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The FoxO-bnip3 axis exerts a unique regulation of mTORC1 and cell survival under energy stress

ONCOGENE 2014年第24期33卷 3183-3194页

作者： Lin, A. Yao, J. Zhuang, L. Wang, D. Han, J. Lam, E. W-F Gan, B. Univ Texas MD Anderson Canc Ctr Dept Expt Radiat Oncol Houston TX 77030 USA Univ Texas MD Anderson Canc Ctr Dept Neurooncol Houston TX 77030 USA Xiamen Univ Key Lab Minist Educ Cell Biol & Tumor Cell Engn Sch Life Sci Xiamen Peoples R China Univ London Imperial Coll Sci Technol & Med Dept Surg & Canc London England Univ Texas Hlth Sci Ctr Houston Univ Texas MD Anderson Canc Ctr TCGA Genome Data Anal Ctr Houston TX 77030 USA Univ Texas Houston Grad Sch Biomed Sci Program Canc Biol Houston TX USA

Normal cells possess adaptive mechanisms to couple energy availability with cell growth (cell size increase) and survival, and imbalances are associated with major diseases such as cancer. Inactivation of critical regulators involved in energy stress response, including adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK), liver kinase B1 (LKB1), tuberous sclerosis complex 1 (TSC1) and tuberous sclerosis complex 2 (TSC2), leads to uncontrolled cell growth yet increased apoptosis under energy stress. These energy stress regulators are also important in tumor suppression and metabolism. Here, we show that forkhead box O (FoxO) transcription factor, a central regulator of tumor suppression and metabolism, plays a unique role in energy stress response. Fox Os inhibit the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1), a key regulator of cell growth, under energy stress, and inactivation of Fox Os alleviates energy stress-mediated mTORC1 repression. Surprisingly, unlike AMPK-, Lkb1- or Tsc1/2-deficient cells, FoxO-deficient cells exhibit decreased apoptosis under energy stress. FoxOs operate to inhibit mTORC1 signaling and cell survival independent of AMPK and TSC. Integrated transcriptomic and functional analyses identified BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3 (bnip3)-a negative regulator of both Rheb and Bcl2 prosurvival family members-as a key downstream target of FoxOs to inhibit mTORC1 function and promote apoptosis in response to energy stress. We show that p38 beta, but not AMPK, is likely to function upstream of FoxO-bnip3 to mediate energy stress response. Finally, we reveal that low expression of FoxO or bnip3 correlates with poor clinical outcomes in renal cancer patients. Together, our study uncovers a novel signaling circuit functioning to mediate cellular energy responses to control cell growth and survival. These findings also have important implications to human cancers.

关键词： FoxO mTORC1 energy stress bnip3

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MicroRNA-103在H2O2介导的人冠状动脉内皮细胞氧化应激模型中对终末期自噬与细胞焦亡的调控

MicroRNA-103在H2O2介导的人冠状动脉内皮细胞氧化应激模型中对终...

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作者：王一然吉林大学

学位级别：博士

研究背景冠状动脉粥样硬化是一种伴随多种严重并发症与后果的慢性炎症性反应,是影响全球死亡率与残疾率的重要原因。氧化应激损伤产生活性氧物质,从而造成的内皮细胞损伤被普遍认为是冠状动脉粥样硬化发生的起始因素。细胞自噬是一种真... 详细信息

