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中华眼视光学与视觉科学杂志 2022年第8期24卷 561-567页

作者：陈薪安林永叶菊秀温州医科大学基础医学院温州325035 温州医科大学附属眼视光医院卫生部视觉科学研究重点实验室温州325027

目的:观察糖皮质激素代谢酶11β-羟基类固醇脱氢酶ⅰ型(11β-HSD1)在不同年龄Sprague-Dawlay(SD)大鼠眼内的表达与分布。方法:实验研究。将SD大鼠按年龄分为6组:1~2日龄新生组(PND1)、5~6日龄组(PND5)、10~11日龄组(PND10)、14~15日龄... 详细信息

目的:观察糖皮质激素代谢酶11β-羟基类固醇脱氢酶ⅰ型(11β-HSD1)在不同年龄Sprague-Dawlay(SD)大鼠眼内的表达与分布。方法:实验研究。将SD大鼠按年龄分为6组:1~2日龄新生组(PND1)、5~6日龄组(PND5)、10~11日龄组(PND10)、14~15日龄刚开眼组(PND15)、20~21日龄组(PND20)和8~9周龄成年组(M),每组6只。采用免疫组织化学染色法(IHC)检测从新生、开眼到成年等不同发育阶段SD大鼠眼组织内11β-HSD1蛋白的表达和分布情况,并通过Real time RT-PCR和Western blot进一步验证11β-HSD1在不同年龄段大鼠视网膜内的表达差异。组间数据比较采用单因素方差分析或t检验分析。结果:IHC显示11β-HSD1在各年龄组SD大鼠眼角膜、虹膜、视网膜、脉络膜、晶状体、睫状体等组织中均有表达,新生SD大鼠眼组织中的11β-HSD1阳性细胞数更多,染色更明显。Real time RT-PCR结果显示,角膜内11β-HSD1 mRNA相对表达量在SD大鼠出生后10 d达到高峰,SD大鼠开眼后开始逐渐下降,差异有统计学意义(F=8.40,P<0.001)。开眼前SD大鼠视网膜内的11β-HSD1 mRNA相对表达量高于开眼后和成年,差异有统计学意义(F=83.50,P<0.001)。Western bolt进一步证实,新生大鼠视网膜内的11β-HSD1蛋白表达量高于刚开眼大鼠和成年大鼠,差异有统计学意义(t=4.76,P=0.009;t=4.24,P=0.013)。结论:11β-HSD1在SD大鼠眼组织内广泛分布,其表达量随年龄而变化,开眼前SD大鼠眼组织尚未分化发育成熟,其表达量较高,提示11β-HSD1可能与SD大鼠眼组织的分化、发育和成熟有关。

关键词： 11β-羟基类固醇脱氢酶ⅰ型糖皮质激素眼组织表达发育

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11β-羟基类固醇脱氢酶1型、促酰化蛋白在肥胖大鼠伴高脂血症形成中的机制

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中国老年学杂志 2016年第18期36卷 4435-4437页

作者：吴国琼林梅张雨郭菲菲候亚莉邱璇邓春地杨艳群袁惠萍武汉市普爱医院(西院)内分泌科湖北武汉430034

目的 11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）、促酰化蛋白（ASP）在肥胖伴高脂血症中的机制。方法随机选取SD雄性大鼠60只,均分为实验组和对照组,实验组施以高脂饮食,对照组常规饮食,观察1~8 w进食量、体重和血压的变化;并在8 w后检... 详细信息

目的 11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）、促酰化蛋白（ASP）在肥胖伴高脂血症中的机制。方法随机选取SD雄性大鼠60只,均分为实验组和对照组,实验组施以高脂饮食,对照组常规饮食,观察1~8 w进食量、体重和血压的变化;并在8 w后检测甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）、高密度脂蛋白（HDL）水平。处死动物取其肝脏,利用RT-PCR方法测量组织中11β-HSD1、脂蛋白酯酶（LPL）mRNA的变化,利用转染技术转染11β-HSD1 RNAi后3T3-L1脂肪细胞并与不同浓度ASP培养,以正常脂肪细胞作为对照,观察细胞凋亡和细胞活性。结果实验组食量先下降后上升,而对照组逐渐下降;实验组体重急剧上升,且大于对照组;实验组血压逐渐上升,而对照组维持一定水平;在第8周,实验组血脂水平显著高于对照组;实验组11β-HSD1 mRNA水平大于对照组,而LPL mRNA水平则相反;随着ASP溶液浓度的升高,未转染11β-HSD1 RNAi后3T3-L1脂肪细胞活力逐渐上升。而转染11β-HSD1 RNAi后3T3-L1脂肪细胞活力不变,而细胞凋亡与此相反。结论11β-HSD1是导致高脂血症和肥胖的一个有效因素,ASP通过11β-HSD1基因片段对脂肪细胞进行调节,从而影响脂类代谢。

