检索结果-内蒙古大学图书馆

中草药 2024年第19期55卷 6519-6528页

作者：张留超李高申刘勇华朱家豪黄河科技学院河南郑州450005 上海雷允上药业有限公司上海201401

目的制备芹菜素固体分散体胃漂浮片(apigenin solid dispersion gastric floating tablet,Api-SD-GFT),评价其口服药动学行为及体内外相关性。方法选择羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)K15M、十六醇和NaHCO_(3)用量为Api-SD-GFT主要影响因素,Api-SD-GFT在2、6、12 h累积释放率的综合评分为响应值,box-behnken设计-效应面法优化Api-SD-GFT处方工艺。测定Api-SD-GFT溶蚀率,并研究释药机制。6只Beagle犬随机分成2组,考察Api-SD-GFT药动学行为。采用Loo-Rigelman法考察Api-SD-GFT体内外相关性。结果 Api-SD-GFT最佳处方为HPMC K15M用量为31%,十六醇用量为9%,NaHCO_(3)用量为9.5%。Api-SD-GFT漂浮时间大于12 h,溶蚀率为(79.49±3.12)%。Api-SD-GFT具有明显的缓释特征,12 h累积释放率达92.1%。释药行为符合一级模型,释药机制为扩散和骨架溶蚀并存。Api-SD-GFT血药浓度(C_(max))增加至(464.91±157.04)ng/mL,半衰期(t_(1/2))延长至(9.43±2.23)h,相对生物利用度提高至4.50倍。Api-SD-GFT在pH 2.0磷酸盐缓冲液介质中体外释放率与体内吸收率具有相关性。结论 Api-SD-GFT工艺重复性良好,显著提高了芹菜素生物利用度,且体内外相关性良好。

关键词：芹菜素固体分散体胃漂浮片 box-behnken设计-效应面法药动学生物利用度体内外相关性

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甘草苷胃漂浮片的制备、处方优化及对家兔胃黏膜保护作用研究

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中国医院药学杂志 2024年第21期44卷 2464-2469页

作者：王赟华张家薇杨峥孙长柏张付利郑州澍青医学高等专科学校临床医学系河南郑州450064 河南大学药学院河南开封475003

目的:优化甘草苷胃漂浮片(liquiritin gastric floating tablets,Liq-GFT)处方,考察对家兔胃黏膜损伤的保护作用。方法:采用直接压片法制备Liq-GFT。选择HPMC K15M用量、硬脂酸用量和碳酸氢钠用量为自变量,Liq-GFT在2 h、6 h和12h累计... 详细信息

目的:优化甘草苷胃漂浮片(liquiritin gastric floating tablets,Liq-GFT)处方,考察对家兔胃黏膜损伤的保护作用。方法:采用直接压片法制备Liq-GFT。选择HPMC K15M用量、硬脂酸用量和碳酸氢钠用量为自变量,Liq-GFT在2 h、6 h和12h累计释放度的综合评分为响应值,采用box-behnken响应面法优化处方,并研究Liq-GFT释药机制。将家兔分成正常组、模型组、Liq-GFT组和西咪替丁组,灌胃无水乙醇建立家兔胃黏膜损伤模型,评价Liq-GFT对胃黏膜损伤的保护作用。结果:Liq-GFT最佳处方为:HPMC K15M用量为26.4%,硬脂酸用量为6.6%,碳酸氢钠用量为9.0%。Liq-GFT平均漂浮时间达12 h,浮动滞后时间为58 s,12 h的累积释放度为91.3%。体外释药过程符合一级模型,释药机理为扩散与溶蚀协同。药效学结果显示Liq-GFT高剂量组(40 mg·kg^(-1)·d^(-1))胃黏膜损伤指数显著性下降(P<0.01),溃疡抑制率达48.92%。结论:LiqGFT体外缓释特征明显,累积释放度高,对家兔胃黏膜损伤保护作用明显。

关键词：甘草苷胃漂浮片 box-behnken设计-效应面法胃黏膜损伤

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岩白菜素Soluplus/TPGS混合胶束的制备、表征及体外释药研究

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中国医院药学杂志 2023年第11期43卷 1248-1254页

