95%置信区间（2.5%-97.5%）包含原始模型的估算参数;拟合优度图显示拟合良好,大部分的条件加权残差分布于±2之内;可视化预测检验中观测值与模拟值有相似的分布特征;这些均提示构建的模型稳定,结果可靠。蒙特卡洛模拟结果显示,CYP3A5*3/*3型患者使用他克莫司1mg q12h（不合用五酯胶囊）或者0.5 mg q12h（合用五酯胶囊）可达到3-8ng/ml的目标谷浓度范围。结论现有的他克莫司Pop PK模型在外部验证中表现出较大的预测误差。建立的XY3-Pop PK模型稳定,有助于原发性肾病综合征患者的他克莫司个体化治疗。图11幅,表14个,参考文献51篇

关键词：原发性肾病综合征他克莫司群体药代动力学外部验证个体化用药非线性混合效应模型

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肾功能不全患者静脉滴注替考拉宁的群体药代动力学研究

肾功能不全患者静脉滴注替考拉宁的群体药代动力学研究

引用

作者：吴依繁安徽中医药大学

学位级别：硕士

替考拉宁通常用于治疗由革兰氏阳性菌引起的感染,尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的感染。注射用替考拉宁的说明书中明确指出替考拉宁的蛋白结合率约90%,所以临床上常用首剂加倍和维持剂量的方式迅速达到治疗血药浓度。由于替考拉... 详细信息

替考拉宁通常用于治疗由革兰氏阳性菌引起的感染,尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的感染。注射用替考拉宁的说明书中明确指出替考拉宁的蛋白结合率约90%,所以临床上常用首剂加倍和维持剂量的方式迅速达到治疗血药浓度。由于替考拉宁几乎全由肾脏排泄,因此替考拉宁在肾功能不全患者体内的药代动力学具有很高的变异性。目的:（1）建立一种高效液相色谱法测定人血浆中替考拉宁浓度（A2-1、A2-2、A2-3、A2-4和A2-5）,为临床监测替考拉宁血药浓度和调整给药方案提供方法学依据。（2）构建替考拉宁在肾功能不全患者体内的群体药动学模型,定量考察影响替考拉宁药动学的生化指标、合并用药等因素,并通过内部验证法验证替考拉宁群体药动学模型的稳定性、可靠性和可预测性,以期为制定替考拉宁个体化给药方案提供理论参考。方法:（1）本课题建立了一种高效液相色谱法测定人血浆中替考拉宁浓度（A2-1、A2-2、A2-3、A2-4和A2-5）,色谱条件如下:色谱柱:Cosmosil C18（4.6 mm×250mm,5μm）,在流动相为乙腈:0.05 mol·L-1 KH2PO4=27:73、检测波长254 nm、流速1.0 m L·min-1、柱温30℃、进样量10μL条件下检测人血浆中替考拉宁5种主要成分。采用内标法定量,内标选用磺胺甲恶唑,经方法学考察后应用于临床。（2）收集50例在安徽医科大学第一附属医院肾内科静脉滴注替考拉宁的肾功能不全治疗患者的临床资料。运用建立的人血浆替考拉宁浓度的方法学,测定收集的患者血浆替考拉宁浓度。收集50例患者202次血药浓度监测数据。应用非线性混合效应模型（NONMEM）法,通过考察性别、年龄、体重、血清总蛋白、白蛋白、C-反应蛋白、肝肾功能指标以及联合用药等固定效应因素和随机效应因素对替考拉宁药代动力学参数的影响,建立替考拉宁在肾功能不全患者体内的群体药动学模型。运用拟合优度诊断图评定模型曲线拟合优劣情况,运用自举法（Bootstrap）内部考察最终模型的可信度和稳定性,以及正态化预测分布误差（NPDE）对最终模型的预测性能进行评价。结果:（1）建立的高效液相色谱法结果:替考拉宁5种主要成分峰与内标峰及其内源性物质峰分离良好,人血浆中替考拉宁浓度在2～100μg·m L-1,与替考拉宁和磺胺甲恶唑的峰面积之比符合线性关系y=0.1112x-0.124,r=0.998（n=7）,定量下限为2μg·m L-1,提取回收率为86.26～94.15%,方法回收率85.70～104.06%,该方法用于临床血浆样本中替考拉宁浓度的监测。（2）基于50例静滴替考拉宁肾功能不全患者的202例次血药浓度及相关临床资料信息,建立了肾功能不全患者替考拉宁群体药动学模型,替考拉宁在体内代谢过程符合一房室模型,最终模型公式为:CL（CL/F）(L/hr)=0.329*(TP（g/L）/57.7)2.09;V（L）=48.4最终模型的表观清除率（CL/F）和表观分布容积（V/F）的群体典型值分别为0.329L/h和48.4 L。血清总蛋白浓度是替考拉宁PK变异性的重要决定因素,肾功能不全患者在确定给药方案时应考虑血清总蛋白的浓度。通过内部验证,GOF、NPDE、Bootstrap结果均表明模型预测结果可靠。结论:（1）本研究成功建立了一种高效液相色谱法来测定人血浆中替考拉宁浓度。（2）本研究成功建立了替考拉宁在肾功能不全患者体内的群体药动学模型,通过内部验证以及正态化预测分布误差,显示该模型稳定有效,预测性能良好。以期提高药物的临床治疗效果,减少不良反应的发生。

