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Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in patients with chronic kidney disease

PHYSIOLOGICAL REPORTS 2016年第9期4卷 12780-12780页

作者： Gamboa, Jorge L. Billings, Frederic T. Bojanowski, Matthew T. Gilliam, Laura A. Yu, Chang Roshanravan, Baback Roberts, L. Jackson, II Himmelfarb, Jonathan Ikizler, T. Alp Brown, Nancy J. Vanderbilt Univ Med Ctr Div Clin Pharmacol Nashville TN USA Vanderbilt Univ Med Ctr Dept Anesthesiol Nashville TN USA East Carolina Univ Dept Physiol Greenville NC USA Vanderbilt Univ Med Ctr Dept Biostat Nashville TN USA Univ Washington Kidney Res Inst Seattle WA 98195 USA Vanderbilt Univ Med Ctr Dept Med Div Nephrol Nashville TN USA

Mitochondria abnormalities in skeletal muscle may contribute to frailty and sarcopenia, commonly present in patients with chronic kidney disease (CKD). Dysfunctional mitochondria are also a major source of oxidative stress and may contribute to cardiovascular disease in CKD. We tested the hypothesis that mitochondrial structure and function worsens with the severity of CKD. Mitochondrial volume density, mitochondrial DNA (mtDNA) copy number, bnip3, and PGC1 alpha protein expression were evaluated in skeletal muscle biopsies obtained from 27 subjects (17 controls and 10 with CKD stage 5 on hemodialysis). We also measured mtDNA copy number in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), plasma isofurans, and plasma F2-isoprostanes in 208 subjects divided into three groups: non-CKD (eGFR>60 mL/min), CKD stage 3-4 (eGFR 60-15 mL/min), and CKD stage 5 (on hemodialysis). Muscle biopsies from patients with CKD stage 5 revealed lower mitochondrial volume density, lower mtDNA copy number, and higher bnip3 content than controls. mtDNA copy number in PBMCs was decreased with increasing severity of CKD: non-CKD (6.48, 95% CI 4.49-8.46), CKD stage 3-4 (3.30, 95% CI 0.85-5.75, P = 0.048 vs. non-CKD), and CKD stage 5 (1.93, 95% CI 0.27-3.59, P = 0.001 vs. non-CKD). Isofurans were higher in patients with CKD stage 5 (median 59.21 pg/mL, IQR 41.76-95.36) compared to patients with non-CKD (median 49.95 pg/mL, IQR 27.88-83.46, P = 0.001), whereas F2-isoprostanes did not differ among groups. Severity of CKD is associated with mitochondrial dysfunction and markers of oxidative stress. Mitochondrial abnormalities, which are common in skeletal muscle from patients with CKD stage 5, may explain the muscle dysfunction associated with frailty and sarcopenia in CKD. Further studies are required to evaluate mitochondrial function in vivo in patients with different CKD stages.

关键词： bnip3 chronic kidney disease mitochondria mitochondrial DNA copy number oxidative stress PGC1 alpha skeletal muscle

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大鼠脊髓损伤后自噬相关蛋白LC3和bnip3的表达

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第三军医大学学报 2013年第9期35卷 841-845页

作者：于大堂李茗芳倪兵张正丰第三军医大学新桥医院骨科重庆400037 第三军医大学西南医院皮肤科重庆400038 第三军医大学基础医学部全军免疫学研究所重庆400038

目的检测大鼠脊髓损伤后神经元自噬以及相关蛋白的表达。方法 24只雄性SD大鼠,按随机数字表法分为假手术组,损伤后6、12、24、48、72 h组,每组4只。假手术组仅作T10椎板切除,Allen’s法建立损伤模型。透射电镜观测损伤组织的超微结构,We... 详细信息

目的检测大鼠脊髓损伤后神经元自噬以及相关蛋白的表达。方法 24只雄性SD大鼠,按随机数字表法分为假手术组,损伤后6、12、24、48、72 h组,每组4只。假手术组仅作T10椎板切除,Allen’s法建立损伤模型。透射电镜观测损伤组织的超微结构,Western blot检测LC3、bnip3的表达变化,免疫荧光检测LC3、bnip3的表达及定位。结果透射电镜下脊髓损伤48 h后观测到自噬小体;Western blot检测显示LC3-Ⅱ表达量48 h后明显升高(P<0.01),bnip3损伤后12 h明显升高(P<0.05);免疫荧光显示LC3、bnip3在损伤区域的神经元中高表达。结论大鼠脊髓损伤后激活神经元自噬以及相关蛋白表达。

关键词：脊髓损伤自噬 LC3 bnip3

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缺氧诱导因子-1通过表观遗传修饰和自噬调控肝星状细胞活化机制的研究

缺氧诱导因子-1通过表观遗传修饰和自噬调控肝星状细胞活化机制的...