作者：尚慧杰杨金枝张付利郑州澍青医学高等专科学校药学系河南郑州450064 河南大学药学院河南开封475001

目的:制备岩白菜素Soluplus/TPGS混合胶束(bergenin mixed micelles,Ber-MM),评价其体外释药行为。方法:薄膜水化法制备Ber-MM。选择包封率和载药量为指标,box-behnken设计-效应面法优化Ber-MM处方工艺,并制备冻干粉。X-射线粉末衍射分... 详细信息

目的:制备岩白菜素Soluplus/TPGS混合胶束(bergenin mixed micelles,Ber-MM),评价其体外释药行为。方法:薄膜水化法制备Ber-MM。选择包封率和载药量为指标,box-behnken设计-效应面法优化Ber-MM处方工艺,并制备冻干粉。X-射线粉末衍射分析Ber-MM晶型,透射电镜观察Ber-MM微观形态,透析法考察Ber-MM在pH 1.2、pH 4.5和pH 6.8介质中的释药行为,并对释药模型进行拟合。结果:Ber-MM最佳处方为:Soluplus/TPGS比例为8.3∶1、载体与药物比例为8.8∶1、水化体积为20.5 mL。包封率、载药量、粒径及Zeta电位分别为(93.56±1.34)%、(9.50±0.18)%、(71.19±4.08)nm和-(0.98±0.16)mV。岩白菜素在Ber-MM中转变为无定形态,TEM结果显示Ber-MM外貌为类球形。Ber-MM体外释药具有缓释特征,在3种pH介质中均符合Weibull模型。结论:Ber-MM粒径小,药物控释效果明显,可为后续临床开发奠定基础。

关键词：岩白菜素混合胶束 box-behnken设计-效应面法冻干粉

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以甜菊糖苷为载体的二氢杨梅素纳米胶束的制备、表征及口服生物利用度评价

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中草药 2024年第23期55卷 8011-8022页

作者：王彦阁陈晨丁林王丽君刘俊霞决利利郑州工业应用技术学院河南郑州451100 周口职业技术学院河南周口466022

目的以甜菊糖苷为载体制备二氢杨梅素纳米胶束(dihydromyricetin stevioside nanomicelles,Dmy-Ste-NMs),考察其体外释药行为及体内口服药动学行为。方法在单因素考察的前提下,选择药物质量浓度、甜菊糖苷质量浓度和搅拌时间为主要影响... 详细信息

目的以甜菊糖苷为载体制备二氢杨梅素纳米胶束(dihydromyricetin stevioside nanomicelles,Dmy-Ste-NMs),考察其体外释药行为及体内口服药动学行为。方法在单因素考察的前提下,选择药物质量浓度、甜菊糖苷质量浓度和搅拌时间为主要影响因素,Dmy-Ste-NMs包封率和载药量为考察指标,采用box-behnken设计-效应面法(box-behnken design-response surface method,BBD-RSM)优化Dmy-Ste-NMs处方工艺,直接冻干法制备Dmy-Ste-NMs粉末。透射电子显微镜(transmission electron microscope,TEM)观察Dmy-Ste-NMs微观形态,X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction,XRPD)法分析晶型,透析法考察体外释药行为。SD大鼠分别ig给予Dmy和Dmy-Ste-NMs粉末,测定血药浓度,比较药动学行为,计算Dmy-Ste-NMs相对生物利用度。结果Dmy-Ste-NMs最佳处方为药物质量浓度11.24 mg/mL,甜菊糖苷质量浓度79.75 mg/mL,搅拌时间1.36 h。包封率、载药量、粒径及ζ电位分别为(90.56±1.17)%、(10.92±0.16)%、(7.17±0.65)nm和(−17.53±1.56)mV。TEM结果显示Dmy-Ste-NMs外貌为类球形,XRPD结果显示Dmy在Dmy-Ste-NMs粉末中转变为无定形态,体外释药具有缓释特征。药动学结果显示,Dmy-Ste-NMs的达峰时间(tmax)提前至(0.71±0.17)h,而半衰期(t1/2)延长至(4.33±0.59)h,达峰浓度(C_(max))和相对生物利用度分别增加至3.83倍和4.60倍。结论采用甜菊糖苷制备的Dmy-Ste-NMs具有粒径小、载药量高、缓释特征明显等特点,显著促进了Dmy体内吸收。