关键词：肾功能不全替考拉宁高效液相色谱分析群体药动学非线性混合效应模型

来源：评论

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长白落叶松枝条属性因子分布规律及模型构建

长白落叶松枝条属性因子分布规律及模型构建

引用

作者：靳晓娟北京林业大学

学位级别：硕士

一级枝的垂直及水平分布构成树冠的基本形态,它决定了叶片的数量,从而影响树木本体与环境之间物质交换能力的强弱,影响树木有机物质的获取与积累。因此研究枝条因子的分布是研究树冠内部空间结构,分析树木对自然界物质吸收与转换程度的... 详细信息

一级枝的垂直及水平分布构成树冠的基本形态,它决定了叶片的数量,从而影响树木本体与环境之间物质交换能力的强弱,影响树木有机物质的获取与积累。因此研究枝条因子的分布是研究树冠内部空间结构,分析树木对自然界物质吸收与转换程度的基础。长白落叶松是我国东北林区中分布广泛的用材树种之一。本文对不同年龄人工长白落叶松枝条基径、枝条长度、枝条角度、枝条数量的分布规律进行分析。通过方差分析判断差异显著性,并对差异显著的因子（枝条基径、枝条长度）构建龄组与单木两水平非线性混合效应模型。对基础模型与混合模型的预测值进行比较,利用龄组水平的随机参数模拟各龄组枝条基径、枝条长度的分布。采用独立数据验证模型预测能力。研究结果表明:（1）在任何年龄,随着胸径和树高的增大,对应单木枝条基径、长度的分布范围逐渐增大。而枝条角度分布于20°-90°之间,无明显差异;中龄和成熟时期,着枝深度越大,枝条基径与长度逐渐增大,达到最大值后有所减小;而幼龄与近熟时逐渐增大;幼龄、近熟和成熟时期,越靠近树干下部,枝条角度越大,中龄时随着枝深度的增大略有减小。枝条数量随相对着枝深度的增大先增大后下降。方位分布中,树木朝南向枝量较多。显著性分析表明,不同龄组间枝条基径、长度的差异显著,枝条角度及数量的差异不显著。（2）枝条基径混合效应模型:最优基础模型形式为改进Gompertz方程,自变量是胸径和着枝深度,此时模型调整系数(2adj)为0.5979,均方根误差（RMSE）为5.5188mm。当龄组随机效应作用于参数b、单木随机效应同时作用于参数b、c、d上,随机效应的方差协方差结构为广义正定矩阵,模型异方差函数为幂函数结构,模型的拟合指标最优。混合模型的2adj有所提升,RMSE明显降低。最终模型的2adj、RMSE分别为0.6998、4.7684mm。（3）枝条长度混合效应模型:以改进后的Logistic方程为最优基础模型,自变量为着枝深度和胸径,此时模型2adj为0.6389,RMSE为0.4580m,将龄组水平作用于参数a,单木水平作用于参数b、c、d,广义正定矩阵为随机效应的方差协方差结构,无异方差结构的模型作为最终模型。此时模型2adj为0.7421,RMSE为0.3871m,RMSE显著降低,拟合效果有所改善。与只考虑固定效应的模型相比,加入随机效应后模型的平均绝对误差（MAE）、平均相对误差绝对值（MRAE）都显著降低,表明混合模型可以显著提高模型预测精度且能体现单木的差异。利用不同水平的随机参数模拟枝条基径、长度的分布可以反映其规律和差异,也符合树木生理学意义。因此基于龄组与单木两水平所构建的混合效应模型可对不同年龄长白落叶松一级枝枝条基径、长度进行合理的预测。