研究背景冠状动脉粥样硬化是一种伴随多种严重并发症与后果的慢性炎症性反应,是影响全球死亡率与残疾率的重要原因。氧化应激损伤产生活性氧物质,从而造成的内皮细胞损伤被普遍认为是冠状动脉粥样硬化发生的起始因素。细胞自噬是一种真核细胞依赖溶酶体分解代谢受损细胞器及错误蛋白的生命过程,可通过抑制炎症通路,减少细胞凋亡与坏死,抑制内质网应激等方式逆转氧化应激反应带来的不良后果。以自噬溶酶体的形成为界限,分为早期自噬与终末期自噬。尽管,近年来在氧化应激反应中细胞自噬被广泛研究,但其发挥的保护作用仍存在争议,尤其是对于终末期自噬研究尚少。细胞焦亡作为一种新型程序性细胞死亡方式与心血管系统疾病密切相关。研究发现,抑制终末期自噬后,自噬溶酶体无法正常行使功能,细胞内自噬小体与相关蛋白累积,直接导致难以降解的NLRP3炎症小体增加与聚集,最终加重细胞炎症反应。由此,在氧化应激反应介导的冠状动脉粥样硬化疾病中,内皮细胞终末期自噬是否对细胞焦亡产生影响仍需要进一步的研究。MicroRNAs是由20-40个核苷酸组成的,具有高度保守序列的单链非编码RNA,调控众多生命过程的基因表达。其中,microRNA-103（miR-103）属于位于人类5号染色体上的MIR-103/107家族,广泛表达于各个组织中。大量研究表明,miR-103对心血管系统的多种疾病具有调控作用。其中近期提出,抑制miR-103表达可通过阻碍自噬小体与溶酶体的融合,从而阻断终末期细胞自噬发生。综上,本实验将在人冠状动脉内皮细胞氧化应激损伤条件下,研究miR-103是否能够通过终末期自噬调控细胞焦亡。研究目的本实验通过人冠状动脉内皮细胞氧化应激模型,研究终末期自噬是否对内皮细胞焦亡产生影响。明确miR-103在H2O2刺激下的变化趋势及作用,探讨miR-103与bnip3之间的关系,及miR-103是否通过bnip3对终末期自噬与细胞焦亡产生影响。研究方法***细胞进行H2O2时间梯度刺激培养,构建冠状动脉内皮氧化应激模型。使用MTS活性检测试剂盒检测内皮细胞生存率,DCFH-DA探针检测细胞内ROS水平评估在不同时间点H2O2的刺激下内皮细胞的损伤程度,同时使用Western bolt技术检测细胞中自噬相关蛋白P62,LC3,p-mTOR/mTOR的表达,及细胞焦亡标志性蛋白NLRP3,Caspase1,IL-1β的表达,观察细胞自噬及焦亡信号通路的变化。2.应用自噬抑制剂3MA、bafA1抑制细胞自噬的发生,MTS再次检测细胞活性,DCFH-DA探针检测细胞内ROS含量。使用Western blot检测使用bafA1后细胞自噬与焦亡蛋白的表达,免疫荧光染色观察LC3B与P62的聚集情况,同时使用透射电子显微镜观察细胞内自噬体,研究细胞终末期自噬在H2O2介导的氧化应激损伤过程中发挥的作用。3.使用实时定量PCR检测不同时间点H2O2刺激下miR-103的表达。利用慢病毒转染构建miR-103高表达,低表达及NC阴性对照模型。检测转染后细胞活性,明确miR-103在氧化应激损伤中发挥的作用。Western blot检测自噬与焦亡相关蛋白的表达,免疫荧光染色观察LC3B的聚集及使用透射电子显微镜观察细胞内自噬小体的产生,进一步研究miR-103对细胞自噬的调控作用。4.利用Western blot检测氧化应激模型及加入细胞终末期自噬抑制剂bafA1后bnip3的表达变化。并在高、低表达miR-103模型中,研究miR-103对bnip3的调控作用。使用sibnip3分别在NC与低表达miR-103模型内沉默bnip3,同时加入H2O2刺激后,检测细胞活性,观察bnip3在氧化应激模型中对内皮细胞发挥的作用。使用Western blot检测sibnip3细胞内自噬与焦亡相关蛋白的表达水平,研究bnip3对细胞自噬及焦亡的影响。研究结果1.在H2O2刺激下,HCAECs生存率降低,细胞内ROS水平升高,提示在H2O2刺激下内皮细胞产生损伤。通过Western blot检测发现,细胞内自噬相关蛋白LC3BⅡ/LC3BⅠ比值降低,P62表达水平与p-mTOR/mTOR比值升高,提示细胞自噬水平降低。同时,检测发现细胞焦亡相关蛋白NLRP3、Casepase1、IL-1β表达水平增加,提示氧化应激反应促进细胞焦亡。2.加入早期自噬抑制剂3MA与终末期自噬抑制剂bafA1后,发现在氧化应激损伤中3MA对细胞损伤改变无意义,而加入bafA1则进一步加剧细胞死亡,提高ROS水平。随后检测加入bafA1的细胞中自噬与焦亡的变化发现,抑制终末自噬,可增加P62与LC3BⅡ在细胞内的累积,减少mTOR磷酸化水平,最终加剧细胞内炎症性死亡的发生。3.H2O2刺激下,miR-103表达呈时间依赖性降低。