关键词： 11β-羟基类固醇脱氢酶ⅰ型促酰化蛋白肥胖高脂血症

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11β-羟基类固醇脱氢酶I型在睾丸间质细胞老化过程中的变化及靶向治疗

11β-羟基类固醇脱氢酶I型在睾丸间质细胞老化过程中的变化及靶向...

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第五届中国衰老与抗衰老学术大会暨第四届全国老年基础与转化医学论坛

作者：李晓珩毛百萍连庆泉葛仁山温州医科大学附属第二医院浙江温州325027

目的：糖皮质激素抑制睾酮合成可能是睾丸间质细胞的老化机制之一.11β-羟基类固醇脱氢酶ⅰ型(11βhydroxysteroid dehydrogenase Ⅰ,11β-HSD1)是糖皮质激素在局部组织代谢的关键酶,控制局部组织中糖皮质激素的浓度.11β-HSD1氧化酶灭... 详细信息

目的：糖皮质激素抑制睾酮合成可能是睾丸间质细胞的老化机制之一.11β-羟基类固醇脱氢酶ⅰ型(11βhydroxysteroid dehydrogenase Ⅰ,11β-HSD1)是糖皮质激素在局部组织代谢的关键酶,控制局部组织中糖皮质激素的浓度.11β-HSD1氧化酶灭活糖皮质激素,而11β-HSD1还原酶激活糖皮质激素.但11β-HSD1在睾丸间质细胞的老化过程中催化方向尚不清楚.在本次研究中,探索了11β-HSD1在睾丸间质细胞的老化过程中的变化及开发作为靶点的治疗药物. 方法：选用雄性Brown Norway年轻(6个月龄)和老年(24个月龄)大鼠，分离睾丸间质细胞，以同位素标记底物皮质酮和11-去氢皮质酮分别测定11β-HSD1氧化酶和还原酶的活性。用qPCR测定间质细胞中11β-HSD1基因(Hsdllbl)的表达。以间质细胞为11β-HSD1源筛选能够改变11β-HSD1方向的药物。结果：11β-HSD1在年轻间质细胞中的催化方向以氧化酶为主，氧化酶胚原酶比率是1.530，而在老年的间质细胞中以还原酶为主，氧化酶胚原酶比率是0.654，这说明在老年间质细胞中糖皮质激素被激活从而抑制睾酮合成。qPCR分析显示Hsdllbl在年轻和老化间质细胞中无差异。用睾丸间质细胞对10种天然中药成分进行筛选测试，我们发现只有姜黄素具有增加间质细胞中11β-HSD1氧化酶并抑制11β-HSD1还原酶的药效，从而使老年间质细胞中11β-HSD1催化方向成为氧化方向。其增加11p-HSD1氧化酶的ECS。是2.82μM，抑制还原酶的ICS50是5.71μM。在10μM姜黄素作用下，老年间质细胞11β-HSD1氧化酶/还原酶比率由0.65升至4.0，从而增加糖皮质激素的灭活。用应激模型在体内来验证姜黄素的药理作用，应激增加糖皮质激素的水平从而抑制睾酮。口服姜黄素(50,100或200mg/kg)后，发现100和200mg/kg的姜黄素可拮抗糖皮质激素升高而逆转糖皮质激素造成的睾酮下降。结论：老年的间质细胞的11β-HSD1方向以还原酶为主，造成局部细胞内糖皮质激素升高而抑制睾酮:姜黄素改变间质细胞11β-HSD1方向由还原酶为主转化为氧化酶为主，从而起到治疗作用。

关键词： 11β-羟基类固醇脱氢酶ⅰ型睾丸间质细胞老化过程靶向治疗

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甲状腺激素对新生大鼠海马11β-羟基类固醇脱氢酶型表达的影响