关键词：长白落叶松人工林枝条因子龄组效应非线性混合效应模型

来源：评论

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以基因导向为基础并分别使用NONMEM和Meta分析方法探讨苯妥英钠和华法林剂量个体化给药方案

以基因导向为基础并分别使用NONMEM和Meta分析方法探讨苯妥英钠和...

引用

作者：雷兆锦安徽医科大学

学位级别：硕士

苯妥英钠（Phenytoin），又名苯妥英、大伦丁钠，是癫痫大发作时的首选药物。华法林（Warfarin）作为香豆素类口服抗凝药，目前广泛用于治疗心脏瓣膜置换术、深静脉血栓、肺栓塞、房颤等。这两种药物的治疗窗均较窄，血药浓度个体差异... 详细信息

苯妥英钠（Phenytoin），又名苯妥英、大伦丁钠，是癫痫大发作时的首选药物。华法林（Warfarin）作为香豆素类口服抗凝药，目前广泛用于治疗心脏瓣膜置换术、深静脉血栓、肺栓塞、房颤等。这两种药物的治疗窗均较窄，血药浓度个体差异大，易受多种因素影响，因此对其实施个体化给药尤为必要。本研究分为以下两个部分：第一部分以基因导向和NONMEM为基础探讨苯妥英钠剂量个体化给药方案目的：以基因导向和NONMEM为基础，建立苯妥英钠群体药动学模型，优化初始给药剂量，进一步获得苯妥英钠剂量个体化给药方案，为临床合理使用苯妥英钠提供参考依据。方法：收集颅内肿瘤切除术后口服苯妥英钠以预防术后癫痫发作的112例病人的272个苯妥英钠血药浓度点和CYP2C9、CYP2C19基因分型及相关临床数据。应用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model, NONMEM)软件求算药动学参数，建立基础模型和最终模型，并以最终模型设计其剂量个体化方案进行临床应用。结果：经NONMEM法对数据进行群体药动学分析，获得最终模型公式为：①CYP2C9*1/*1合并CYP2C19*1/*1或*1/*2或*1/*3时, Vmax=23.8×(WT/66.07)0.856×1.16(mg·h-1)，Km=5.84×0.731(mg·L-1)；②CYP2C9*1/*1合并CYP2C19*2/*2或*2/*3或*3/*3时，Vmax=23.8×(WT/66.07)0.856×0.874(mg·h-1)，Km=5.84×0.659(mg·L-1)；③CYP2C9*1/*3合并CYP2C19*1/*1或*1/*2或*1/*3或*2/*2或*2/*3或*3/*3时，Vmax=23.8×(WT/66.07)0.856×0.796(mg·h-1)，Km=5.84×0.291(mg·L-1)。采用Bootstrap法进行内部验证，结果显示模型稳定、可靠。临床应用中，13例患者中有9例患者的苯妥英钠血药浓度在服药7天后达到有效治疗浓度水平（10～20mg·L-1）。结论：以基因导向和NONMEM为基础可获得颅内肿瘤切除术后患者体内苯妥英钠的群体药动学模型，内部验证结果显示该模型稳定可靠，可为临床设计苯妥英钠剂量个体化方案提供参考。第二部分以基因导向为基础，以meta分析法探讨华法林剂量的个体化给药方案目的：用meta分析方法探讨CYP2C9和VKORC1-1639G>A不同基因型组合对华法林平均日剂量(Mean daily warfarin dose, MDWD)影响的定量关系，为临床设计华法林剂量个体化给药方案提供参考。方法：计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、PubMed (2004.1～2013.7)，根据纳入标准对文献进行筛选和评估，采用RevMan5.1软件及Stata12.0软件对数据进行Meta分析。结果：共纳入包括998名患者在内的9篇研究，其中中文3篇，英文6篇。结果显示，与*1/*1+AA组相比，*1/*1+GG组、*1/*1+GA组和*1/*3+GA组MDWD分别升高1.01(95%CI:0.38,1.65, P=0.002)、0.41(95%CI:0.15,0.68, P=0.002)和0.06个标准单位(95%CI:－0.06,0.18, P=0.31)；*1/*3+AA组和*3/*3+AA组MDWD分别降低0.29(95%CI:－0.45,－0.13, P=0.0004)和0.38个标准单位(95%CI:－0.59,－0.17,P=0.0003)。敏感性分析表明，结果稳定。结论：本meta分析得到CYP2C9和VKORC1-1639G>A不同基因型组合对华法林平均日剂量的影响的定量结果，该结果可对华法林个体化给药提供参考。