关键词： microRNA-103 氧化应激损伤终末期自噬细胞焦亡 bnip3

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bnip3表达载体转染对胃癌细胞株SGC-7901生物学行为的影响

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卫生职业教育 2015年第5期33卷 105-107页

作者：李能莲张立张秋菊李长天舍雅莉骆亚莉甘肃中医学院甘肃兰州730000

目的观察Bc L-2与腺病毒E1B 19KDa相互作用蛋白3(bnip3)高表达对胃癌细胞SGC-7901的增殖以及对化疗药物敏感性的影响。方法免疫细胞化学法筛选bnip3表达阴性或表达相对较低的胃癌细胞株;bnip3真核表达载体pc DNA3.1-bnip3-FLAG通过脂质... 详细信息

目的观察Bc L-2与腺病毒E1B 19KDa相互作用蛋白3(bnip3)高表达对胃癌细胞SGC-7901的增殖以及对化疗药物敏感性的影响。方法免疫细胞化学法筛选bnip3表达阴性或表达相对较低的胃癌细胞株;bnip3真核表达载体pc DNA3.1-bnip3-FLAG通过脂质体转染胃癌细胞;Western blot进行鉴定;MTT法和克隆形成实验检测转染细胞的增殖情况;MTT法检测转染细胞对常规化疗药5-氟尿嘧啶(5-Fu)的敏感性。结果 SGC-7901和BGC-823细胞均有bnip3表达,表达水平SGC-7901低于BGC-823(P<0.05);与未转染组和转染空载体pc DNA3.1组比较,转染pc DNA3.1-bnip3-FLAG组bnip3相对表达量显著增高(P<0.05),转染pc DNA3.1-bnip3-FLAG组5-Fu的IC50值显著降低(P<0.05),细胞克隆形成率显著降低(P<0.05),细胞增殖速度减慢。结论 bnip3在胃癌细胞中高表达可抑制胃癌细胞SGC-7901增殖,增强细胞对化疗药物5-Fu的敏感性。

关键词： bnip3 胃癌 SGC-7901 转染

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bnip3在心肌梗死GK糖尿病大鼠中的表达及氯化钴对心肌细胞的影响

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实用老年医学 2015年第7期29卷 555-558页

作者：王聿杰齐国先郑晓伟中国人民解放军沈阳军区总医院第二干部病房辽宁省沈阳市110015 中国医科大学附属第一医院心血管内科辽宁省沈阳市110001

目的通过制作糖尿病大鼠和非糖尿病大鼠心肌梗死模型,研究bnip3在糖尿病大鼠心肌梗死中的表达,探讨慢性氯化钴处理对糖尿病大鼠血糖及心肌细胞凋亡的影响。方法应用体质量200-250g的雄性GK（Goto-kakizaki）糖尿病大鼠及其对照雄性Wista... 详细信息

