检索结果-内蒙古大学图书馆

中国肺癌杂志 2022年第7期25卷 460-467页

作者：刘佳石岳泉刘潇衍张东明白瑜徐燕王孟昭中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科北京100730 迪哲医药有限公司上海201203

腺苷是一种在肿瘤微环境中高水平产生的代谢产物,主要通过在免疫细胞上表达的腺苷a2a受体(adenosine a2a receptor,a2aR)有效地抑制炎症组织中的免疫反应,抑制抗肿瘤免疫应答。因此阻断腺苷信号通路是促进抗肿瘤免疫的重要方向。在这篇... 详细信息

腺苷是一种在肿瘤微环境中高水平产生的代谢产物,主要通过在免疫细胞上表达的腺苷a2a受体(adenosine a2a receptor,a2aR)有效地抑制炎症组织中的免疫反应,抑制抗肿瘤免疫应答。因此阻断腺苷信号通路是促进抗肿瘤免疫的重要方向。在这篇文章中,我们将简介腺苷信号通路,总结腺苷/a2aR在抑制肿瘤免疫中的作用,并介绍腺苷/a2aR通路阻断在抗肿瘤治疗中的研究现状。临床前研究数据已揭示了抑制a2aR治疗肿瘤的潜在效力,a2aR拮抗剂从基础研究向临床应用的转化也正在进行当中。临床试验的初步结果显示,a2aR拮抗剂在肿瘤患者中安全性良好,无论单药还是联合其他疗法使用均有一定的疗效。未来仍需进一步探索如何选取生物标志物对潜在获益人群进行筛选,以及如何联用a2aR拮抗剂和其他治疗方案以实现最优的抗肿瘤策略。

关键词：肿瘤微环境腺苷腺苷受体 a2a受体拮抗剂

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2-氨基烟腈和4,5-二氢吡唑类衍生物的合成研究

2-氨基烟腈和4,5-二氢吡唑类衍生物的合成研究

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作者：吴启凡浙江大学

学位级别：硕士

杂环化合物一直是药物研究的热点,关于它们的一些活性化合物和治疗药物有很多,本文主要专注于2-氨基烟腈类化合物以及4,5-二氢吡唑类化合物这两类比较常见的杂环化合物。根据最近研究发现,2-氨基烟腈类腺苷a2a受体拮抗剂以及4,5-二氢吡... 详细信息

杂环化合物一直是药物研究的热点,关于它们的一些活性化合物和治疗药物有很多,本文主要专注于2-氨基烟腈类化合物以及4,5-二氢吡唑类化合物这两类比较常见的杂环化合物。根据最近研究发现,2-氨基烟腈类腺苷a2a受体拮抗剂以及4,5-二氢吡唑类细胞周期检查点激酶1抑制剂在治疗帕金森病以及肿瘤时有其独特的优势,它们也因此备受各大研发机构及制药公司关注,本文就选择对这两类化合物进行研究,以期找到一套全新的合成方法以及药物先导化合物。本文总结了2-氨基烟腈类化合物以及4,5-二氢吡唑类化合物近几年来的药理学研究情况以及合成现状,发现这两类化合物表现出广泛的生物活性,但是其已有的合成方法均比较单一,且合成的化合物类型有限。为了得到简单、高效的合成方法,我们对这两类化合物的合成进行了构思并设计出了一套以铜为催化剂,羟肟酸酯、芳香醛和丙二腈为原料,针对2-氨基烟腈类化合物的多组分反应合成策略以及以羟肟酸酯和对甲苯磺酰亚胺为原料,针对4,5-二氢吡唑类化合物的合成策略,以实现羟肟酸酯在铜催化作用下的发散性环化合成;以基本原料对设计进行优化筛选,我们得到了两类反应的最佳反应条件,通过实验合成出了26个2-氨基烟腈类化合物和15个4,5-二氢吡唑类化合物(可放大且基本原料收率高达97%),并提出了相关的反应机理,成功得到了一套简单、高效且应用范围广泛的合成方法。