关键词：苯妥英钠个体化给药非线性混合效应模型群体药物代谢动力学细胞色素 P450 华法林 CYP2C9 VKORC1 基因多态性 Meta分析

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颅内肿瘤切除术后患者服用苯妥英钠的群体药动学及含苯妥英钠抗癫痫药物治疗方案对患者骨密度影响的系统评价

颅内肿瘤切除术后患者服用苯妥英钠的群体药动学及含苯妥英钠抗癫...

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作者：刘萌安徽医科大学

学位级别：硕士

苯妥英钠（phenytoin），又名大仑丁（dilantin）,临床常用于癫痫、心律失常和神经性疼痛等相关疾病的治疗。但苯妥英钠治疗窗窄，个体差异大，长期服用可引起中枢神经系统及骨代谢异常等众多不良反应，因此，在治疗过程中需要根据不同... 详细信息

苯妥英钠（phenytoin），又名大仑丁（dilantin）,临床常用于癫痫、心律失常和神经性疼痛等相关疾病的治疗。但苯妥英钠治疗窗窄，个体差异大，长期服用可引起中枢神经系统及骨代谢异常等众多不良反应，因此，在治疗过程中需要根据不同个体情况实施个体化给药方案。本研究分为以下两个部分：第一部分颅内肿瘤切除术后患者服用苯妥英钠的群体药动学目的：基于NONMEM建立苯妥英钠群体药动学模型，为临床个体化用药提供方案。方法：收集62例颅内肿瘤切除术后口服苯妥英钠预防癫痫发作患者的125个浓度点，以及CYP2C9、CYP2C19基因分型及相关临床数据。应用非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect model，NONMEM）软件求算药动学参数，建立基础模型和最终模型，并对模型进行验证。结果：经NONMEM法对数据进行群体药动学分析，结果显示，Vmax和Km的群体典型值分别为19.2mg/h和6.18mg/L。最终模型公式为：当患者CYP2C9基因型为*1/*1时，Vmax=19.2×(WT/60.96)0.454×1.18(mg/h)，Km=6.18×0.652(mg/L)；当患者CYP2C9基因型为*1/*3时，Vmax=19.2×(WT/60.96)0.454×0.867(mg/h)，Km=6.18×0.965(mg/L)，采用bootstrap法进行内部验证，结果显示模型稳定可靠；临床应用中，10例患者中有9例苯妥英钠血药浓度在第七天达到有效治疗浓度水平以上（10mg/L），其中1例患者接近有效治疗浓度水平，有6例患者实测值和个体预测值误差百分比在20%以下。结论：经NONMEM软件可以拟合获得颅脑手术后用于预防癫痫的苯妥英钠群体药物动力学模型，模型经内部验证稳定可靠，临床应用中合理可行，可以为苯妥英钠个体化用药提供依据。第二部分含苯妥英钠抗癫痫药物治疗方案对患者骨密度影响的系统评价目的:评价长期服用含苯妥英钠抗癫痫药物治疗方案对癫痫患者骨密度（bonemineral density, BMD）的影响。方法:以抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）、BMD或骨代谢及其同义异形词为检索词在Pubmed、中国知网和维普等数据库进行检索，文献检索时间截止至2013年3月，纳入所有包含苯妥英钠的抗癫痫药物治疗方案对人体BMD影响的文献，并用RevMan5及Stata12.0软件进行Meta分析，采用χ2检验鉴定研究间异质性，使用随机效应或固定效应模型合并研究。采用敏感性分析和Meta回归方法探讨结果的稳定性及异质性来源。结果:共纳入包括12303名受试者在内的9个临床试验。Meta分析结果显示，与对照组相比，服用抗癫痫药物的患者腰椎骨密度和血清25羟维生素D（25-hydroxyvitamin D，25-(OH)VITD）水平分别下降了0.9个（95%CI:-1.73，0.08，P=0.03）和0.48个标准单位（-0.67，-0.030，P<0.00001），血清碱性磷酸酶升高了0.73个标准单位（95%CI:0.4，1.05， P<0.00001）。敏感性分析结果显示，Stephen等研究是造成股骨颈Meta分析结果异质性的来源（P<0.00001）；在腰椎BMD的Meta分析中，Meta回归发现，样本量是其主要的异质性来源（P=0.03）。结论:对服用含苯妥英钠抗癫痫药物的患者，应定期检查其腰椎骨密度、25羟维生素D和血清碱性磷酸酶的变化。

