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1 篇 学位论文

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1 篇 医学
- 1 篇 中西医结合
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主题

1 篇 外翻肠囊
1 篇 细胞模型
1 篇 人类免疫缺陷病毒
1 篇 乳腺癌耐药蛋白
1 篇 在体单向肠灌流模...
1 篇 caco-2
1 篇 2’-氟-4’叠氮-核苷...
1 篇 多药耐药相关蛋白
1 篇 p-糖蛋白

机构

1 篇 郑州大学

作者

1 篇 刘懿娴

语言

1 篇 中文

检索条件"主题词=2’-氟-4’叠氮-核苷类似物"

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详细简洁

排序：

2'-氟-4'叠氮—核苷类似物的小肠吸收机制及其对药物外排转运蛋白的影响

2'-氟-4'叠氮—核苷类似物的小肠吸收机制及其对药物外排转运蛋白...

引用

作者：刘懿娴郑州大学

学位级别：博士

获得性免疫缺陷综合征（AIDS）是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的传染性疾病,它能够严重危害人类的生命健康。目前,治疗AIDS的药物主要分为核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTIs）、非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）、整合酶抑... 详细信息

获得性免疫缺陷综合征（AIDS）是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的传染性疾病,它能够严重危害人类的生命健康。目前,治疗AIDS的药物主要分为核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTIs）、非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和进入抑制剂等五类。2’-氟-4’叠氮-核苷类似物（FNC）是一种胞嘧啶类似物,属于NRTIs。前期研究表明FNC在体内和体外都具有很好的抗HIV活性,且在体内吸收迅速,口服生物利用度较高。目前已经经CFDA批准,进入临床Ⅱ期试验。FNC以口服的方式给药,小肠是其吸收的主要部位。而在肠道组织中表达的许多药物转运蛋白对口服药物的吸收起着至关重要的作用。药物治疗本身也可以调节转运蛋白的表达,从而导致药物药代动力学性质的改变并影响药物的有效性和安全性,对FNC小肠吸收机制以及FNC和转运蛋白之间相互作用的研究对指导临床用药有着非常重要的意义。因此,本课题旨在研究FNC在肠道的吸收转运机制,考察影响FNC口服吸收的因素和FNC对药物转运蛋白的调节作用。主要内容如下:1、建立大鼠外翻肠囊模型,初步考察FNC在小肠中的吸收特性。FNC选取高、中、低三个浓度进行实验。使用LC-MS/MS法测定外翻肠囊液中FNC浓度。结果表明FNC的肠吸收具有浓度依赖性和饱和性,药物的累积吸收量随着浓度的增加先增加而后趋于稳定。推测FNC以载体介导的方式吸收。另外,FNC在十二指肠、空肠和回肠的吸收没有显著差异（p>0.05）。2、建立并验证Caco-2细胞转运模型。本实验通过测量细胞跨膜电阻值、荧光素钠的表观渗透系数（Papp）和碱性磷酸酶的活性来验证Caco-2细胞单层的完整性。结果表明Caco-2细胞模型符合药物转运实验的各项要求,可以用于考察药物的肠吸收机制。3、利用Caco-2细胞摄取模型,考察FNC在Caco-2细胞中的摄取机制。使用LC-MS/MS法测定细胞内液中FNC浓度。实验结果表明:1)FNC的摄取在1h内随摄取时间的延长基本呈线性快速增加,之后趋于稳定。2)FNC的摄取具有浓度依赖性和饱和性。3)在4℃时,FNC的摄取量显著降低（p<0.05）。4)FNC的摄取明显受介质pH的影响,弱酸性条件有利于FNC的吸收。5)代谢抑制剂NaN3、P-gp抑制剂维拉帕米、MRP2抑制剂丙磺舒和MK571,以及BCRP抑制剂GF120918能显著增加FNC在Caco-2细胞中的摄取量（p<0.05）。由以上结果可以推测FNC的摄取为载体介导的主动运输。FNC可能是P-gp、MRP2和BCRP的底物。4、利用Caco-2细胞转运模型,考察FNC在Caco-2细胞中的转运机制。使用LC-MS/MS法测定细胞外液中FNC浓度。实验结果表明:1)FNC的双向转运都具有时间依赖性,而且从基底侧（BL）到肠腔侧（AP）方向的转运量大于从AP到BL方向的转运量。2)FNC的吸收和分泌都具有浓度依赖性和饱和性的特征。3)在维拉帕米存在的情况下,FNC从AP到BL方向的转运量变化不明显,然而从BL到AP方向的转运量显著下降。在丙磺舒存在的情况下,FNC在从AP到BL方向的转运量显著上升而从BL到AP方向的转运量显著下降。在MK571存在的情况下,FNC从BL到AP方向的转运量下降,而从AP到BL方向的转运量没有显著变化。GF120918对FNC吸收和分泌的影响与丙磺舒类似,但引起的变化量较小。维拉帕米、丙磺舒、MK571和GF120918均可以降低PappBL-AP/PappAP-BL。转运实验进一步说明FNC的吸收和分泌都由主动运输机制介导。FNC是P-gp、MRP2和BCRP的底物。5、建立大鼠在体单向肠灌流模型,用在体法进一步考察FNC在小肠中的吸收特性及机制。FNC选取高、中、低三个浓度进行实验。使用LC-MS/MS法测定肠灌流液中FNC浓度。结果表明FNC在大鼠肠道内吸收良好,且在十二指肠、空肠和回肠的吸收没有肠段差异性（p>0.05）。FNC是以载体介导的方式在肠粘膜转运,且载体存在饱和现象。在加入P-gp、MRP2和BCRP的抑制剂后,吸收速率常数Ka和表观渗透系数Peff均显著增高（p<0.05）,说明FNC是P-gp、MRP2和BCRP的底物。在体实验与体外实验的研究结果一致。6、用FNC处理Caco-2细胞,采用实时荧光定量PCR（RT-PCR）的方法考察FNC对Caco-2细胞中MDR1、MRP2和BCRP mRNA表达的影响。结果表明:1)用不同浓度的FNC（10、20、100μM）处理细胞,随着FNC浓度的增加,MDR1、MRP2和BCRP mRNA的表达逐渐升高。2)用20μM FNC处理细胞不同时间（24、48、72 h）,随着FNC作用时间的延长,MDR1、MRP2和BCRP mRN

关键词：人类免疫缺陷病毒 2’-氟-4’叠氮-核苷类似物外翻肠囊 Caco-2 细胞模型在体单向肠灌流模型 P-糖蛋白多药耐药相关蛋白乳腺癌耐药蛋白

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