目的通过制作糖尿病大鼠和非糖尿病大鼠心肌梗死模型,研究bnip3在糖尿病大鼠心肌梗死中的表达,探讨慢性氯化钴处理对糖尿病大鼠血糖及心肌细胞凋亡的影响。方法应用体质量200-250g的雄性GK（Goto-kakizaki）糖尿病大鼠及其对照雄性Wistar大鼠,通过开胸手术结扎麻醉大鼠冠状动脉左前降支制作大鼠在体心肌梗死模型,心肌梗死模型制作前测量血糖,手术成功后分组喂养大鼠3周。3周后,测量血糖,剪取心脏,检测缺血坏死区bnip3的表达。结果与GK假手术组及心肌梗死组相比,GK心肌梗死＋氯化钴处理组血糖降低;与GK心肌梗死组相比,GK心肌梗死＋氯化钴处理组bnip3基因表达减少;与Wistar假手术组及Wistar心肌梗死组相比,Wistar心肌梗死＋氯化钴组血糖未见明显变化,与Wistar心肌梗死组相比,Wistar心肌梗死＋氯化钴处理组bnip3蛋白及基因表达亦无明显变化。结论慢性氯化钴处理降低糖尿病大鼠血糖,减少bnip3凋亡基因在缺血坏死区的表达,表明高血糖可能促进心肌细胞凋亡,降低血糖可以减少心肌细胞凋亡。

关键词： bnip3 糖尿病大鼠心肌梗死心肌细胞凋亡

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胞质M-CSF通过抑制HIF-1α/bnip3/Bax信号通路增强乳腺癌MCF-7细胞的凋亡抗性

胞质M-CSF通过抑制HIF-1α/BNIP3/Bax信号通路增强乳腺癌MCF-7细...

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作者：李丽君南华大学

学位级别：硕士

目的:探讨巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)对人乳腺癌MCF-7细胞HIF-1α/bnip3/Bax信号通路的影响和意义。方法:用含10%NBCS(新生牛血清)的1640培养基分别培养MCF-7-M细胞(胞质稳定转染M-CSF的MCF-7细胞),MCF-7-C细胞(稳定转染空载体的MCF-... 详细信息

目的:探讨巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)对人乳腺癌MCF-7细胞HIF-1α/bnip3/Bax信号通路的影响和意义。方法:用含10%NBCS(新生牛血清)的1640培养基分别培养MCF-7-M细胞(胞质稳定转染M-CSF的MCF-7细胞),MCF-7-C细胞(稳定转染空载体的MCF-7细胞),亲本MCF-7细胞。蛋白印迹检测M-CSF对ADM处理前后MCF-7细胞HIF-1α、bnip3、Bax、Caspase 3和Caspase 9蛋白的影响;免疫共沉淀检测M-CSF对ADM处理前后MCF-7细胞Bcl-2与bnip3和Bax相互作用的影响;Hoechst33342染色法、流式细胞术检测胞质M-CSF对MCF-7细胞凋亡的影响。结果:蛋白印迹法结果显示,未用ADM处理时,与MCF-7以及MCF-7-C细胞相比,MCF-7-M细胞HIF-1α(p<0.05)和bnip3(p<0.01)表达显著降低,Bax、Caspase 3、Caspase 9蛋白的表达没有明显差异(p>0.05);用ADM处理后,MCF-7-M细胞中的HIF-1α、bnip3、Bax、Caspase 3和Caspase 9蛋白表达情况显著性降低(p<0.01);MCF-7细胞与MCF-7-C细胞HIF-1α、bnip3、Bax、Caspase3、Caspase9的表达无显著差异(p>0.05)。免疫共沉淀结果显示:未用ADM处理时,三种细胞Bcl-2结合的bnip3无显著性差异(p>0.05),MCF-7-M细胞Bcl-2蛋白结合的Bax显著高于MCF-7细胞或MCF-7-C细胞(p<0.05);用ADM处理后,MCF-7-M细胞Bcl-2蛋白结合的bnip3显著低于MCF-7细胞或MCF-7-C细胞(p<0.01),MCF-7-M细胞Bcl-2蛋白结合的Bax高于MCF-7细胞与MCF-7-C细胞(p<0.05)。Hoechst33342染色结果显示,随着ADM浓度的增加,三种细胞的凋亡细胞数均增多;与MCF-7以及MCF-7-C细胞相比,每个ADM浓度预处理条件下,MCF-7-M细胞凋亡率显著性降低(p<0.05)。流式细胞术结果显示,用ADM预处理后,MCF-7-M细胞凋亡率比MCF-7细胞或MCF-7-C细胞显著降低(p<0.01)。结论:胞质M-CSF抑制HIF-1α/bnip3/Bax信号通路增强MCF-7细胞的凋亡抗性;胞质M-CSF促进Bcl-2与bnip3蛋白分子解离,增强Bcl-2与Bax蛋白分子的结合,抑制乳腺癌MCF-7细胞的HIF-1α/bnip3/Bax信号通路。