关键词：苯妥英钠群体药物代谢动力学非线性混合效应模型细胞色素P450个体化给药抗癫痫药物苯妥英钠骨密度骨代谢Meta分析

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批准兽药数据库的建立与恩诺沙星的回顾性药动数据分析

批准兽药数据库的建立与恩诺沙星的回顾性药动数据分析

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作者：郭乾吉华中农业大学

学位级别：硕士

在使用兽药预防治疗动物疾病和促生长提高饲料利用率的过程中,需要了解药物的使用剂量、残留限量和休药期的知识。当没有按照药物标签上的说明在其他动物种属内使用兽药的时候,需要推算药物在该种动物体内的药动学参数,进而推算休药期... 详细信息

在使用兽药预防治疗动物疾病和促生长提高饲料利用率的过程中,需要了解药物的使用剂量、残留限量和休药期的知识。当没有按照药物标签上的说明在其他动物种属内使用兽药的时候,需要推算药物在该种动物体内的药动学参数,进而推算休药期。一些药物在动物体内会代谢成具有药理活性的代谢物,建立原型和代谢物的联合药动方程,可以更好地估算药物的药效学及其在组织中的分布。解决上述问题,离不开计算机技术和数学建模。计算机技术的飞速进步使得大规模的数据存储和共享以及复杂的数学模型的计算成为可能,应用计算机技术于兽医药理学和药动学并结合生产实际,可以使兽药的使用更加合理和安全。计算机技术与兽医药理学科的结合也导致了兽药信息学的诞生,兽药信息学是研究兽药信息的收集、整理、储存和分析的一个新的交叉学科,兽药信息包括药物的物理化学信息、药动学/药效学信息以及兽药制剂的使用和食品安全信息。本文以数据库建设和数学建模为研究方向,涉及的范围从简单的数据存储到复杂的数学模型计算,致力于利用计算机技术开发兽药使用数据库和探索用新的数学工具分析药动学信息,从而解决前面提到的兽药信息、药动学参数类推和联合药动模型建立等三个问题。本学位论文包括了本人研究生阶段所从事工作的所有内容。第一部分是数据的收集,包括批准兽药数据库的建设；第二部分是数据的分析和挖掘,包括利用美国兽药残留避免数据库中的药动学信息,研究药动学参数在各种动物中的类推；利用恩诺沙星及其代谢物环丙沙星在鸡和山羊的药动数据,建立原型与代谢物的群体联合药动模型。数据收集是数据分析挖掘的基础,数据分析是收集数据的目的。批准兽药数据已经有人分析,故本文只给出药动学数据分析的内容。 1国内外兽药使用和动物源性产品药物残留数据库的设计与实现食品动物养殖业和动物保健品公司在做决策时常常需要了解国内外兽药产品和残留限量方面的信息,可是这些信息来源于不同的国家和部门。为了满足这些需要,本研究提出并设计一个国内外兽药信息管理系统来为这些行业的决策人员提供服务。建设这个信息系统首先要考虑以下几点：第一是用户：养殖户、兽医、兽药研发人员以及行政管理人员；第二是软件架构,其中包括广泛使用的面向对象设计技术、关系型数据库管理系统以及***技术。研究的思路如下：首先通过查询国际互联网、政府机构出版物和国内外学术资料等途径,收集美国、澳大利亚和英国批准兽药数据,然后建立数据库关系图并在SQL Server2000中予以实现。一般用户通过网络来访问数据库中的数据,高级用户通过客户端来访问数据库。数据库建设的结果如下：包括中国、美国、欧盟、澳大利亚等主要国家的数据,其中美国、英国和澳大利亚的数据包括兽药使用的规定和残留限量标准,欧盟(除英国以外)和中国只有药物残留限量标准的数据。每个批准产品的信息包括产品名称、生产厂家、活性成分、规格、适用动物、适用症状、用法用量、休药期、残留限量等。数据库中的信息可通过两种途径显示,即中文和英文,所有的中文信息都由英文原文翻译而来。数据库中储存的兽药数据信息达到了合同中规定的2万条。各国涉及的化合物种类具体数量如下,美国批准用于食品动物的兽药873个,涉及化合物193种；澳大利亚批准用于食品动物兽药1353个,涉及化合物754种；英国批准用于食品动物的兽药348个,涉及化合物220种；中国批准用于食品动物的110种化合物的残留限量；欧盟批准用于食品动物的116种化合物的残留限量。数据库操作系统平台采用Windows 2000 Server,管理系统采用Windows SQL Server2000,因特网服务器采用IIS 5.0三层网络数据库模式。使用***语言开发了数据库的网络客户端,提供数据的输入、更新、删除、查询等操作。通过数据库的查询界面,用户可以根据药物活性成分、适用动物以及适应症状等进行药物使用和残留标准信息的查询。本数据库具有一大特点,用户通过一个查询页面就可获取各个国家和组织的所有相关数据,在国内首次实现了国际兽药数据的联合查询。 2建立恩诺沙星跨种属间非线性混合效应模型预测药物在不同种属动物的药动参数,一直是药动学研究的一个热点,其中简单类推是一个比较有效的方法。为了提高预测的准确性,本研究尝试用非线性混合效应模型建立类推关系,比较双对数回归和非线性混合效应模型两种方法研究恩诺沙星的跨种属间药动学参数类推的优点与缺点。本研究的研究对象为美国食品动物药物残留避免数据库中(FARAD)关于恩诺沙星的药物动力学数据,符合事先设定标准的数据予以采纳。分析采用了两种方法,一种方法利用标准二步法计算单个数据集的药动参数,然后进行双对数回归探讨种属间类推,另一种方法把所有数据集中的血药浓度数据汇聚在一起,用非线性混合效应模型进行分析,类推指数分为固定和不固定两种