关键词：二氢杨梅素甜菊糖苷纳米胶束 box-behnken设计-效应面法药动学行为生物利用度

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布洛芬口服纳米乳的制备及处方优化研究

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沈阳药科大学学报 2020年第10期37卷 865-871页

作者：周佳孙燕燕温美强杨俊邹梅娟程刚沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016

目的采用box-behnken设计-效应面法优化布洛芬纳米乳处方,从而制备稳定性良好且具有缓释作用的纳米乳。方法应用相转变乳化超声法制备布洛芬纳米乳,考察布洛芬在各种油相、乳化剂、助乳化剂中的溶解度及辅料之间配伍状况,绘制伪三元相... 详细信息

目的采用box-behnken设计-效应面法优化布洛芬纳米乳处方,从而制备稳定性良好且具有缓释作用的纳米乳。方法应用相转变乳化超声法制备布洛芬纳米乳,考察布洛芬在各种油相、乳化剂、助乳化剂中的溶解度及辅料之间配伍状况,绘制伪三元相图初步筛选处方;分别以混合乳化剂含量、Km(乳化剂质量/助乳化剂质量)、药物加入量为自变量,粒径、包封率为因变量,采用三因素三水平box-behnken设计-效应面法优化处方,并对优化后的粒径、包封率进行预测分析。采用透析法评价药物的体外释放行为。结果自制纳米乳处方组成辛酸癸酸三酰甘油、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇400、布洛芬、水的含量分别为5.91%、10.34%、3.45%、1.5%、78.8%。自制纳米乳的粒径为23.76 nm,包封率为98.74%,实际值与预测值的偏差分别为1.86%、0.45%。体外释放结果表明布洛芬纳米乳具有明显的缓释行为。结论优化的布洛芬纳米乳粒径分布均匀,包封率高,具有较好的缓释效果,可为纳米乳新剂型的研发提供参考。

关键词：布洛芬纳米乳伪三元相图 box-behnken设计-效应面法

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box-behnken响应面优化厚朴酚-分离乳清蛋白自组装纳米粒制备工艺及体外评价

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中华中医药学刊 2024年

作者：邓鸿丹张倩刘芳杨璐萍吴学渊张芮苑成都中医药大学药学院西南特色中药资源国家重点实验室成都农业科技职业学院

目的：运用box-behnken设计-效应面法优化厚朴酚-分离乳清蛋白自组装纳米粒（magnolol whey protein isolate nanoparticles，MAG-WPI-NPs）的制备工艺参数，对其进行制剂表征及抗氧化、抗菌作用评价。方法：采用去溶剂化法制备MAG-WPI-... 详细信息

目的：运用box-behnken设计-效应面法优化厚朴酚-分离乳清蛋白自组装纳米粒（magnolol whey protein isolate nanoparticles，MAG-WPI-NPs）的制备工艺参数，对其进行制剂表征及抗氧化、抗菌作用评价。方法：采用去溶剂化法制备MAG-WPI-NPs，以包封率为评价指标，运用单因素结合box-behnken设计-效应面法优化其制备工艺参数，对优化出的MAG-WPI-NPs进行形貌、粒径、电位等理化性质表征，并评价其1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（1，1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）自由基清除能力、抑制大肠杆菌性能。结果：优化出的最佳制备工艺参数为反溶剂/溶剂体积比12∶1、乳清蛋白/厚朴酚投料比12∶1、探超时间1.5 min；所制得的MAG-WPI-NPs外观澄清、透明、微泛蓝光，透射电镜下观察纳米粒呈球形，平均粒径为（227.33±0.02）nm，ζ电位为（-23.6±0.02）mV，包封率为（98.57±0.46）%，载药量为（8.57±0.001）%，多分散指数（poly dispersity index，PDI）为（0.1369±0.26）%；MAG-WPI-NPs具有DPPH自由基清除作用、大肠杆菌抑制作用，且较游离药物作用强。结论：本研究制备了一种天然食品级自组装MAG-WPI-NPs，该制剂制备方法简单、安全无毒，明显改善厚朴酚水溶性差、生物利用度低，为临床厚朴酚应用奠定制剂基础。