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作者：洪飞华中科技大学

学位级别：硕士

目的:肝纤维化是一种可逆转的创伤性修复,细胞外基质在肝脏中积累;肝脏内细胞外基质主要由活化的肝星状细胞产生,在肝纤维化发生发展中发挥不可忽视作用。前期我们已证实,缺氧诱导因子-1（Hif-1）通过调节自噬影响肝星状细胞的活化,但... 详细信息

目的:肝纤维化是一种可逆转的创伤性修复,细胞外基质在肝脏中积累;肝脏内细胞外基质主要由活化的肝星状细胞产生,在肝纤维化发生发展中发挥不可忽视作用。前期我们已证实,缺氧诱导因子-1（Hif-1）通过调节自噬影响肝星状细胞的活化,但具体机制尚未明确。本文旨在探究Hif-1如何调控自噬而影响肝纤维化的发生发展,并从表观遗传学的角度如组蛋白甲基化修饰的角度探讨Hif-1对肝星状细胞自噬和活化的调控机制,进一步研究肝纤维化发生发展机制,为逆转肝纤维化提供科学的理论依据。方法:以常氧或100μM CoCl2缺氧诱导处理人肝星状细胞LX-2后,提取两组样品总RNA,逆转录成cDNA后,进行全基因组表达芯片分析,筛选自噬或组蛋白甲基化修饰相关基因,并用Western blot验证表达。以常氧或CoCl2缺氧诱导处理人肝星状细胞LX-2,用Western blot和免疫共沉淀技术（Co-Immunoprecipitation,Co-IP）检测Hif-1与组蛋白甲基化修饰H3K4me3的关系。继而用自噬抑制剂LY294002和氯喹（chloroquine）抑制LX-2内细胞自噬或者用H3K4me3抑制剂（methylthioadenosine,MTA）抑制细胞内组蛋白甲基化修饰,采用Western blot、免疫荧光技术（Immunofluorescence,IF）检测检测F-actin重排,Hif-1、OGT、H3K4me3、自噬标记分子LC-3B和自噬相关蛋白bnip3、肝星状细胞活化标志Vimentin和α-SMA的表达。结果:对常氧组和缺氧诱导组LX-2肝星状细胞进行全基因组表达芯片分析,得到51个差异基因,如与自噬有密切关系的bnip3基因和参与H3K4me3甲基化修饰调控的ogt基因,通过Western blot检测到缺氧诱导后LX-2肝星状细胞内bnip3蛋白和OGT蛋白表达显著增多,与全基因组表达芯片结果一致。LX-2细胞缺氧处理后,Western blot显示Hif-1与H3K4me3表达随时间延长而增多,免疫共沉淀技术证实Hif-1入核后形成的转录复合体中包含H3K4me3,提示组蛋白甲基化修饰参与Hif-1信号通路活化。用H3K4me3抑制剂抑制H3K4me3甲基化修饰,缺氧诱导的LX-2肝星状细胞内自噬标记分子LC-3B和肝星状细胞活化标志分子α-SMA以及Vimentin表达明显受到抑制,细胞骨架重排减弱。自噬抑制剂氯喹、LY294002抑制LX-2肝星状细胞自噬后,缺氧诱导的细胞内OGT蛋白表达和H3K4me3甲基化修饰增加均受到抑制。结论:参与细胞自噬的bnip3蛋白以及调控组蛋白H3K4me3甲基化修饰的OGT蛋白在缺氧的LX-2肝星状细胞内表达增多;缺氧的LX-2肝星状细胞内入核形成的Hif-1转录复合物中存在H3K4me3甲基化;在缺氧微环境中,Hif-1作为主导的转录调控因子通过组蛋白甲基化修饰与自噬共同调节肝星状细胞的活化。