关键词： 2-氨基烟腈 4,5-二氢吡唑 a2a受体拮抗剂细胞周期检查点激酶1抑制剂铜催化剂多组分反应

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新型腺苷受体a2a拮抗剂的筛选及评价

新型腺苷受体A2A拮抗剂的筛选及评价

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作者：李璇苏州大学

学位级别：硕士

目的：帕金森综合症（Parkinson's Disease, PD）是一种慢性中脑黑质多巴胺神经元退行性变的疾病，目前抗PD的药物对病人的运动障碍疗效较好，病人会出现异动症，剂末现象，开--关现象，运动障碍等不良反应。这不仅给PD患者的生活... 详细信息

目的：帕金森综合症（Parkinson's Disease, PD）是一种慢性中脑黑质多巴胺神经元退行性变的疾病，目前抗PD的药物对病人的运动障碍疗效较好，病人会出现异动症，剂末现象，开--关现象，运动障碍等不良反应。这不仅给PD患者的生活带来不便也限制了左旋多巴的长期应用。此外，现有药物对PD病人的情绪，睡眠与认知等方面疗效较差，迫切需要新型抗PD药物来提高患者的生活质量。腺苷a2a受体拮抗剂（a2areceptor antagonist）不仅对运动失调有疗效，更有望缓解病人的情绪和认知症状。本课题与药物化学部的合作，设计合成一系列新型化合物，通过受体结合试验和功能评价，筛选出活性较好的化合物，并对其代谢特征进行初步评价，以期望发现新的腺苷a2a受体拮抗剂。方法：首先采用差速离心法从转染了相应A1和a2a受体的细胞中提取膜蛋白。采用放射性配体结合实验筛选出高亲和力的化合物。接下来测定筛选出的高亲和力化合物的IC50和Ki值。最后采用氟哌啶醇（haloperidol）诱导的大鼠僵直模型检测高亲和力化合物的抗僵直作用并进行血药浓度检测。结果：在67个化合物中，对腺苷a2a受体抑制率大于95%的新型化合物共计39个，其中IC50<15nM的有：AA041、AA042、AA051、AA039、AA043、AA070；15nMa2a受体拮抗剂，其中AA041比Preladenant的活性还要高出5倍，是目前已知的活性最好的腺苷a2a受体拮抗剂；选取AA041,AA042和AA051进行动物实验，初步表明这三种化合物均能逆转氟哌啶醇诱导的僵直作用；药动学结果表明化合物能够进入血脑屏障，并且在纹状体中也有较高浓度。综合以上结果，我们认为筛选出的新型腺苷a2a受体拮抗剂与L-dopa联合应用能够减轻或避免LID，值得进一步研究。

关键词：帕金森病 LID 腺苷a2a受体 a2a受体拮抗剂氟哌啶醇

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SCH58261对胎兔缺氧缺血性脑损伤的神经保护作用研究

SCH58261对胎兔缺氧缺血性脑损伤的神经保护作用研究

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作者：唐震海温州医科大学

学位级别：硕士

目的：　　建立胎兔缺氧缺血性脑损伤模型，探讨选择性腺苷a2a受体拮抗剂SCH58261是否对胎兔缺氧缺血性脑损伤有神经保护作用，并明确其对胎兔缺氧缺血性脑损伤神经保护作用的最佳药物剂量。　　方法：　　在新西兰孕兔孕29天时从左... 详细信息