关键词：厚朴酚分离乳清蛋白 box-behnken设计-效应面法制备工艺筛选抗氧化抗大肠杆菌

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盐酸地芬尼多渗透泵制剂的研究

盐酸地芬尼多渗透泵制剂的研究

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作者：朱兰琼南方医科大学

学位级别：硕士

盐酸地芬尼多是目前治疗眩晕症常用的药物之一,具有减弱前庭刺激、抑制迷路功能、抑制恶心和呕吐在延髓化学感受性触发区及改善椎动脉血流量等药理特点,还有较弱抗胆碱作用。被广泛用于抗眩晕和止吐,临床主要用于运动病或中耳及内耳眩... 详细信息

盐酸地芬尼多是目前治疗眩晕症常用的药物之一,具有减弱前庭刺激、抑制迷路功能、抑制恶心和呕吐在延髓化学感受性触发区及改善椎动脉血流量等药理特点,还有较弱抗胆碱作用。被广泛用于抗眩晕和止吐,临床主要用于运动病或中耳及内耳眩晕病所致眩晕。也适用于抗肿瘤药物、麻醉、射线照射等导致的恶心呕吐。目前,已有盐酸地芬尼多普通片剂上市,临床疗效确切。但由于其生物半衰期较短,约为3-4h,为维持药物治疗浓度,需日服3次,频繁的给药方式不仅造成患者的顺服性下降,而且导致血药浓度出现谷峰现象。本课题以盐酸地芬尼多为模型药物,分别制备了单层和双层渗透泵制剂,对二者的制剂处方、制备工艺和体外释放行为进行考察。并进行了盐酸地芬尼多双层渗透泵片的处方优化和制剂稳定性进行研究。本课题选取氯化钠和不同分子量的聚氧乙烯(PEO)用作片芯主辅料,聚乙二醇(PEG)和醋酸纤维素(CA)选作包衣材料,丙酮为有机包衣溶媒,制备盐酸地芬尼多双层渗透泵片。采用FDA推荐的f2相似因子法作为释放度评价指标,研究其片芯处方、包衣工艺、体外释放条件等对释药行为的影响。通过单因素考察,找出对12小时内体外累积释放度(Y1)和曲线拟合度(Y2)影响较为显著的因素:助推层PEO含量(A)、含药层氯化钠含量(B)及包衣增重(C)。将以上三个因素作为自变量,以12h累积释放度和释放曲线的拟合度为考察因变量,采用box-behnken设计-效应面法,进行三因素三水平的优化实验。得到优化处方,并按照最佳处方进行验证。试验结果显示,实际测得值与软件优化值基本一致,差异较小,优化处方制得的盐酸地芬尼多双层渗透泵片的体外释药曲线符合零级模型(r=0.9901),重现性好。本课题还对盐酸地芬尼多单层渗透泵片进行了初步单因素研究,对载药量、渗透压促进剂、包衣增重等影响释药行为的因素进行研究。最后,本文考察了自制盐酸地芬尼多双层渗透泵片的稳定性,影响因素实验表明:该制剂在置于60℃和4500Lx光照条件下10天后稳定,而在RH92.5%放置10天后,释药孔中有内容物流出,表明本制剂对湿度较敏感,因此应选择密封性能较好的包装材料。加速试验结果表明:在40℃、相对湿度75%的条件下,对模拟上市包装的三批样品进行加速试验,各项考察指标3个月内均在正常范围内,未见异常变化,后续试验正在进行中。长期试验结果表明:在25℃、相对湿度60%条件下,对模拟上市包装的三批样品进行长期试验,各项考察指标3个月内未见明显变化,后续试验正在进行中。

关键词：盐酸地芬尼多双层渗透泵片单层渗透泵片单因素考察 box-behnken设计-效应面法稳定性考察

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自组装姜黄素-乳铁蛋白纳米粒的鼻-脑递送：制备与表征、神经保护作用和体内药代动力学研究

自组装姜黄素-乳铁蛋白纳米粒的鼻-脑递送：制备与表征、神经保护...