关键词：肝纤维化肝星状细胞 Hif-1α H3K4me3 bnip3 OGT

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HIF-1α在新生大鼠缺氧缺血性脑损伤早期的表达变化及其作用和机制

HIF-1α在新生大鼠缺氧缺血性脑损伤早期的表达变化及其作用和机制

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作者：赵云霞郑州大学

学位级别：硕士

研究背景新生儿缺氧缺血性脑损(hypoxic-ischemic brain damage,HIBD)是指各种围生期窒息而导致脑的缺氧缺血性损害,临床出现一系列脑病的表现,至今仍是造成围产期新生儿死亡和儿童伤残的主要原因之一,但目前尚无理想的治疗方法,因此迫... 详细信息

研究背景新生儿缺氧缺血性脑损(hypoxic-ischemic brain damage,HIBD)是指各种围生期窒息而导致脑的缺氧缺血性损害,临床出现一系列脑病的表现,至今仍是造成围产期新生儿死亡和儿童伤残的主要原因之一,但目前尚无理想的治疗方法,因此迫切需要研究HIBD的损伤机制和寻找一种有效的治疗策略。缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)作为目前发现的具有高度特异性感受细胞氧分压的调节因子,在缺氧脑损伤的病理生理过程中发挥至关重要的调节作用,参与细胞生存相关的细胞周期的稳定及能量代谢,对缺氧缺血损伤后细胞的存活、凋亡、炎症反应、自噬激活、血管生成的调控等产生重要作用。但目前国内外关于HIF-1α在HIBD早期的水平动态表达变化及其作用和机制的研究报道较少而且研究结论尚不一致。因此,本研究通过建立新生大鼠HIBD模型,观察HIF-1α在HIBD早期的动态表达变化,进一步探讨其可能的作用和机制,为临床研究和治疗新生儿HIBD寻找新的治疗靶点提供理论支持。研究目的本实验通过研究在新生大鼠HIBD早期脑组织中HIF-1αm RNA及其蛋白的表达,观察其水平时间依赖性的动态变化,确定其表达水平最高的时间点。应用HIF-1α抑制剂2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol,2ME2)抑制HIBD后HIF-1α表达上调,观察脑组织病理形态学改变、脑组织含水量变化、细胞凋亡率及其下游促凋亡靶基因bnip3的表达变化,探讨HIF-1α在HIBD早期可能的作用和机制。研究方法1实验动物及分组出生第一天为P0,日龄为P7的新生Sprague–Dawley(SD)大鼠99只,雌雄不限,体重14.0～18.0 g,SPF级,由河南省实验动物中心提供。1.将36只日龄为P7的SD大鼠随机分为假手术组(Sham,n=6)和模型组(HIBD,n=30),模型组根据处死大鼠时间的不同又分为5个亚组(6 h、12 h、24 h、48 h、72 h组,n=6)。q RT-PCR、Western blot分别检测Sham组及HIBD组不同时间点HIF-1αm RNA及其蛋白的表达。2.将63只日龄为P7的SD大鼠随机分为3组:Sham组(n=21),HIBD组(n=21),HIBD+2ME2组(n=21),依据实验1的q RT-PCR、Western blot结果,三组大鼠均在HIBD后24 h处死取脑,Western blot检测HIF-1α和bnip3蛋白的表达,并进行免疫荧光、HE染色、脑组织含水量、细胞凋亡率检测。2模型建立及药物干预参照经典的Rice-Vannucci法制作新生大鼠HIBD模型:结扎左侧颈总动脉并在氮氧混合气体(8%氧气+92%氮气,1.5 L/min)中缺氧2.5 h,每只大鼠的手术时间不超过5 min。Sham组仅游离左颈总动脉,不予缺血缺氧处理。HIBD+2ME2组于模型制作后立即腹腔注射DMSO溶解PBS稀释的2ME2(2ME2给药剂量为15 mg/kg)。Sham组、HIBD组给予等量的DMSO和PBS。3标本制备q RT-PCR及Western blot的标本制备:10%的水合氯醛麻醉后,在冰板上迅速取出左侧脑组织并分成2份标本,分装到无菌无酶的冻存管内,在液氮里速冻后即刻放入-80℃冰箱保存。石蜡切片标本制备:各组大鼠经10%水合氯醛适度麻醉固定后,暴露胸腔进行心脏灌注,先给予50 ml生理盐水灌注,再给予50 ml 4%多聚甲醛灌注,取出整个脑组织后放入4%多聚甲醛固定液内4℃固定24 h,选取视交叉到视丘间的脑组织,进行脱水、石蜡包埋和切片,切片厚约3μm。再将切片脱蜡、水化,进行免疫荧光、HE染色和TUNEL染色。4 q RT-PCR q RT-PCR检测Sham组及HIBD组不同时间点HIF-1αm RNA的表达变化。5 Western blot Western blot检测Sham组及HIBD组不同时间点HIF-1α蛋白的表达变化;及2ME2干预后HIF-1α、bnip3蛋白的表达变化。6 HE染色石蜡切片脱蜡水化后,经苏木素染色3～5 min,伊红染色1～2 min,中性树胶封片,然后在光学显微镜下观察各组脑组织病理形态学改变。7免疫荧光单标免疫荧光检测各组HIF-1α蛋白的分布与表达的变化。双标免疫荧光检测HIF-1α在缺氧缺血脑组织中与bnip3、Neu N是否共定位8脑组织含水量测定采用干湿重法测定脑组织含水量。HIBD后24 h 3组大鼠麻醉后处死,取出整个脑后迅速分为缺血同侧脑半球、对侧脑半球和小脑,称量湿重并记录,小脑做内在参照,然后将脑标本放入100℃的烤箱内烘烤24 h至恒重,称量干重并记录。计算脑组织含水量。脑组织含水量=(湿