关键词：兽药数据库恩诺沙星群体药动学非线性混合效应模型

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中国和白种健康志愿者吗替麦考酚酯药代动力学的种族差异研究

中国和白种健康志愿者吗替麦考酚酯药代动力学的种族差异研究

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作者：凌静复旦大学

学位级别：硕士

吗替麦考酚酯(MMF,商品名：Cellcept(?),骁悉(?))是免疫抑制剂麦考酚酸(MPA)的吗啉代乙酯类衍生物,临床上广泛应用于预防器官移植术后的排异反应。MMF口服后在血浆酯酶的作用下迅速水解成活性代谢产物MPA,后者在葡糖醛酸转移酶的作用下... 详细信息

吗替麦考酚酯(MMF,商品名：Cellcept(?),骁悉(?))是免疫抑制剂麦考酚酸(MPA)的吗啉代乙酯类衍生物,临床上广泛应用于预防器官移植术后的排异反应。MMF口服后在血浆酯酶的作用下迅速水解成活性代谢产物MPA,后者在葡糖醛酸转移酶的作用下转化为无活性的7-O-葡萄糖醛酸结合物(MPAG),MPAG可经胆汁分泌进入小肠,在肠道中经微生物的作用,降解为MPA重新吸收进入体循环,形成肠肝循环(EHC)。临床上,在中国及其他亚洲人群中(泰国、中国香港、韩国及新加坡等)MMF通常以1.0-1.5 g·d-1的给药剂量与钙调磷酸酶抑制剂(环孢素和他克莫司)及糖皮质激素合用于肾移植患者术后预防免疫排斥反应[1-5]。而白种人中的给药剂量为2.0 g·d-。目前尚无临床试验对MMF在中国人和白种人中的药动学特征进行种族差异研究。本研究通过建立MPA及MPAG的群体药动学模型,对中国和白种健康受试者MPA及MPAG药动学的种族差异进行研究;同时对影响其药动学行为的生理因素进行考察。本研究收集了8项临床试验的药动学资料作为建模数据。其中5项研究的受试者为中国健康志愿者,3项研究的受试者为白种健康志愿者。对各试验中受试者的试验信息,包括给药剂量、采样时间、MPA及MPAG的血药浓度、进食时间以及人口统计学资料等进行提取并构建数据集。依据EHC的生理学特征,采用非线性混合效应模型法(NONMEM)对MPA及MPAG的药动学数据同时进行药动学模型拟合。个体间变异采用指数模型,以个体间变异和残差变异有交互作用的一级条件算法(FOCE-I)估算群体药动学参数,同时定量考察种族、体重、肌酐清除率等生理指标对药动学参数的影响。通过绘制拟合优度图(GOF)、直观预测检验(VPC)、正态分布预测误差(NPDE)及交叉验证等内部评价法对模型的可靠性、稳定性和预测能力进行评价。另收集已发表文献的药动学数据构建外部验证数据集,对模型进行外部评价。共纳入8项临床研究132例健康志愿者(中国汉族80例,白种人52例)的3060个血药浓度数据,其中MPA血药浓度数为1810个,MPAG血药浓度数为1250个。