关键词：巨噬细胞集落刺激因子乳腺癌细胞凋亡低氧诱导因子 bnip3

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缺氧情况下bnip3在食管鳞癌细胞凋亡和自噬中的作用

缺氧情况下BNIP3在食管鳞癌细胞凋亡和自噬中的作用

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作者：马钊天津医科大学

学位级别：硕士

目的:研究食管鳞癌细胞中bnip3的表达与缺氧及其启动子区甲基化程度之间的关系,以及缺氧情况下bnip3表达对细胞凋亡与自噬的影响,探讨缺氧条件下bnip3表达激活对食管鳞癌细胞生存的影响。方法:1、通过Western blot及MSP法验证不同食管... 详细信息

目的:研究食管鳞癌细胞中bnip3的表达与缺氧及其启动子区甲基化程度之间的关系,以及缺氧情况下bnip3表达对细胞凋亡与自噬的影响,探讨缺氧条件下bnip3表达激活对食管鳞癌细胞生存的影响。方法:1、通过Western blot及MSP法验证不同食管鳞癌细胞系bnip3表达与其启动子区甲基化状态,筛选bnip3高甲基化且表达较低细胞系(KYSE140)及bnip3低甲基化且高表达细胞系(CAES17),并通过Western blot检测缺氧对不同甲基化状态的bnip3表达的影响。2、使用胎盘蓝染色及MTT法检测不同缺氧时间情况下CAES17在bnip3干扰前后的死亡及增殖情况;使用5-Aza-Cd R去除KYSE140 bnip3高甲基化状态后,再次用上述方法检测;通过使用自噬抑制剂3-MA阻断自噬过程后再次检测细胞死亡情况。3、使用MDC染色法(单丹磺酰戊二胺染色法)及GFP-LC3荧光转染法检测缺氧情况下CAES17中bnip3表达对细胞自噬的影响;使用5-Aza-Cd R去除KYSE140 bnip3高甲基化状态后,再次用上述方法检测。4、使用Caspase-3活性检测法及Annexin V-FITC/7-AAD双染法检测缺氧情况下CAES17中bnip3表达对细胞凋亡的影响;使用5-Aza-Cd R去除KYSE140 bnip3高甲基化状态后,再次用上述方法检测。结果:1、4种食管鳞癌细胞系中,KE4及CAES17中bnip3相对高表达且其启动子区甲基化状态较低,而KYSE140及TE7中bnip3相对低表达且其启动子区甲基化状态较高。2、缺氧可以诱导CAES17细胞系bnip3表达升高,且呈现随着缺氧时间延长,表达逐渐增加趋势。3、缺氧不能诱导KYSE140细胞系bnip3的表达,5-Aza-Cd R处理后可以恢复缺氧诱导bnip3表达。4、缺氧可以诱导CAES17死亡率增加及细胞活力下降,呈缺氧时间依赖性。靶向干扰bnip3表达后,细胞死亡率在缺氧的3个时间段均下降,细胞活力增加,差异有统计学意义(p<0.05)。缺氧对KYSE140死亡率无明显影响,但当使用5-Aza-Cd R(1μM)去除甲基化之后,两者之间差异有统计学意义(P<0.05)。5、经胎盼兰染色法和MTT法检测表明,缺氧条件下3-MA处理组较未处理组可显著增加细胞死亡率,降低细胞活力。且细胞凋亡检测实验表明,3-MA处理后能增加细胞凋亡率。6、缺氧可以诱导CAES17自噬率(含LC3-GFP小体的阳性细胞)升高,可由常氧时的16.7%升高至46.3%(P<0.05)。干扰bnip3后自噬率降至29.2%(P<0.01)。在KYSE140细胞中,经5-Aza-Cd R处理后显示同样的趋势。7、缺氧诱导CAES17细胞系细胞凋亡率增加,由3.1%升高至15.6%。干扰bnip3表达可以降低细胞凋亡率至11.3%(P<0.01)。在KYSE140中,无论是否缺氧处理,去除甲基化之后,细胞凋亡率均可增加。缺氧时,干扰bnip3表达细胞凋亡率为可由14.6%降至10.3%(p<0.05)。8、缺氧情况下,干扰CAES17细胞系bnip3表达前后,Caspase-3活性之间差异无统计学意义(P>0.05)。结论:1、食管鳞癌细胞中,bnip3表达受其启动子区甲基化状态调控,启动子区高甲基化状态可抑制bnip3表达。2、缺氧可以诱导bnip3表达上调,一定范围内呈缺氧时间依赖性,但受bnip3启动子区甲基化状态调控。3、食管鳞癌细胞中,缺氧诱导的bnip3表达上调可以诱导保护性自噬产生。4、食管鳞癌细胞中,缺氧诱导的bnip3表达上调可以诱导非Caspase依赖性的凋亡并导致最终细胞死亡,即使bnip3可以诱导保护性自噬产生。