关键词：缺氧缺血性脑损伤缺氧诱导因子-1α bnip3 2-甲氧基雌二醇新生大鼠

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MiR-210 suppresses bnip3 to protect against the apoptosis of neural progenitor cells

MiR-210 suppresses BNIP3 to protect against the apoptosis of...

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中国神经科学学会第十届全国学术会议

作者： F WANG L XIONG X HUANG T ZHAO LY WU ZH LIU X DING S LIU Y WU Y ZHAO K WU LL ZHU M FAN Department of Cognitive Sciences Beijing Institute of Basic Medical Sciences

Objective MiR-210 is a hypoxia-inducible factor(HIF)-1 target gene and is the most consistently and predominantly upregulated miRNA in response to hypoxia in various cancer cell *** Our recent study shows that hypoxia increased miR-210 expression in neural progenitor cells(NPCs) in a time-dependent ***,the role of miR-210 in NPCs remains *** the identification of the miR-210 putative target genes,we demonstrated that the Bcl-2 adenovirus E1B 19 kDa-interacting protein 3(bnip3),which is regulated by HIF-1 and activates cell death,is regulated by miR-210 in NPCs under ***,the over-expression of miR-210decreased apoptosis in NPCs,and the inhibition of miR-210 expression remarkably increased the number of TUNEL-positive NPCs by 30%in response to ***,miR-210 mimics reduced both bnip3 protein expression and the translocation of AIF into the nucleus,which reduced cell death,whereas miR-210 inhibitors reversed this process,leading to cell death during *** we report a novel feedback loop of bnip3 regulation in NPCs under ***-1 is activated under hypoxia and then induces the expression of both BNTP3 and *** upregulation of miR-210 then directly suppresses BNTP3 expression to maintain the survival of NPCs under *** negative feedback regulation might partially contribute to protection against hypoxia-induced cell death via the inhibition of AIF nuclear translocation.

关键词： miR-210 hypoxia bnip3 neural progenitor cells

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bnip3在rhEPO促进大鼠部分肝切除后肝再生中的作用

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中国比较医学杂志 2013年第5期23卷 50-54,F0003页

作者：钟克波赖彦华毕民平南方医科大学南方医院肝胆外科广州501515 广西南宁解放军303医院器官移植中心南宁530021 河南新乡市人民医院胃肠肿瘤科新乡453000

目的由bnip3介导的线粒体动态平衡在肝脏的脂肪代谢及糖代谢中起重要作用,而肝再生与线粒体代谢密切相关。有研究表明EPO可促进肝脏再生,但具体机制不明。本文研究重组人促红细胞生成素(rhEPO)对大鼠部分肝切除后肝功能及肝再生的影响,... 详细信息