中国人和白种人的体重、年龄、体表面积、体重指数及肌酐清除率均具有统计学差异(P<0.01)。结构模型采用链式模型(见下图),共包括5个房室：肠道室,胆囊室,MPA中央室,MPA周边室及MPAG中央室;吸收模型采用渐进吸收模型拟合最优,中间转运房室的数量N为19.2,平均转运时间为0.190 h。该模型可较好地拟合MPA和MPAG在体内的经时过程,反映EHC的多峰药动学特征。协变量筛选结果显示,体重对MPA清除率(CL/FMPA),中央室分布容积(V2/F),房室间清除率(Q/F),MPAG的清除率(CL/FMPAG)及中央室分布容积(V4/F)有影响。种族对CL/FMPA G和V4/F有影响。CL/FMPAG在70kg的中国和白种健康志愿者中分别为1.36L·h-1、CL/FMPA的群体典型值为11.5L·h-1。CL/FMPA和CL/FMPAG群体药动学公式分别为：式中,WT：体重,单位(kg);RACE：种族,中国健康志愿者RACE取值为1,白种健康志愿者RACE取值为1.40。此外,白种人中MPAG的V4/F为中国人的1.43倍。VPC结果提示模型对于血药浓度的经时过程预测效果良好;中国人、白种人的MPA及MPAG各时间点血药浓度基本落在模拟数据90%预测区间范围之内,表示模型具有较强的预测能力;交叉验证结果与完整数据集的结果相近;NPDE结果显示模型的预测能力较佳。外部验证采用已发表的文献数据,共纳入25篇文献418个浓度数据,其中MPA血药浓度324个,MPAG血药浓度94个,模型预测结果显示：MPA和MPAG的预测误差中位数(MDPE)分别为-8.1%、-0.2%,MPA和MPAG的绝对预测误差中位数(MDAE)分别为15.8%、7.3%。最终模型的稳定性、可靠性和预测能力均较好。本研究显示MPAG在白种人中的CL/F大于中国人,而两人群MPA的药动学参数无显著差异。另体重对MPA和MPAG药动学参数均有影响。模型的内部和外部评价方法均显示模型结果准确可靠。

关键词：种族差异麦考酚酸群体药动学非线性混合效应模型肠肝循环

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长效降压药动态血压谷峰比值的定量分析方法研究

长效降压药动态血压谷峰比值的定量分析方法研究

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作者：尹芳上海中医药大学

学位级别：硕士

西药降压药与中药联用可使降压作用更为持久、平稳，因而形成许多中西药联用方案。平稳降压能减少高血压受试者的靶器官损伤、降低心血管并发症的发生率[1]。理想的降压药物应该具有每天24h平稳降压的特点，FDA提出谷峰比值(Trough/Peak... 详细信息