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作者：李岭慧成都中医药大学

学位级别：硕士

目的:姜黄素（Curcumin,CUR）是从姜科和天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种天然多酚类化合物,具有明显的抗氧化、抗炎和抑制阿尔兹海默症（Alzheimer's disease,AD）等药理活性,表明其在神经保护方面具有极大的临床应用潜力... 详细信息

目的:姜黄素（Curcumin,CUR）是从姜科和天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种天然多酚类化合物,具有明显的抗氧化、抗炎和抑制阿尔兹海默症（Alzheimer's disease,AD）等药理活性,表明其在神经保护方面具有极大的临床应用潜力。而乳铁蛋白（Lactoferrin,LF）作为一种常用的口服载体和靶向配体,尚未有研究报道将其作为鼻-脑递送的多功能纳米载体。基于此,本文首先运用box-behnken设计-效应面法优化姜黄素-乳铁蛋白纳米粒（Curcumin-lactoferrin nanoparticles,CUR-LF NPs）的处方工艺并进行相关理化表征。然后研究CUR-LF NPs在体外释放、体外鼻黏膜渗透和细胞摄取的动力学机理。接下来考察CUR-LF NPs对Aβ诱导的PC12细胞神经损伤的保护作用。最后通过大鼠药代动力学实验证明CUR-LF NPs经鼻-脑递送有利于姜黄素在脑部的富集。总之,本研究旨在开发CUR-LF NPs的鼻-脑递送系统,并进一步评估其体外神经保护作用和体内脑靶向能力。方法:（1）CUR-LF NPs的制备与优化采用去溶剂化法制备CUR-LF NPs,基于单因素实验结果选择反溶剂/溶剂体积比、乳铁蛋白/姜黄素投料比和p H值作为box-behnken设计优化实验的考察因素,对优化后的纳米粒平均粒径、ζ电位、载药能力及体外释放等进行理化表征。（2）CUR-LF NPs对Aβ诱导的PC12细胞损伤的保护作用研究CUR-LF NPs在MDCK单层膜上的体外渗透效率。采用免疫荧光显微镜结合HPLC法从定性/定量两方面考察不同时间点PC12细胞对游离姜黄素和CUR-LF NPs的摄取情况。使用CCK-8法确定CUR-LF NPs的安全剂量范围,以进一步评估其在Aβ诱导的PC12细胞氧化应激和细胞凋亡中的保护能力。（3）CUR-LF NPs经鼻-脑递送的药代动力学研究采用超高效液相色谱-串联四级杆质谱方法分析经鼻给药姜黄素混悬液和CUR-LF NPs、经尾静脉给药CUR-LF NPs后,姜黄素在大鼠血浆和脑组织的含量分布情况,并计算脑靶向指数和直接转运百分比。结果:（1）CUR-LF NPs的制备与优化经优化后的制备工艺条件为:反溶剂/溶剂体积比16∶1、乳铁蛋白/姜黄素投料比8∶1、p H值为6。CUR-LF NPs的平均粒径为72.6±5.2 nm、PDI为0.084±0.015、ζ电位为24.5±3.7 m V,包封率为94.8%±1.6%和载药量为10.2%±0.5%。CUR-LF NPs的体外释放相较于游离姜黄素有一定的缓释效果,但释放速度快于姜黄素混悬液。（2）CUR-LF NPs对Aβ诱导的PC12细胞损伤的保护作用CUR-LF NPs在MDCK单层膜上的表观渗透系数(4.36±0.79×10cm/s)是姜黄素混悬液(0.09±0.04×10cm/s)的50倍,表明该纳米粒可以提高姜黄素在鼻腔中的吸收效率。此外,CUR-LF NPs相较于游离姜黄素更容易被PC12细胞摄取。CUR-LF NPs对Aβ诱导的PC12细胞氧化应激和细胞凋亡有保护作用,其通过增加SOD的活性,减少ROS和MDA的产生以改善氧化应激;并上调Bcl-2/Bax比率,下调cleaved-Caspase 3/Caspase 3比率以改善细胞凋亡。（3）CUR-LF NPs经鼻-脑递送的药代动力学研究CUR-LF NPs经鼻给药在脑部的富集量是姜黄素混悬液的3倍,且由于乳铁蛋白的封装延长了姜黄素在脑部的消除半衰期。与静脉给药相比,CUR-LF NPs经鼻给药显示出更好的脑靶向性,其脑靶向指数为248.1%,直接转运百分比为59.7%。结论:本研究开发了一种工艺简便、绿色安全且性质稳定的CUR-LF NPs,该纳米粒在体外展现出良好的神经保护作用,且联合鼻-脑递送策略可以提高姜黄素在大脑的富集,可能适用于长期控制和治疗AD。