目的由bnip3介导的线粒体动态平衡在肝脏的脂肪代谢及糖代谢中起重要作用,而肝再生与线粒体代谢密切相关。有研究表明EPO可促进肝脏再生,但具体机制不明。本文研究重组人促红细胞生成素(rhEPO)对大鼠部分肝切除后肝功能及肝再生的影响,以及bnip3和TNF-αmRNA在再生肝组织中的表达。方法36只Wistar大鼠随机分为rhEPO组和空白组,建立大鼠70%肝切除,肝切除后经门静脉注射3000IU/kg rhEPO,空白组注射等剂量生理盐水。术后1d、3d、5d各处死6只大鼠采集血清及肝脏标本,全自动生化分析仪测定血清谷丙转氨酶(ALT),免疫组织化学染色法检测Ki-67表达,ELISA法检测血清TNF-α、IL-6,荧光定量PCR检测肝组织bnip3和TNF-αmRNA。结果肝切除术后1d rhEPO组的谷丙转氨酶(ALT)显著低于空白组(P<0.05)。肝切除术后1、5d rhEPO组Ki-67标记率显著高于空白组(P<0.05)。肝切除术后1d rhEPO组TNF-α显著高于空白组(P<0.05),肝切除术后1d 3d rhEPO组IL-6显著高于空白组。肝切除术后1d 3d rhEPO组bnip3和TNF-αmRNA显著高于空白组(P<0.05)。结论门静脉注射rhEPO具有肝保护和明显的促肝再生作用,其机制可能与bnip3和TNF-α有关。

关键词：部分肝切除肝再生 bnip3 TNF-α

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PINK1-bnip3 interaction may be involved in mitophagy

PINK1-Bnip3 interaction may be involved in mitophagy

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中国神经科学学会第十届全国学术会议

作者： Tong-Mei ZHANG Min-Zi DENG Wang ZENG Zheng-Qing WAN Yue HU Hai-Long HAN Wei-Guo Andy TAO Zhuo-Hua ZHANG State Key Laboratory of Medical Genetics Xiangya Medical SchoolCentral South University Departments of Biochemistry Purdue University

Objective Mutations in PINK1 gene cause recessive form of Parkinson's disease(PD).The PlNKl gene encodes a mitochondrial protein kinase that is processed by mitochondrial proteases resulting in two smaller proteolytic *** not only protects cells against mitochondrial dysfunction and apoptosis,but also regulates clearance of damaged mitochondria together with ***2/adenovirus E1B 19 kDa interacting protein 3(bnip3) is a mitochondrial BH3-only protein known to induce *** present study is to explore whether PINKl/Parkin and bnip3 function in the same pathway to regulate mitochondria *** The interaction between PTNK1and bnip3 was determined by co-immunoprecipition *** membrane potential(△Ψm) was assayed by measuring uptake and accumulation of the TMRE using the microplate fluorescence *** induction was analyzed with GFP-LC3 *** phosphorylates bnip3 was implicated in mass *** Our results reveal that PlNKl interacts with *** of bnip3 leads to loss of △Ψm,reduced mitophagy,and accumulation of full-length *** PlNKl regulates mitophagy via a bnip3-involved mechanism.

关键词： Parkinson's disease PINK1 bnip3 mitophagy

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bnip3在食管鳞癌中的表达及其甲基化调控机制

BNIP3在食管鳞癌中的表达及其甲基化调控机制

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作者：胡珊珊天津医科大学

学位级别：硕士

研究背景：食管癌是人类常见的恶性肿瘤之一,近年来,其发病率呈逐步上升趋势。我国是食管癌的高发区之一,发病率和死亡率均居世界之首,病理类型以食管鳞癌为主,大约占总数的90%以上。食管鳞癌的发生是多阶段、多基因参与的过程,其中遗... 详细信息

