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文献类型

2 篇 学位论文

馆藏范围

2 篇 电子文献
0 种 纸本馆藏

日期分布

学科分类号

2 篇 医学
- 1 篇 临床医学
- 1 篇 中西医结合
- 1 篇 药学(可授医学、理...

主题

2 篇 1型血管紧张素ii受...
1 篇 表面活性剂
1 篇 免疫组织化学
1 篇 高血压
1 篇 跨膜区
1 篇 分子动力学模拟
1 篇 核磁共振（nmr）
1 篇 缬沙坦
1 篇 自发性高血压大鼠
1 篇 胶束
1 篇 肾素-血管紧张素系...
1 篇 血管紧张素转化酶...
1 篇 2型血管紧张素ii受...

机构

1 篇 华中科技大学
1 篇 福建医科大学

作者

1 篇 曹琛彧
1 篇 罗素芬

语言

2 篇 中文

检索条件"主题词=1型血管紧张素II受体"

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详细简洁

排序：

缬沙坦与类膜介质的相互作用及1型血管紧张素Ⅱ受体的NMR研究

缬沙坦与类膜介质的相互作用及1型血管紧张素Ⅱ受体的NMR研究

引用

作者：曹琛彧华中科技大学

学位级别：博士

缬沙坦（Valsartan, VST）是一种广泛应用于临床的抗高血压药物，通过选择性的拮抗1型血管紧张素ii受体（AT1）达到降压功效。由于AT1受体的结构尚未得到解析，因此VST虽然疗效确切，但是药物与受体的相互作用机制尚不清楚。目前普遍认... 详细信息

缬沙坦（Valsartan, VST）是一种广泛应用于临床的抗高血压药物，通过选择性的拮抗1型血管紧张素ii受体（AT1）达到降压功效。由于AT1受体的结构尚未得到解析，因此VST虽然疗效确切，但是药物与受体的相互作用机制尚不清楚。目前普遍认为，沙坦类药物首先渗入细胞膜继而与膜内的AT1受体结合。在此过程中实际上包含了药物，生物膜，受体三个对象间复杂的相互作用。核磁共振的方法（Nuclear Magnetic Resonance, NMR）能够在原子分子水平上得到分子间相互作用的多种信息，因此本论文中我们以VST为探针，运用NMR方法研究了药物与胶束类膜体系的相互作用，并且对受体蛋白AT1跨膜区多肽的样品制备以及胶束中液体NMR结构的解析进行了初步的探索。研究药物与膜的相互作用是深入探索沙坦类药物拮抗机制的第一步。我们利用多种表面活性剂形成的胶束体系模拟生物膜环境，综合运用NMR和分子动力学模拟的方法，研究了VST在到达靶蛋白之前在膜上的渗透过程。我们观察到在DPC胶束中，VST存在两种构象（反式和顺式）NMR时间尺度上的快交换现象。VST质子化学位移，弛豫时间，自扩散系数的变化反映出两种构象都与DPC存在较强的相互作用。从分子动力学模拟以及NOESY谱图中揭示的结合态VST的空间结构显示，VST与DPC的疏水长链以及带正电荷的胆碱头都存在相互作用，使得VST定位在富含带电荷亲水头的胶束上层区域。另外，在DPC胶束中，VST两种构象反式：顺式的浓度比为0.94，这一结果与理论计算显示的顺式相比于反式VST具有较低的DPC结合自由能相符，反映了两者与DPC相似的亲和能力。在此基础上，我们比较了CTAB、Tween-20、SDS胶束中VST两种构象的比例（反式：顺式），并按照该比例的大小将表面活性剂进行排序，即DPC，CTAB 1受体属于GPCR家族，是七次跨膜蛋白，分子量大难以表达，结构迄今无法得到解析。我们通过原核表达和化学合成等手段对AT1受体的活性片段进行了研究，取得一些探索性结果。根据跨膜蛋白的各片段可以单独形成稳定结构的理论模型，我们将直接参与相互作用的第五跨膜区（AT1TM5）多肽作为独立的结构单元，对其进行原核表达及纯化，获得了高纯度、大量表达的融合蛋白。结果表明，MBP标签对跨膜多肽的溶解性有明显改善，并且选择合适的跨膜区长度对多肽的表达影响重大。我们根据氨基酸的亲疏水性质，设计并固相合成了第三跨膜区（AT1TM3）多肽，采集并归属了AT1TM3在DPC胶束中的同核二维NMR谱图。结果显示，DPC中AT1TM3多肽NMR信号仅有Leu19Lys29片段可以分辨，且该片段没有形成为稳定的二级结构。由此说明，多跨膜区的独立折叠模型可能不是普适性的，而且如何选择合适的表面活性剂仍是膜蛋白结构研究中的一个瓶颈。我们的研究为理解AT1受体的折叠机制提供了一些有益的尝试。