目的：　　建立胎兔缺氧缺血性脑损伤模型，探讨选择性腺苷a2a受体拮抗剂SCH58261是否对胎兔缺氧缺血性脑损伤有神经保护作用，并明确其对胎兔缺氧缺血性脑损伤神经保护作用的最佳药物剂量。　　方法：　　在新西兰孕兔孕29天时从左侧股动脉插入4F Fogarty动脉取栓导管约10cm，至降主动脉与子宫动脉分支处，向导管球囊内注入0.3ml生理盐水扩张球囊，阻断子宫血流25分钟，造成胎兔缺氧缺血性脑损伤模型。将41只新西兰孕兔随机分成6组，分别为假手术组，缺氧缺血组，DMSO组（溶剂对照组），选择性腺苷a2a受体拮抗剂SCH582610.004mg/kg组，SCH582610.04mg/kg组，SCH582610.12mg/kg组。后四组在造模结束后即刻通过孕兔耳缘静脉分别注射DMS02ml，选择性腺苷a2a受体拮抗剂SCH582610.004mg/kg，0.04mg/kg，0.12mg/kg（以上三组SCH58261均溶于2ml DMSO液中）。24小时后剖宫产取出新生兔，进行神经行为学评分，脑含水量测定，HE染色观察组织病理学改变，TUNEL&DAPI双染法观察细胞凋亡情况。　　结果：　　 1.一般情况比较:孕兔体重、单窝产崽数及新生兔的出生体重比较无统计学差异。缺氧缺血组及DMSO组较假手术组新生兔死胎率明显升高，选择性腺苷a2a受体拮抗剂SCH58261不同剂量给药组死胎率（0.004mg/kg组，0.04mg/kg组，0.12组的死胎率分别为13.33％，4.76％，2.22％）较缺氧缺血组(17.39％)有明显下降，具有统计学差异（P＜0.01）。　　 2.神经行为学评分:缺氧缺血组较假手术组姿势、翻正反射、吞咽反射得分均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.01），姿势、翻正反射得分SCH58261不同剂量给药组得分均高于缺氧缺血组（P＜0.01），吞咽反射得分SCH582610.04mg/kg组与0.12mg/kg组得分均高于缺氧缺血组（P＜0.01），姿势及翻正反射得分与剂量成正相关（分别为r1=0.638，P1＜0.01;r2=0.637，P2＜0.01）。　　 3.脑含水量:胎兔缺氧缺血组脑含水量(89.71±0.17)％高于假手术组(88.24±0.24)％，差异具有统计学意义（P＜0.01），缺氧缺血组与DMSO组(89.63±0.23)％比较无统计学差异（P=0.516），SCH582610.004mg/kg组(89.25±0.35)％低于缺氧缺血组（P＜0.01），0.04mg/kg组(88.58±0.21)％低于0.004mg/kg组(P＜0.01)，0.12mg/kg组(88.32±0.16)％略低于0.04mg/kg组（P＜0.05），与剂量成负相关(r=-0.775，P＜0.01)。　　 ***染色示缺氧缺血组脑组织结构紊乱，细胞数明显减少，细胞核深染、固缩，边界欠清，与周围细胞联系欠紧密;假手术组未见明显病理改变。DMSO组病理改变与缺氧缺血组类似，SCH582610.004mg/kg组脑组织损伤程度较缺氧缺血组改善，细胞数明显多于缺氧缺血组，但较假手术组而言，其细胞边界模糊，排列紊乱;0.04mg/kg组细胞间联系不紧密，边界欠清，染色深浅不一，肉眼观察与0.004mg/kg组相异不大;0.12mg/kg组细胞数稍少于假手术组，部分见核固缩，细胞间联系不紧密，较0.004mg/kg组及0.04mg/kg组明显改善。DAPI&TUNEL双染示假手术组未见明显凋亡细胞，缺氧缺血组凋亡细胞多，多见于皮质颗粒层，SCH582610.12mg/kg组皮质区仅见部分凋亡细胞。　　结论：　　 1.选择性腺苷a2a受体拮抗剂SCH58261可以减轻胎兔缺氧缺血性脑损伤程度和神经功能缺陷。　　 2.在胎兔宫内窒息导致缺氧缺血性脑损伤后，即刻通过孕兔耳缘静脉给予选择性腺苷a2a受体拮抗剂SCH58261有神经保护作用，高剂量组(0.12mg/kg)其神经保护作用最明显。