研究背景：食管癌是人类常见的恶性肿瘤之一,近年来,其发病率呈逐步上升趋势。我国是食管癌的高发区之一,发病率和死亡率均居世界之首,病理类型以食管鳞癌为主,大约占总数的90%以上。食管鳞癌的发生是多阶段、多基因参与的过程,其中遗传学和表观遗传学的异常改变都起着非常重要的作用。表观遗传学是研究基因表达的学科,它是指基因表达的改变不依赖DNA序列的变化。几乎所有类型的人类肿瘤中都发现表观遗传的异常改变。表观遗传的异常可导致抑癌基因的表达沉默,其中DNA甲基化在人类肿瘤中是研究最多的表观遗传调控方式,许多信号通路中的抑癌基因在不同类型的肿瘤中都发现启动子区高甲基化。bnip3是近年来发现的具有抑癌作用的基因,bnip3基因在正常组织中普遍表达,而在多种肿瘤中却表达减少或缺失。bnip3在食管癌中的表达及基因表观遗传学变化情况和其对蛋白表达的调控机制尚不清楚。研究目的： 1.观察食管鳞状细胞癌组织及正常食管黏膜组织中bnip3和HIF-1α蛋白的表达情况,分析二者与食管鳞状细胞癌临床病理特征之间的关系,并分析其相关性； 2.检测食管鳞状细胞癌组织及正常食管黏膜组织bnip3基因甲基化状态,并检测相应组织的bnip3蛋白表达情况。研究bnip3蛋白与bnip3基因甲基化之间的对应关系,探讨它们在食管鳞状细胞癌发生、发展中的作用和临床意义。资料与方法： 1.收集经手术治疗的食管鳞状细胞癌患者的癌组织标本72例,正常食管黏膜组织标本30例。应用组织芯片免疫组化S-P染色技术测定bnip3蛋白及HIF-1α蛋白的表达情况,并分析其与临床病理之间的关系； 2.收集50对食管鳞癌和正常食管黏膜组织标本,应用甲基化特异性PCR法检测食管鳞癌组织和正常食管黏膜组织中bnip3基因甲基化状态,并应用免疫组化方法检测相应组织中bnip3蛋白表达情况； 3.应用SPSS17.0软件,对实验结果进行统计学分析。结果： 1.食管鳞癌组织中bnip3蛋白表达阳性率37.5%(27/72),明显低于正常食管黏膜组织的60%(18/30)(P=0.037),差异有统计学意义；HIF-1a蛋白表达阳性率52.7%(38/72),明显高于正常食管黏膜组织的13.3%(4／30)(P=0.000),差异有统计学意义； 2. bnip3低表达与食管鳞癌的肿瘤浸润深度、TNM分期、淋巴结转移呈负相关(分别P=0.035、P=0.048、P=0.033),差异有统计学意义。HIF-1a高表达与肿瘤浸润深度、TNM分期、淋巴结转移呈正相关(分别P=0.023、P=0.004、P=0.002),差异有统计学意义； 3. bnip3的表达与HIF-α的表达呈负相关(r=-0.274,P=0.020),差异有统计学意义； 4.食管鳞癌组织中bnip3基因甲基化率60%(30/50),明显高于正常食管黏膜组织的22%(11/35)(P=0.000),差异有统计学意义；相应组织bnip3蛋白表达阳性率34%(17/50),低于正常食管黏膜组织的56%(28/50)(P=0.000),差异有统计学意义； 5.食管鳞癌组织中bnip3基因甲基化情况与bnip3蛋白表达都与食管鳞癌的TNM分期和有无淋巴结转移显著相关； 6.食管鳞癌组织中bnip3基因高甲基化与组织bnip3蛋白低表达相关(P=0.000),差异有统计学意义；而正常食管黏膜组织中bnip3基因的甲基化情况与bnip3蛋白表达无显著相关性。结论： 1. bnip3在食管鳞癌中低表达,而在正常食管黏膜中呈高表达,同时食管鳞癌bnip3基因存在高度甲基化。因此,食管鳞癌bnip3高甲基化可能是食管鳞癌bnip3表达缺失的主要因素,也是食管鳞癌发生的重要原因； 2. bnip3低表达与食管鳞癌的侵犯深度、分期、淋巴结转移情况密切相关,因此,bnip3在食管鳞癌的发展过程中发挥着重要作用； 3. bnip3的低表达与HIF-1α的高表达呈正相关,且都与食管鳞癌的分期,淋巴结转移密切相关,因此,bnip3的表达缺失可能是HIF-1α高表达的重要因素,进而导致肿瘤的发生与进展。