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第二军医大学学报 2004年第10期25卷 1062-1065页

作者：郝如松孙刚第二军医大学基础医学部生理学教研室上海200433

目的 :探讨在大鼠脑的晚期发育过程中 ,甲状腺激素对海马组织中糖皮质激素代谢酶 11β-羟基类固醇脱氢酶型(11β- HSD1)表达的影响及意义。方法 :将妊娠末期 SD母鼠用丙基硫氧嘧啶 (PTU,5 0 m g/ d)灌胃 ,制造孕晚期甲状腺功能低下的... 详细信息

目的 :探讨在大鼠脑的晚期发育过程中 ,甲状腺激素对海马组织中糖皮质激素代谢酶 11β-羟基类固醇脱氢酶型(11β- HSD1)表达的影响及意义。方法 :将妊娠末期 SD母鼠用丙基硫氧嘧啶 (PTU,5 0 m g/ d)灌胃 ,制造孕晚期甲状腺功能低下的模型 ;应用 Western免疫印迹法 ,检测实验性妊娠晚期甲状腺功能低下对新生大鼠海马组织 11β- HSD1表达的影响 ;应用薄层层析法和 Western免疫印迹法 ,观察三碘甲腺原氨酸 (triiodothyronine,T3)和人工合成的糖皮质激素 (Dex)对体外培养的新生大鼠海马神经元 11β- HSD1活性和蛋白的影响。结果 :妊娠晚期甲状腺功能低下的母鼠分娩的新生鼠海马组织 11β-HSD1酶蛋白的表达量比对照组降低 4 1.6 %。 T3(10 - 9、10 - 8、10 - 7mol/ L)及 Dex(10 - 7mol/ L)分别上调原代培养的新生大鼠海马神经元中 11β- HSD1酶的活性达 2 9.4 %、4 5 .6 %、6 0 .9%、39.8% ,分别上调酶蛋白的表达量达 2 6 .0 %、4 3.2 %、6 4 .9%、4 1.1% ,而且 T3与 Dex之间表现出显著的协同效应 ,Dex(10 - 7mol/ L) +T3(10 - 7m ol/ L)组上调该酶活性达 114 .1% ,上调该酶蛋白质表达达 12 3.3%。结论 :T3可以单独或与糖皮质激素协同作用上调 11β- HSD1酶的蛋白表达和活性。

关键词：甲状腺激素糖皮质激素 11β-羟基类固醇脱氢酶ⅰ型海马

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妊娠期过多糖皮质激素对大鼠肝脏11β-羟基类固醇脱氢酶ⅰ型印迹作用的研究

妊娠期过多糖皮质激素对大鼠肝脏11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅰ型印迹...

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作者：李召峰第二军医大学

学位级别：硕士

糖皮质激素(glucocorticoids，GC)是肾上腺皮质分泌的一种甾体激素，人体内糖皮质激素以皮质醇(corticol，F)为主，啮齿类则以皮质酮(corticosterone，B)为主。糖皮质激素具有一系列的重要生理功能，它不仅调节机体在基础状态下的物质... 详细信息