关键词：姜黄素-乳铁蛋白纳米粒 box-behnken设计-效应面法鼻-脑递送 MDCK鼻黏膜模型 Aβ25-35 PC12细胞阿尔茨海默症药代动力学

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复方盐酸二甲双胍/沙格列汀控释片的研究

复方盐酸二甲双胍/沙格列汀控释片的研究

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作者：何佩芳湖北中医药大学

学位级别：硕士

糖尿病是一种危害人体健康的慢性疾病。目前临床使用的降糖药有很多,因单用某一类降糖药控制血糖效果不理想,近年来糖尿病治疗时联合用药越来越普遍。双胍类降糖药盐酸二甲双胍通过促进糖的无氧酵解,增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用... 详细信息

糖尿病是一种危害人体健康的慢性疾病。目前临床使用的降糖药有很多,因单用某一类降糖药控制血糖效果不理想,近年来糖尿病治疗时联合用药越来越普遍。双胍类降糖药盐酸二甲双胍通过促进糖的无氧酵解,增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用而降低血糖,保护已受损的胰岛β细胞功能免受进一步损害,是2型糖尿病患者的基础用药。沙格列汀是一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂,通过阻止内源性GLP-1的快速降解,提高活性GLP-1水平,从而改善胰岛功能异常。两药作用机制互补,可发挥协同增效的作用。临床上联合用药,能更有效地控制血糖,减少低血糖风险,不增加体重。因此,本文采用渗透泵释药技术,将盐酸二甲双胍和沙格列汀两种降糖药联用作为模型药物,研究制备复方盐酸二甲双胍/沙格列汀双层渗透泵控释片,对于糖尿病这一慢性疾病的长期治疗具有重要的临床意义。百时美施贵宝公司和阿斯利康公司合作研发的盐酸二甲双胍和沙格列汀复方缓释片已于2010年在美国上市,商品名为“Kombiglyze XR”,但国内尚未见盐酸二甲双胍/沙格列汀复方制剂的研究或上市报道。我们采用渗透泵技术制备了一种新型复方盐酸二甲双胍/沙格列汀渗透泵控释片。渗透泵控释制剂与其他剂型比较有以下优势:?一定时间内能以恒定速率释放药物,且不受pH值、胃肠蠕动等体内生理因素影响;?最大限度地避免血药浓度波动,降低毒副作用;?可减少服药次数,显著提高制剂有效性、安全性和病人的顺应性;?技术含量高,开发周期短,易于产业化。本研究制备的盐酸二甲双胍/沙格列汀复方双层渗透泵片的具体组成为:含药层和助推层组成的双层片芯、半透膜包衣层、含第二活性药物的速释包衣层。药物的片芯分为含药层和助推层,在片芯的外面包一层半透膜,在含药层一面上打一个小孔,在半透膜外再包一层含第二活性药物的薄膜包衣作为速释层。药物口服后,速释层溶于体液,因此速释层中的药物迅速地从片剂表面溶出,体液再通过半透膜逐渐渗透到片芯内部,片芯内部助推层遇水后不断膨胀将药物从释药小孔中恒速推出。本研究制备的双层渗透泵片具有更加明显的优势:速释层中的药物能较快地发挥治疗作用;片芯中的药物缓慢释放、药效更加持久;血药浓度平稳;减少服药次数和降低副作用;零级释放特征显著;释药相比单层渗透泵更加充分。在建立该复方制剂的质量标准时发现,常规C18柱无法分离盐酸二甲双胍和沙格列汀,且国内尚无这方面的质量研究。为了更好地进行质量控制,本研究采用氰基柱建立了同时测定自制渗透泵控释片中盐酸二甲双胍和沙格列汀含量的HPLC方法。该方法能同时测定复方盐酸二甲双胍/沙格列汀渗透泵控释片中两种主成分的含量,操作简单,结果准确,可以用于该制剂的质量控制。本研究选用高分子聚合物聚氧乙烯和氯化钠为片芯的主要辅料,以醋酸纤维素（CA）和聚乙二醇1500（PEG1500）为包衣材料,丙酮作为有机包衣溶媒,制备复方盐酸二甲双胍/沙格列汀渗透泵控释片。根据渗透泵制剂的释药机制,采用FDA推荐的f2相似因子法作为药物释放度评价指标,主要从以下几个方面进行考察:含药层处方、助推层处方、包衣膜处方以及体外释药条件等。通过单因素试验考察选出对复方盐酸二甲双胍/沙格列汀渗透泵控释片12小时内的药物累积释放度（Y1）和释药曲线的线性拟合度（Y2）有重要影响的三个因素,得出对以上两个指标有重要影响的因素为:助推层中PEO的含量（A）,助推层中NaCl的含量（B）和半透性包衣膜增重量（C）,将以上三个因素作为因变量,以二甲双胍的累积释放度和释药曲线线性拟合度为自变量,采用box-behnken设计-效应响应面法,对复方盐酸二甲双胍/沙格列汀渗透泵控释片的处方进行三因素三水平的优化试验,通过Design-Expert8.0.5b优化软件预测最佳处方为:每片助推层含PEO:99mg,NaCl:49mg,半透膜包衣增重:5%。并按最佳处方进行试验验证,比较实测值与软件给出的优化值两者的差异,可得出采用拟合模型的预测效果。12h平均累积释放度预测值为95.43%,预测线性拟合度为0.9736,实测12h平均累积释放度为95.16%,线性拟合度为0.9709。说明box-behnken设计-效应响应面法可作为优化复方盐酸二甲双胍/沙格列汀渗透泵控释片制剂处方的的实验方法。最后,本文对复方盐酸二甲双胍/沙格列汀渗透泵控释片的稳定性进行了考察,影响因素试验结果表明:盐酸二甲双胍/沙格列汀控释片在60℃条件下放置10天、在4500lx光照强度下放置10天,稳定性良好,各项考察指标均无明显变化;在相对湿度92.5%的条件下放置10天,性状发生变化,药片因为吸湿而整体软化。因此后续样品应在密闭、干燥的环境中保存。加速试验结果表明:在40℃、相对湿度75%的条件下,对模拟上市包装的三批样品进行加速试验,各项考察指标3个月内未见明显变化,后续试验