关键词：缺氧缺血性脑损伤腺苷 a2a受体拮抗剂 SCH58261 神经保护神经行为学药物剂量

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BF066抗血小板、抗血栓作用及其机制的研究

BF066抗血小板、抗血栓作用及其机制的研究

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作者：潘嫦娥复旦大学

学位级别：硕士

背景和目的：血管栓塞性疾病是目前世界范围内发病率和致死率最高的疾病,血小板在血栓的形成过程中发挥了极为重要的作用,因此,抗血小板药物对心脑血管栓塞的治疗具有十分重要的作用。血小板表面具有多种受体,在受到各种诱导剂刺激以后... 详细信息

背景和目的：血管栓塞性疾病是目前世界范围内发病率和致死率最高的疾病,血小板在血栓的形成过程中发挥了极为重要的作用,因此,抗血小板药物对心脑血管栓塞的治疗具有十分重要的作用。血小板表面具有多种受体,在受到各种诱导剂刺激以后,就会被激活,进而发生聚集,引发血栓。目前,被研究的较多的受体为P2Y12受体,相应地,也有很多有效的P2Y12受体拮抗剂被开发出来,如：氯吡格雷(Clopidogrel)和普拉格雷(Prasugrel)等。我们对P2Y12受体拮抗剂AR-C69931MX的进行改造,得到了一序列新的化合物,发现其中BF066具有良好的稳定性,血小板抗性,和较低的出血副作用。我们研究了BF066在体外对血小板聚集,致密颗粒内容物的释放,PDE酶活性和血小板铺展的影响,并对其作用机制进行了初步探索。并通过与氯吡格雷作用效果的比较,探究了BF066在小动物体内的作用效果,以及BF066产生的出血副作用。方法：①体外人血血小板聚集实验,检测BF066对血小板活性的影响,以及潜在机制的初步探究；②利用虫荧光素-虫荧光素酶检测BF066对血小板聚集过程中ATP释放的影响；③LISA试剂盒测试BF066对血小板活化产生TXB2的影响；④高效液相色谱法检测BF066对磷酸二酯酶活性的影响；⑤血小板铺展实验检测BF066对血小板铺展的影响；⑥小鼠肠系膜微动脉损伤模型检测BF066对小鼠活体内血栓形成的影响；⑦小鼠体内-体外聚集实验检测BF066对小鼠血小板活性的影响；⑧断尾出血实验检测BF066的出血副作用检测。结果：①体外实验中,我们发现在经过阿司匹林处理的血小板体系中,BF066在浓度为30μM时,BF066可以对ADP诱导的血小板聚集产生约80%的抑制。在1～100μM范围内可以浓度依赖性地抑制血小板的聚集。IC50为5.23μM。100μM BF066可以完全抑制由ADP诱导的血小板ATP释放。②血小板的活化可以经由多种诱导剂刺激以后通过复杂的信号通路完成。我们在体外实验中也发现10μM BF066对不同的血小板诱导剂诱导的聚集具有不同程度的抑制作用。在未经阿司匹林处理的血小板体系中,10μM BF066可以完全抑制0.5mM花生四烯酸诱导的血小板的聚集和ATP的释放,30μM BF066可以完全抑制2ng/ml collagen诱导的血小板ATP释放,1μM U46619和100μMAYPGKF诱导的ATP释放则在BF066浓度为100μM时被完全抑制。③通过ELISA实验测量TXB2,我们还发现,BF066对ADP诱导的血小板活化产生的TXB2形成无显著影响。 ④在探究了BF066的作用效果之后,我们还对其作用机制进行了研究。发现BF066对血小板的抑制作用可以被Adenosine加强,而且其抑制效果还可以被Adenosine受体a2a的拮抗剂SCH58261部分逆转。⑤为探索其不能全部逆转的原因,我们通过高效液相色谱实验研究了BF066对血小板PDE酶活性的影响,并且发现BF066可以浓度依赖性地抑制PDE酶的活性,300μM BF066对PDE酶的活性产生高达80%以上的抑制,作用效果超过了PDE酶非选择性抑制剂IBMX。⑥Thrombin诱导的血小板铺展实验中,3-30μM BF066也随着浓度的升高而对血小板的铺展不断地加强。30μM BF066对血小板铺展的影响程度和PI3K的抑制剂LY294002的作用效果相似,表明BF066可能通过复杂的信号通路对血小板内PI3K磷酸化反应的影响,而达到良好的血小板抑制效果。⑦为了进一步检验BF066在小鼠活体内的作用效果,我们用共聚焦显微镜观察记录了FeC13诱导的C57BL/6小鼠肠系膜损伤模型中血栓的形成情况。实验中,我们发现,和尾静脉注射生理盐水的空白对照相比,按照29mg/kg比例尾静脉注射BF066实验组小鼠在肠系膜小动脉在受到FeC13刺激以后,第一个直径大于20μm的栓块的形成时间和稳定存在2分钟以上的栓块数都显著降低,且12分钟处无法形成稳定完全的血管栓塞。作用效果和氯吡格雷相似。⑧同样,以氯吡格雷为对照,我们还通过小鼠断尾取血试验研究了BF066对出血副作用的影响,发现BF066处理后的小鼠出血量显著低于氯吡格雷处理过的小鼠。结论： BF066是一种对血小板活性具有良好的双重抑制效果,可以通过与a2a受体和PDE酶作用发挥对血小板功能的抑制作用,且出血副作用远小于现有抗血栓药物氯吡格雷的新型化合物,具有良好的临床开发前景。