关键词： bnip3 甲基化自噬凋亡缺氧

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In vitro study of FUZ as a novel potential therapeutic target in non-small-cell lung cancer

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LIFE SCIENCES 2018年第0期197卷 91-100页

作者： He, Minwei Li, Kangqi Yu, Chuanfei Lv, Bingfeng Zhao, Ning Deng, Jinhai Cao, Lulu Huang, He Yin, Ang Shi, Taiping Wang, Lu Peking Univ Hlth Sci Ctr Sch Basic Med Sci Ctr Human Dis GenDept Immunol Beijing 100191 Peoples R China Peking Univ Minist Hlth Sch Basic Med Sci Key Lab Med Immunol Beijing 100191 Peoples R China

FUZ is regarded as a planar cell polarity effector that controls multiple cellular processes during vertebrate development. However, the role of FUZ in tumor biology remains poorly studied. Our purpose of this study is to discover the physiological effects and mechanism of FUZ in non-small-cell lung cancer (NSCLC) in vitro. With the help of bioinformatics analysis, we noticed that the expression level of FUZ negatively correlates with prognosis of NSCLC patients. Exogenous FUZ expression markedly promoted cell proliferation of NSCLC cells. The phosphorylation of Erk1/2, STAT3 and related signaling molecules were induced activated after FUZ over-expression. FUZ also plays an important role in cell motility by regulating cell signaling pathways and inducing epithelial to mesenchymal transition (EMT). FUZ promotes EMT along with the up-regulation of N-cadherin, vimentin, Zeb1, Twist1 and decreased level of E-cadherin. Furthermore, we also carried out FUZ directed siRNA treatments to prove the above observations. Knockdown of FUZ resulted in delayed cell growth as well as impaired cell migration and reversed EMT phonotype. Importantly, we reported for the first time that FUZ is a bnip3-interacting protein. Loss of FUZ resulted in decreased bnip3 protein level, but no influence on bnip3 mRNA level, suggesting weakened stability of bnip3 protein. Overall, our results in vitro show that FUZ is responsible for NSCLC progression and metastasis, suggesting that FUZ can be a potential therapeutic target for NSCLC.