糖皮质激素(glucocorticoids，GC)是肾上腺皮质分泌的一种甾体激素，人体内糖皮质激素以皮质醇(corticol，F)为主，啮齿类则以皮质酮(corticosterone，B)为主。糖皮质激素具有一系列的重要生理功能，它不仅调节机体在基础状态下的物质代谢，而且还参与机体对应激刺激的调节。糖皮质激素的作用是通过盐皮质激素受体(minerolocorticoid receptor，MR)和糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)实现的。糖皮质激素的效应除了受到血浆中糖皮质激素的浓度、血浆中皮质激素结合蛋白(corticosterone-binding globulin，CBG)的浓度、器官组织局部受体表达量的影响外，还受到细胞内受体前糖皮质激素代谢酶—11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)的调节。11β-HSD分为11β-HSD1和11β-HSD2。11β-HSD1主要表现为还原酶，能将无活性的11-脱氢皮质酮(A)／可的松(E)转化为有活性的皮质酮(B)／皮质醇(F)，因此11β-HSD1能提高组织局部的糖皮质激素浓度，放大糖皮质激素的效应。11β-HSD2是专一性氧化酶，能把有活性的B或F氧化为无活性的A或E，因此11β-HSD2具有降低组织局部糖皮质激素浓度、减弱糖皮质激素效应的作用。一般来说，哺乳类动物胎儿期体内的糖皮质激素水平较低，而妊娠晚期的糖皮质激素水平开始升高，这有利于胎儿肺、肠、肝以及脑等重要器官的成熟，从而为个体适应宫外环境的生存作准备。在临床实践中，当胎儿具有早产危险时，人们往往会给予母体人工合成的糖皮质激素，如：地塞米松(dexamethasone，DEX)，从而促进胎儿肺、肠等重要器官的成熟。实践表明，上述治疗可以十分有效地降低胎儿出生后呼吸窘迫综合症的发病率以及新生儿死亡率。虽然糖皮质激素是胎儿器官成熟所必不可少的激素，但近年来的研究发现，妊娠期胎儿体内糖皮质激素过量不仅导致胎儿宫内发育迟缓，而且还能印迹(imprinting effect)或编码(programming effect)子代基因的表达，导致个体成年后发生某些心血管疾病和代谢性疾病，如高血压、胰岛素抵抗、2型糖尿病等，这就是目前引起人们广泛关注的“胎儿起源的成年人疾病”(fetal origin of adult diseases，FOAD)。所谓的印硕士学位论文中文摘要迹效应或编码作用就是指胎儿宫内发育时过多接触某些激素导致成年后某些基因异常表达和功能异常。大量的研究发现，妊娠期过量的糖皮质激素不仅导致胎儿出生体重减低而且还导致子代下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴(HpA轴)基础分泌上调，血液内糖皮质激素的基础浓度增加，机体对应激反应的强度增加。体内糖皮质激素基础水平和应激时浓度的长期增加近年来被认为是导致成年疾病的发生的关键因素。如上所述，11p一HSDI具有增加组织局部糖皮质激素浓度、放大糖皮质激素效应的作用。近年来，人们对于1 lp一HSDI在机体代谢以及认知功能等方面进行了大量的研究。动物实验发现，11p一HSDI基因剔除(如ock一。ut)可以抑制由肥胖和应激所导致的高血糖反应、降低糖皮质激素对H队轴的抑制作用、减弱糖皮质激素对糖异生关键酶一磷酸烯醇式丙酮酸梭激酶(PEPCK)的诱导效应、改善老年动物的学习记忆功能等，这些都提示1 lp一HSDI对糖皮质激素作用的放大效应可能是导致某些功能异常的原因。体内表达11p一HSDI量较高的组织器官主要有脑的海马结构、肝脏、肺等。对克隆的11日一HSDI基因序列分析发现，其基因启动子区存在类似糖皮质激素反应元件(glueoeortieoidre印onse element，G旺)的序列，这在一定程度上为糖皮质激素调节11旦一HSDI表达提供了结构基础。我们以往的实验研究发现糖皮质激素可以促进多处组织1 lp一HSDI的表达，但糖皮质激素是否对体内表达1 lp一HSDI的主要组织中1 lp一HSDI的表达具有印迹作用，进而增加组织局部糖皮质激素水平、放大糖皮质激素的局部作用，从而导致成年疾病的发生，目前尚不清楚。本课题以SD大鼠为研究对

关键词：糖皮质激素 11β-羟基类固醇脱氢酶ⅰ型肝脏妊娠印迹

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糖皮质激素促进人胎膜和胎儿肺细胞11β-HSD1表达的机制

糖皮质激素促进人胎膜和胎儿肺细胞11β-HSD1表达的机制

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第一届中华医学会生殖医学分会、中国动物学会生殖生物学分会联合年会

作者：杨臻郭春明李文娇朱萍孙刚复旦大学生命科学学院

研究背景与意义:胎儿器官成熟与分娩启动的同步对于新生儿的存活至关重要,而糖皮质激素在同步化进程中起着非常关键的作用。在人体中,11β-羟基类固醇脱氢酶ⅰ型能够将体内无生物活性的可的松(cortisone)转变成为有活性的皮质醇(cortiso... 详细信息