关键词：盐酸二甲双胍沙格列汀渗透泵控释片单因素考察 box-behnken设计-效应面法稳定性考察

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益心酮双层渗透泵控释片的研制

益心酮双层渗透泵控释片的研制

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作者：卢立南方医科大学

学位级别：硕士

益心酮系山楂叶提取物总黄酮,是一种作用广泛、不良反应较少的的天然药物。祖国医学认为其具有活血化瘀、理气舒络、宣通血脉等功效,尤其适用于心脑血管疾病的治疗。现代药理学和临床研究表明,益心酮具有降血压、扩管强心、抗心肌缺血... 详细信息

益心酮系山楂叶提取物总黄酮,是一种作用广泛、不良反应较少的的天然药物。祖国医学认为其具有活血化瘀、理气舒络、宣通血脉等功效,尤其适用于心脑血管疾病的治疗。现代药理学和临床研究表明,益心酮具有降血压、扩管强心、抗心肌缺血等作用。该药物的普通片剂——益心酮片收载于2010年版《中国药典》一部。该药目前在临床上主要用于治疗冠心病心绞痛、高血脂症、脑动脉供血不足等疾病,临床疗效确切。其作用机制可归纳为:①改善微循环,扩张冠状动脉,增加冠脉灌注和心肌血液供应,因而改善心肌缺血缺氧,减轻心肌缺血的损伤和减少缺血的范围;②降低血液黏度,加快血液流速,促进侧支循环的建立,改善心肌缺血、缺氧状态,增加冠脉血流量及心肌供氧;③降低血清血脂含量,防止脂质在动脉管壁及细胞内的沉积,阻断冠状动脉粥样硬化及血栓形成的环节,防止冠心病心绞痛的发生和发展;④降低纤维蛋白原浓度,抑制血小板黏附,清除自由基,促进纤溶活性。另外,山楂叶提取物总黄酮还具有抗炎镇痛、降血糖、抗氧化防衰老等作用。因此,对某些疾病的治疗和预防具有积极的作用。.目前国内外已经上市的益心酮制剂主要包括:片剂、胶囊剂、分散片及滴丸,虽然其临床疗效确切,但其一日均需多次大量服药,患者服用这些药物时依从性较差,且大剂量给药极有可能导致血药浓度波动较大,从而易产生一系列的毒副作用,进而使药效发挥不稳定,影响临床正常使用。双层渗透泵给药系统是由含药层、助推层和半透膜包衣层组成的固体控释制剂,它能够使药物的释药曲线呈零级释药特征,与其他剂型相比具有如下优势:①在体内能在一定时间内以恒速释药,且不受介质环境、胃肠道蠕动等体内生理因素的影响;②由于其恒速释药,最大限度地避免了一次大量服药造成的血药浓度波动(即“峰谷”现象),降低了药物的毒副作用;③减少了给药次数,能显著提高病人的顺应性及制剂的有效性和安全性;④渗透泵制剂运用到的薄膜包衣技术能掩盖某些药物的不良气味,一定程度上提高患者的顺应性;⑤渗透泵制剂技术含量高,开发周期短,易于产业化。