关键词： FUZ Non-small-cell lung cancer EMT bnip3

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Mitophagy in three cases of immune-mediated necrotizing myopathy associated with anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase autoantibodies: ultrastructural and immunohistochemical studies

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NEUROMUSCULAR DISORDERS 2018年第3期28卷 283-288页

作者： Matsubara, Shiro Bokuda, Kota Asano, Yuri Morishima, Ryo Sugaya, Keizo Miyamoto, Kazuhito Koide, Reiji Komori, Takashi Suzuki, Shigeaki Nishino, Ichizo Tokyo Metropolitan Neurol Hosp Dept Neurol 2-6-1 Musashidai Fuchu Tokyo 1830042 Japan Jichi Med Univ Sch Med Div Neurol Dept Med 3311 Yakushiji Shimotsuke Tochigi 3290498 Japan Tokyo Metropolitan Neurol Hosp Dept Neuropathol 2-6-1 Musashidai Fuchu Tokyo 1830042 Japan Keio Univ Sch Med Dept Neurol Shinjuku Ku 35 Shinanomachi Tokyo 1608582 Japan Natl Ctr Neurol & Psychiat Dept Neuromuscular Res Natl Inst Neurosci Dept Genome Med DevMed Genome Ctr 4-1-1 Ogawahigashi Kodaira Tokyo 1878582 Japan

Immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM) associated with anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR) autoantibodies occurs in patients both with and without history of statin-intake. The mechanisms of muscle fiber degeneration in this condition remain unknown. We studied pathological changes in muscle biopsies from three patients lacking history of statin-intake. Ultrastructural observations showed accumulation of degenerating mitochondria, glycogen granules and autophagic vacuoles, forming large composites in three cases, along with various nonspecific changes. The autophagic vacuoles often contained remnants of mitochondria, indicating mitophagy. Furthermore, upregulation of B-cell lymphoma 2/adenovirus E1B 19 kD-interacting protein 3 (bnip3), a protein involved in mitophagy, was observed in two cases examined. In three cases of sporadic inclusion body myositis, two polymyositis, and three IMNM with anti-signal recognition particle antibody, bnip3 was upregulated less frequently, and ultrastructural change of mitophagy was rarely seen. These findings suggested that mitophagy plays an important role in muscle fiber degeneration in IMNM with anti-HMGCR autoantibodies. (C) 2018 Elsevier B.V. All rights reserved.

关键词： Autoantibody bnip3 HMGCR Mitophagy Necrotizing myopathy Programmed cell death

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离心力竭运动与钝挫伤后大鼠骨骼肌自噬相关因子的时相性变化研究

离心力竭运动与钝挫伤后大鼠骨骼肌自噬相关因子的时相性变化研究

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作者：焦建建扬州大学

学位级别：硕士

目的:研究分析离心力竭运动后和钝挫伤后大鼠骨骼肌自噬相关因子的时相性变化。方法:8周龄雄性SD大鼠42只,分为7组,每组6只:安静对照组(C)、离心力竭运动后即刻组(E0)、离心力竭运动后24小时组(E24)、离心力竭运动后48小时组(E48)、钝... 详细信息