关键词： BF066 a2a受体拮抗剂 PDE酶抑制剂抗血小板药抗血栓

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拮抗腺苷a2a受体和MAO-B双靶点的8-(取代苯乙烯甲酰氨基)苯基-黄嘌呤衍生物的设计，合成及抗PD的活性研究

拮抗腺苷A2a受体和MAO-B双靶点的8-(取代苯乙烯甲酰氨基)苯基-黄...

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作者：胡素文温州医科大学

学位级别：硕士

目的：　　腺苷a2a受体和MAO-B双靶点抑制剂在治疗帕金森病(PD)方面表现出很大潜力。本论文根据“一药多靶点设计思想”,以黄嘌呤为母核,结合具有对腺苷a2a受体和MAO-B双靶点抑制活性的化合物(CSC)的构效关系特征,设计出对MAO-B和a2aR... 详细信息

目的：　　腺苷a2a受体和MAO-B双靶点抑制剂在治疗帕金森病(PD)方面表现出很大潜力。本论文根据“一药多靶点设计思想”,以黄嘌呤为母核,结合具有对腺苷a2a受体和MAO-B双靶点抑制活性的化合物(CSC)的构效关系特征,设计出对MAO-B和a2aR具有双重抑制作用的全新化合物,并对化合物进行初步的MAO-B和a2a抑制活性测试。　　方法：　　 1.本文先采用带有不同取代的肉桂酰氯与对胺基苯甲酸或者间胺基苯甲酸在二氯甲烷中进行酰化反应,得到中间体,然后用该中间体与合成的5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶在EDAC催化下脱水形成酰胺键,再用氢氧化钠在一定温度下进行环合,合成目标化合物;通过IR、1H-NMR、ESI-MS对结构进行确认。　　 2.将上述合成的目标化合物配制成一定浓度的溶液,采用荧光检测法,测定其吸光值,测算出酶的活力。由于合成化合物对离体脑组织中MAO活性具有不同程度的抑制作用,通过测定MAO活性,可以间接判断合成的化合物对MAO-B活性抑制能力。　　 3.采用放射性配体-a2a受体竞争结合实验,测试化合物对a2a受体的体外拮抗作用。　　结果：　　 1.合成了14个未见文献报道的化合物。目标化合物的结构均经过IR、1H-NMR、ESI-MS确认。　　 2.化合物进行体外MAO-B抑制活性测试结果显示:合成的目标化合物均对MAO-B均有一定的抑制作用,化合物XD4b、XDSb、XD6a、XD6c、XD7a、XD7c对MAO-B表现出较好的选择性;其中XD6a(20.2％)、XD6c(30.9％)、XDTa(25.5％)、XD7c(32.6％)均达到了20％以上,以XD6e、XD7c较高。在合成的两个系列中,对MAO-B的抑制率,(E)-8-[3-(取代苯乙烯酰氨基)苯基]-1,3-二甲基黄嘌呤系列可能优于(E)-8-[4-(取代苯乙烯酰氨基)苯基]-1,3-二甲基黄嘌呤系列;黄嘌呤7-位甲基化对MAO-B抑制活性影响不大。　　 3.