关键词：食管鳞癌(ESCC) bnip3 DNA甲基化表观遗传学免疫组化甲基化特异性PCR

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bnip3在细胞凋亡与自噬中的作用

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山东医药 2013年第28期53卷 105-108页

作者：徐冉魏珑珑李志强李晓锋韩丽辉山东大学医学院济南250012 安丘市立医院

bnip3属于Bcl-2家族蛋白中的BH3-only亚家族,其结构、细胞内定位、对细胞生存的调控与BH3-only亚家族的其他蛋白不尽相同。近年来研究发现,bnip3不仅参与细胞的凋亡,同时调控细胞自噬和坏死等过程。在不同的外界环境下,其调控方式和作... 详细信息

bnip3属于Bcl-2家族蛋白中的BH3-only亚家族,其结构、细胞内定位、对细胞生存的调控与BH3-only亚家族的其他蛋白不尽相同。近年来研究发现,bnip3不仅参与细胞的凋亡,同时调控细胞自噬和坏死等过程。在不同的外界环境下,其调控方式和作用效应也不尽相同,其调控方式的复杂性预示着其生物学活性的多样性。阐明其作用机制对于理解和控制多种病理、生理过程具有重要意义。本文就bnip3在细胞凋亡与自噬中的作用作一综述。

关键词： bnip3 凋亡自噬细胞

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Resistance to Hypoxia-Induced, bnip3-Mediated Cell Death Contributes to an Increase in a CD133-Positive Cell Population in Human Glioblastomas In Vitro

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JOURNAL OF NEUROPATHOLOGY AND EXPERIMENTAL NEUROLOGY 2012年第12期71卷 1086-1099页

作者： Kahlert, Ulf Dietrich Maciaczyk, Donata Dai, Fangping Claus, Rainer Firat, Elke Doostkam, Soroush Bogiel, Tomasz Carro, Maria Stella Doebroessy, Mate Herold-Mende, Christel Niedermann, Gabriele Prinz, Marco Nikkhah, Guido Maciaczyk, Jaroslaw Univ Freiburg Med Ctr Dept Gen Neurosurg D-79106 Freiburg Germany Univ Freiburg Med Ctr Div Stereotact Neurosurg D-79106 Freiburg Germany Univ Heidelberg Med Ctr Dept Neurosurg Div Neurosurg Res Heidelberg Germany Univ Freiburg Fac Biol D-79106 Freiburg Germany Univ Freiburg Med Ctr Dept Neuropathol D-79106 Freiburg Germany Univ Freiburg BIOSS Ctr Biol Signaling Studies D-79106 Freiburg Germany 10th Mil Clin Hosp Dept Pathomorphol Clin Genet Lab Bydgoszcz Poland Univ Med Ctr Freiburg Dept Med 1 Div Hematol Oncol Freiburg Germany

In addition to intrinsic regulatory mechanisms, brain tumor stemlike cells (BTSCs), a small subpopulation of malignant glial tumor-derived cells, are influenced by environmental factors. Previous reports showed that lowering oxygen tension induced an increase of BTSCs expressing CD133 and other stem cell-related genes and more pronounced clonogenic capacity in vitro. We investigated the mechanisms responsible for hypoxia-dependent induction of CD133-positive BTSCs in glioblastomas. We confirmed that cultures exposed to lowered oxygen levels showed a severalfold increase of CD133-positive BTSCs. Both the increase of CD133-positive cells and deceleration of the growth kinetics were reversible after transfer to normoxic conditions. Exposure to hypoxia induced bnip3 (BCL2/adenovirus E1B 19-kDa protein-interacting protein 3)-dependent apoptosis preferentially in CD133-negative cells. In contrast, CD133-positive cells proved to be more resistant to hypoxia-induced programmed cell death. Application of the demethylating agent 5'-azacitidine resulted in an increase of bnip3 expression levels in CD133-positive cells. Thus, epigenetic modifications led to their better survival in lowered oxygen tension. Moreover, the, hypoxia-induced increase of CD133-positive cells was inhibited after 5'-azacitidine treatment. These results suggest the possible efficacy of a novel therapy for glioblastoma focused on eradication of BTSCs by modifications of epigenetic regulation of gene expression.

关键词： Apoptosis bnip3 Brain tumor stemlike cells CD133 Glioblastoma Hypoxia Promoter methylation

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