目的:研究分析离心力竭运动后和钝挫伤后大鼠骨骼肌自噬相关因子的时相性变化。方法:8周龄雄性SD大鼠42只,分为7组,每组6只:安静对照组(C)、离心力竭运动后即刻组(E0)、离心力竭运动后24小时组(E24)、离心力竭运动后48小时组(E48)、钝挫伤后即刻组(D0)、钝挫伤后24小时组(D24)、钝挫伤后48小时组(D48)。安静对照组在安静状态下,离心力竭运动和钝挫伤分别在即刻、24小时、48小时宰杀取血,取右侧腓肠肌,将腓肠肌分为两份保存。用实时荧光定量RT-PCR法检测线粒体自噬因子bnip3、NIX,自噬体与溶酶体融合因子Lamp-2,自噬适配体因子p62的mRNA表达水平,用Western-Blot法测p62蛋白表达水平。结果:(1)在离心力竭运动组中,与C组相比p62mRNA表达水平在E48组显著上升(P<0.05),E0、E24组无显著差异;与E0组相比,E48组显著增加(P<0.05),E24组无显著性差异。与C组相比,Lamp-2 mRNA水平在E48组显著上升(P<0.05),E0、E24组显著下降(p<0.05);与E0组相比,E48组显著增加(P<0.05),E24组无显著性差异。与C组相比,NIX mRNA表达水平在E48组显著上升(P<0.05),E0组显著下降(P<0.05);与C组相比,bnip3 mRNA表达水平在E48组无显著差异,E0、E24组显著下降(P<0.05);与E0组相比,E48组显著增加(P<0.05),E24组无显著性差异。另一方面,与C组相比,E0、E24组p62蛋白表达无显著差异,E48组显著上升(P<0.05):与E0组相比,E24组无显著性差异,E48组显著上升(P<0.05)。(2)在钝挫伤组中,与C组相比D0组p62 mRNA水平显著上升(P<0.05),D24组与D48组显著下降(P<0.05);与D0组相比,p62mRNA水平在D48组显著性下降(P<0.01),D24组无显著性差异。与C组相比,D0组Lamp-2 mRNA水平显著上升(P<0.05),D24组与D48组显著下降(P<0.05);与D0组相比D24显著下降(P<0.05)、D48显著下降(P<0.01)。与C组相比,bnip3 mRNA表达水平在D0组无显著差异,D24组与D48组显著下降(P<0.05);与D0组相比,D24组显著下降(P<0.05),D48组显著下降(P<0.01)。与C组相比NIX mRNA表达水平在D0组无显著差异,D24组与D48组显著下降(P<0.05):与D0组相比,D24组与D48组显著下降(P<0.05)。另外,与C组相比,钝挫伤各组p62蛋白表达无显著差异。与D0组相比,D24组与D48组均无显著性差异。结论:(1)与C组相比,离心力竭运动后E48组p62、Lamp-2、NIX的mRNA显著升高,提示离心力竭运动后48h时自噬上升。(2)与C组相比,p62mRNA水平和Lamp-2 mRNA水平在钝挫伤后即刻显著上升,在钝挫伤后48小时均显著下降,提示自噬在钝挫伤后即刻自噬活性增强,损伤后的48h自噬下降。(3)力竭运动与钝挫伤相比较自噬因子的表达时间上存在差异,基础自噬因子与线粒体自噬因子也不一致。基础自噬因子p62、Lamp-2在离心力竭运动后48小时和钝挫伤后即刻显著上升;线粒体自噬因子bnip3离心力竭运动和钝挫伤后均未升高,NIX只在离心力竭运动后有升高,其分子机制有待进一步研究。

关键词：离心力竭运动钝挫伤自噬 bnip3 NIX Lamp-2 p62

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NIX蛋白介导的线粒体自噬与癌症的关系

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中西医结合心血管病电子杂志 2020年第26期8卷 36-36页

作者：梁咏涵张国右江民族医学院广西壮族自治区人民医院

线粒体自噬是高度选择性细胞器自噬过程,NIX作为介导线粒体自噬的一个重要蛋白,在不同的肿瘤细胞中发挥着重要的作用。本文主要讨论NIX介导的线粒体自噬在肿瘤中发挥的作用。

关键词：线粒体自噬 NIX bnip3 肿瘤

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