因此,本文以益心酮为模型药物,采用双层渗透泵技术制备一种一日给药两次,每次仅需服用一片的益心酮双层渗透泵控释片,以期望获得一种具有稳定的血药浓度,并能减少给药次数,从而降低传统剂型每日多次大量给药所造成的“峰谷”现象、提高用药的安全性和病人的顺应性的理想制剂。本文主要研究了益心酮双层渗透泵控释片的制备工艺,设计并优化了其片剂的处方;进行了益心酮双层渗透泵控释片的质量控制方法及其制剂稳定性的研究。一、益心酮双层渗透泵控释片的质量控制研究为控制益心酮控释片的质量,本文根据其制剂特点,分别采用高效液相色谱法和紫外-可见分光光度法,建立了以益心酮主要有效成分金丝桃苷为测定指标的益心酮双层渗透泵控释片的含量测定和释放度测定的方法。其中含量测定的色谱条件为:色谱柱:Yilite C18(250mm×4.6mm,5μm),流动相:四氢呋喃-甲醇-乙腈-0.5%醋酸溶液(19.4:1:1:78.6),检测波长:363nm;流速:1.0 ml·min-1;柱温:30℃。结果显示,在上述色谱条件下金丝桃苷的浓度在2-8.4μ***-1之间线性良好,r=0.9999,平均加样回收率为101.0%,RSD为0.95%(n=6)。说明所建立的高效液相色谱含量测定方法专属性好、快速灵敏、结果准确可靠,可用于益心酮双层渗透泵片的含量测定。释放度实验依照《中国药典》2010年版二部附录X C溶出度测定法第三法装置,以脱气蒸馏水100 ml为释放介质,转速100 rpm,介质温度(37.0±0.5)℃,分别在2、4、6、8、10、12小时取液5ml,同时补充等体积同温释放介质,0.45μm微孔滤膜过滤后,续滤液稀释5倍作为供试溶液,于363nm波长处测定指标物质金丝桃苷的吸光度。结果表明金丝桃苷的浓度在0.2μg/ml-7.2μg/ml之间线性良好,r=0.9999,平均回收率为99.26%,RSD=1.460%(n=5)。说明所建立的测定益心酮双层渗透泵控释片体外释放度的紫外-可见分光光度法专属性良好、快速灵敏、结果准确可靠,可用于益心酮双层渗透泵片的释放度测定。本研究建立的含量测定和释放度测定的方法能准确、灵敏的测定益心酮双层渗透泵控释片的药物含量和释放度,为其质量控制标准的建立提供了依据。二、益心酮双层渗透泵控释片的制备工艺研究本研究选用氯化钠和高分子材料聚氧乙烯(PEO)分别作为片芯的渗透压活性物质和助推材料,以醋酸纤维素(CA)和聚乙二醇4000(PEG4000)为包衣材料,以丙酮为有机包衣溶媒制备益心酮双层渗透泵控释片。根据渗透泵制剂的释药机理,采用FDA推荐的f2相似因子法作为体外累积释放度的评价指标,根据双层渗透泵片的释药机理,主要对含药层处方、助推层处方、包衣膜处方、控释片制备工艺以及

关键词：益心酮山楂叶提取物双层渗透泵控释片单因素考察 box-behnken设计-效应面法稳定性考察

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