西药降压药与中药联用可使降压作用更为持久、平稳，因而形成许多中西药联用方案。平稳降压能减少高血压受试者的靶器官损伤、降低心血管并发症的发生率[1]。理想的降压药物应该具有每天24h平稳降压的特点，FDA提出谷峰比值(Trough/Peak Ratio，TPR)来评价降压过程中血压波动以及由此对靶器官的影响，对TPR的定义为：指降压药物前一作用终末，下一剂量使用以前的血压降低值(谷效应)与药物峰效应时测得的血压降低值(峰效应)的比值。FDA相关指南还指明，对于每日服用一次的长效降压药，谷效应至少占峰效应的1/2至2/3，即TPR应大于0.5[2]。 　　然而TPR的各环节仍未能形成统一的方法，包括24h动态血压的采集和整理、峰值谷值的确定、个体群体计算方法的选择等。24小时动态血压监测过程中，测量数据易缺失，或者因外界影响产生异常值而剔除，这些都可能导致ABPM数据不完整。每个受试者治疗前后动态血压监测的具体时间点不可能一致，所以传统的计算法都需对具体时间点的血压做时间段平均的处理，数据缺失和数据处理导致不能反映血压数据的真实情况和个体间的差异。鉴于传统方法的局限性和误差性，有必要建议新的方法。 　　目的： 　　本文首先进行TPR研究文献的系统回顾，再进行TPR临床研究设计和计算方法的定量评价，最后尝试建立基于模型的降压平稳性评价方法，为此类研究提供方法学参考。 　　方法： 　　1.对近20年来IPR研究进行了系统回顾，将符合条件的47个研究提取信息建立excel数据库。综合了解TPR研究中未确定的环节，如临床试验设计、ABPM数据采集和TPR计算方法，并进行汇总分析。 　　2.对中西药联合治疗的谷峰比值临床研究进行设计，根据其真实数据进行模拟，谷值峰值采点分别采用文献研究中提取的较常用的六种方法，以峰值幅度和可重复性对采点方法进行评价，同时采用总体法和个体法计算TPR，并对异常TPR做不同处理分别分析。 　　3.使用一组病人用药前后平均血压值进行作图，显示24h动态血压周期性波动规律，进行数据变换后符合周期性波动，基于NONMEM法建立基础模型，并对模型的参数进行拟合。采用作图法和权重残差法评价模型的拟合效果，模拟1000次结果对模型进行预测验证。基于24小时动态血压周期模型，以模型幅度参数Pl作为评价降压平稳性的指标。 　　结果： 　　1.文献分析结果：动态血压谷峰比值研究总体设计中，随机双盲平行对照设计占46％。新型设计PROBE经研究证明有很多优点，近年来逐渐有所采用，有6％试验采用此种设计。谷值和峰值采点方法有18种，其中“在用药后2-8h内，平均1h血压下降最大值和与其临近的较大下降值的均值作为峰值，下一次用药前2h血压下降值均值作为谷值”这一算法占36％。TPR计算方法分为个体法和总体法，总体法有15个研究，个体法有21个研究，同时采用总体法和个体法有11个研究。26个研究同时评价了平滑指数。 　　2.谷值峰值采点方法中以方法9“以用药后1-24h的2h平均下降最大值为峰值，下一次用药前2h血压下降值均值作为谷值”和方法10“以用药后1-24h平均1h血压下降最大值和与其临近的较大下降值的均值作为峰值，下一次用药前2h血压下降值均值作为谷值”的峰值幅度和可重复性较理想。个体法TPR结果分布显示，方法9的结果较集中，且异常TPR较少。总体法TPR较个体法偏高，个体法计算时对0-1以外的异常值TPR做两种处理：转换成正常值和剔除不分析，两种结果相近，后者结果的离散度更小。各种计算方法均显示两组间TPR无统计学差异。 　　3.动态血压模型模拟和评价结果：根据一组群体值得到基础模型，y=P1*Sin(2π*T'/16+P2)+P3，其中P1为幅度参数，P2为位移参数，P3为基线参数。加入个体间和个体内变异，模型拟合效果较好，稳定性得到验证。幅度参数Pl结果显示试验组降压平稳性优于对照组，比传统计算法更为灵敏，更符合专业要求，动态血压周期模型较传统法能更准确评价长效降压药降压的平稳性。 　　结论： 　　1.随机双盲平行对照设计(DBPC)是最常用的设计方法，采点方法以2h时间段法中的方法7最为常用。随机开放平行对照评价终点盲法设计(PROBE)应更多的应用于ABPM研究。SI以可重复性好、与靶器官损伤密切相关性等优点被逐渐引用为评价降压平稳性的新型疗效指标。 　　2.由于血压为客观指标，采用随机开放平行对照评价终点盲法设计(PROBE)对试验质量并无大的影响，反而增加了

关键词：原发性高血压动态血压监测谷峰比值临床试验非线性混合效应模型长效降压药

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