关键词：核磁共振（NMR）分子动力学模拟缬沙坦表面活性剂胶束 1型血管紧张素ii受体跨膜区

来源：评论

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不同年龄自发性高血压大鼠肾脏、心脏AT1R、AT2R、ACE2的表达

不同年龄自发性高血压大鼠肾脏、心脏AT1R、AT2R、ACE2的表达

引用

作者：罗素芬福建医科大学

学位级别：硕士

[目的]观察不同年龄自发性高血压大鼠肾脏、心脏AT1R、AT2R、ACE2蛋白的表达水平,探讨AT1R、AT2R、ACE2在高血压发病机制中的作用。[方法]1月龄组（S1）、2月龄组（S2）、3月龄组（S3）、6月龄组（S6）和9月龄组（S9）雄性SHR共五组,每... 详细信息

[目的] 观察不同年龄自发性高血压大鼠肾脏、心脏AT1R、AT2R、ACE2蛋白的表达水平,探讨AT1R、AT2R、ACE2在高血压发病机制中的作用。 [方法] 1月龄组（S1）、2月龄组（S2）、3月龄组（S3）、6月龄组（S6）和9月龄组（S9）雄性SHR共五组,每组各6只,各组均有相应月龄的Wistar-Kyoto大鼠（WKY）作对照。采用RBP-I型大鼠血压心率测定仪测量大鼠动脉收缩压（SBP）;放免法（RIA）测定血浆血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）;天狼星红胶原染色大鼠的心脏切片;免疫组化染色结合计算机图像分析方法测定肾脏、心脏AT1R、AT2R、ACE2的表达水平。 [结果] *** SBP随着月龄的增加呈持续上升（P<0.05）,而WKY无类似趋势（P>0.05）;S6 SBP明显高于S（1P<0.05）,而S6与S9之间无明显差异（P>0.05）;SHR的SBP均高于相应配对的WKY组（P<0.05）。 2.一个月后SHR血浆AngⅡ浓度均高于S1（P<0.05）,而S2、S3、S6和S9之间比较无明显差别（P>0.05）;WKY各月龄组血浆AngⅡ浓度均无明显差别（P>0.05）;一个月后SHR血浆AngⅡ浓度均高于相应配对的WKY组（P<0.05）。 ***肾脏AT1受体免疫染色阳性面积比随着月份的增加而增加（P<0.05）, WKY各月龄组无明显差别（P>0.05）;SHR肾脏AT1受体免疫染色阳性面积比高于相应配对的WKY组（P <0.05）。SHR心脏AT1受体免疫染色阳性面积比随着月份的增加而增加,S3达高峰（P<0.05）, S6和S9无明显差别（P>0.05）,WKY各月龄组无明显差别（P>0.05）;SHR心脏AT1受体免疫染色阳性面积比高于相应配对的WKY组（P<0.05）。 ***肾脏AT2受体免疫染色阳性面积比随着月份的增加而降低,S6明显降低（P﹤0.05）,S6和S9比较无明显差别（P﹥0.05）;WKY各月龄组无明显差别（P>0.05）。SHR肾脏AT2受体免疫染色阳性面积比均低于相应配对的WKY组（P﹤0.05）。SHR心脏AT2受体免疫染色阳性面积比随着月份的增加而降低,S9明显降低（P﹤0.05）,S6和S3比较无明显差别（P﹥0.05）;WKY各月龄组无明显差别（P>0.05）。SHR心脏AT2受体免疫染色阳性面积比均低于相应配对的WKY组（P﹤0.05） ***肾脏ACE2免疫染色阳性面积百分比的变化趋势与相应配对的WKY相似,即ACE2免疫染色阳性面积百分比随着月份的增加而增加,S3达高峰（P<0.05）,S+6和S+9比较无明显差别（P>0.05）;SHR肾脏ACE2免疫染色阳性面积百分比均低于相应配对的WKY组（P<0.05）。另外, S1肾脏髓质内侧部ACE2免疫染色阳性面积百分比较皮质和髓质外侧部高,与一个月后的分布不同。 ***心肌中的胶原含量随着月龄的增加而增加,而WKY无类似趋势。 [结论] SHR肾脏、心脏AT1R蛋白表达水平比WKY高,并随着年龄的增加而递增;AT2R蛋白表达水平比WKY低,并随着年龄的增加而降低。SHR肾脏ACE2蛋白表达水平比WKY低,并具有时空分布上的差异。

关键词： 1型血管紧张素ii受体 2型血管紧张素ii受体血管紧张素转化酶2 高血压免疫组织化学肾素-血管紧张素系统自发性高血压大鼠

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