体外放射性配体-a2a受体竞争结合实验表明:化合物XD4a、XD6a、XD6c、XD7a、XD7d能与[3H]SCH58261竞争性结合正常大鼠脑组织a2a受体,XD6a和XD6c对a2a受体有较好的亲和力,而且化合物XD6a、XD6c呈浓度依赖性抑制了[2H]SCH58261与大鼠脑组织a2a受体的结合,可以得出目标化合物XD4a、XD6a、XD6c、XD7a、XD7d能对a2a受体产生拮抗作用,而化合物XD6a、XD6c、XD7a、XD7d均为苯环间位酰胺键系列化合物,只有化合物XD4a属于苯环对位酰胺键系列,表明(E)-8-[3-(取代苯乙烯甲酰氨基)苯基]-1,3-二甲基黄嘌呤系列可能优于(E)-8-[4-(取代苯乙烯甲酰氨基)苯基]-1,3-二甲基黄嘌呤系列,采用间位的酰胺键对a2a的拮抗活性影响较大。　　结论：　　 1.合成的两个系列的黄嘌呤衍生物为新化合物,结构均经过IR、1H-NMR、ESI-MS确认。　　 2.合成的化合物对MAO-B均有一定的抑制作用,其中XD6a(20.2％)、XD6c(30.9％)、XD7a(25.5％)、XD7c(32.6％)对MAO-B的抑制率均在20％以上,黄嘌呤8-位采用间位酰胺键苯环取代较对位酰胺键苯环取代有优势;黄嘌呤7-位甲基化对MAO-B抑制活性影响不大。　　 3.化合物XD4a、XD6a、XD6c、XD7a和XD7d能与a2a受体产生竞争性结合,化合物XD6a和XD6c对a2a受体有较好的亲和力,而且化合物XD6a、XD6c呈浓度依赖性抑制了[2H]SCH58261与大鼠脑组织a2a受体的结合,提示(E)-8-[3-(取代苯乙烯甲酰氨基)苯基]-1,3-二甲基黄嘌呤系列可能优于(E)-8-[4-(取代苯乙烯甲酰氨基)苯基]-1,3-二甲基黄嘌呤系列,说明采用间位的酰胺键对a2a的拮抗活性影响较大。　　 4.综合MAO-B抑制活性和a2a拮抗活性测试结果,可以得出(E)-8-[3-(苯乙烯甲酰氨基)苯基]-1,3-二甲基黄嘌呤(XD6a)和(E)-8-[3-(4-氟苯乙烯甲酰氨基)苯基]-1,3-二甲基黄嘌呤(XD6c)可能具有双重活性(抑制MAO-B且拮抗a2a),进一步的结果还有待体内活性测试的验证。

关键词：帕金森病黄嘌呤衍生物 a2a受体拮抗剂双重活性腺苷a2a受体双靶点抑制剂

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腺苷A_(2A)受体拮抗剂治疗帕金森病的实验研究近况

引用

国外医学（神经病学．神经外科学分册） 2000年第2期27卷 66-69页

作者：曹学兵孙圣刚童萼塘同济医科大学附属协和医院神经科 430022

近年的实验研究发现腺苷Ａ_２Ａ受体拮抗剂具有治疗帕金森病的作用。本文就腺苷Ａ_２Ａ受体及其拮抗剂的特性，腺苷Ａ_２Ａ受体拮抗剂治疗帕金森病的研究作一综述。

关键词： a2a受体拮抗剂震颤性麻痹药物疗法

来源：评论

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