研究背景与意义:胎儿器官成熟与分娩启动的同步对于新生儿的存活至关重要,而糖皮质激素在同步化进程中起着非常关键的作用。在人体中,11β-羟基类固醇脱氢酶ⅰ型能够将体内无生物活性的可的松(cortisone)转变成为有活性的皮质醇(cortisol),后者又能够进一步诱导11β-HSD1 的表达,从而形成一个细胞内糖皮质激素生成的正反馈通路.因此.解析糖皮质激对11β-HSD1基因的调控机制对了解胎儿器官成熟与分娩启动及其相互关系显得尤为重要.方法与结果:本实验采用实时荧光定量 PCR 方法首先在不同类型的人胎膜细胞(胎膜取材于足月择期剖富产孕妇)、羊膜上皮细胞来源的 WISH 细胞株和人胎儿肺细胞株证实了糖皮质激素促进胎膜和胎儿细胞11β-HSD1 基因表达的共同现象,然后构建含有不同5′末端长度的11β-HSD1基因启动子驱使的报告基因质粒 pOL3-enhancer(编码萤火虫荧光酶素),通过测定萤火虫荧光酶素与内参质粒 phRL(编码海肾荧光素酶)的活性比,以识别糖皮质激素促进11β-HSD1表达的关键启动子序列.研究发现,糖皮质激素可以通过激活糖皮质激素受体来上调11β-HSD1mRNA 的表达.11β-HSD1基因启动子上可能存在多个与糖皮质激素相关的作用位点.分别位于11β-HSD1基因启动子翻译起始位点上游-1098bp～ -950bp、-297bp～-177bp和-177bp 以内的区域;进一步用染色质免疫沉淀技术证实,糖皮质激素受体能够直接与11β-HSD1基因启动子翻译起始位点上游-295bp～-135bp 处存在糖皮质激素反应元件 (GRE)相结合.结论:11β-HSD1基因启动子存在多个糖皮质激素的作用位点,糖皮质激素对 11β-HSD1基因表达的促进作用至少部分是通过 GR 受体所介导的,即11β-HSD1基因启动子存在至少一个糖皮质激素反应元件。糖皮质激素对胎膜和胎儿肺细胞11β-HSD1基因表达的正反馈促进作用可能对于胎儿器官成熟和分娩启动非常重要.

关键词：糖皮质激素糖皮质激素受体 11β-羟基类固醇脱氢酶ⅰ型胎儿器官成熟分娩启动

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大鼠海马神经元内11β-HSD1和GR的共存及其意义

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生理学报 2002年第6期54卷 473-478页

作者：万顺伦廖茂瑶郝如松李召峰孙刚第二军医大学生理学教研室第二军医大学生理学教研室上海200433

本研究旨在探讨糖皮质激素代谢酶 11β 羟基类固醇脱氢酶Ⅰ型 ( 11β HSD1)和糖皮质激素受体(GR)在大鼠海马神经元内的共同分布及其意义。用免疫细胞化学方法研究显示 ,海马神经元内不仅存在 11β HSD1免疫反应物质 ,还存在GR免疫反应物... 详细信息

本研究旨在探讨糖皮质激素代谢酶 11β 羟基类固醇脱氢酶Ⅰ型 ( 11β HSD1)和糖皮质激素受体(GR)在大鼠海马神经元内的共同分布及其意义。用免疫细胞化学方法研究显示 ,海马神经元内不仅存在 11β HSD1免疫反应物质 ,还存在GR免疫反应物质 ,而且 11β HSD1与GR共存于同一个海马神经元内。用Western印迹杂交和薄层层析 (TLC)方法研究表明 ,地塞米松 (DEX)可以促进 11β HSD1蛋白表达及其酶的活性。利用11β HSD1基因启动子区序列构建的以CAT酶为报告基因的pBLCAT6质粒转染PC12细胞 ,证实DEX能够促进CAT酶的表达。以上糖皮质激素的作用均可为GR受体阻断剂RU3 8486所阻断。结果提示 :糖皮质激素 (GC)与GR结合后 ,可以作用于与其共存的 11β HSD1基因启动子区 ,使 11β HSD1表达增加 ,从而使更多的GC代谢产物转化为有活性的GC。此机制可能与保证GC在海马神经元内与亲和力较低的GR结合有关

关键词： 11β-羟基类固醇脱氢酶ⅰ型糖皮质激素受体海马神经元

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