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消瘀康胶囊通过jnk/c-jun信号通路减轻大鼠脑出血后神经炎症与神经细胞凋亡

医药导报 2025年第2期44卷 192-199页

作者：崔雯丽常亚娥许远航赵妮王亚峰青海大学医学部药学系西宁810001 青海省人民医院药学部西宁810007 兰州大学第二医院神经内科兰州730030

目的探讨消瘀康胶囊通过调控jnk/c-jun信号通路减轻大鼠脑出血(IcH)后神经炎症与神经细胞凋亡。方法成年雄性SD大鼠纹状体注射细菌胶原酶Ⅶ诱导IcH模型,随机分为空白对照组,模型对照组,消瘀康胶囊小、中、大剂量组。所有大鼠分别于3、5 ... 详细信息

目的探讨消瘀康胶囊通过调控jnk/c-jun信号通路减轻大鼠脑出血(IcH)后神经炎症与神经细胞凋亡。方法成年雄性SD大鼠纹状体注射细菌胶原酶Ⅶ诱导IcH模型,随机分为空白对照组,模型对照组,消瘀康胶囊小、中、大剂量组。所有大鼠分别于3、5 d后进行神经行为学测试、大鼠体质量测量、血肿体积统计、苏木精-伊红(HE)染色、免疫荧光染色、原位末端转移酶标记(TUNEL)染色、酶联免疫吸附测定(ELISA)和蛋白免疫印迹分析(Western blotting)。结果与空白对照组比较,模型对照组大鼠出现严重神经行为缺陷、体质量降低(P<0.05);脑组织神经元排列紊乱;小胶质细胞/巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、神经元细胞凋亡(P<0.05);血肿周围促炎因子肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β水平及p-jnk、p-c-jun、Bax、caspase-3、cleaved caspase-3蛋白表达均显著升高(P<0.05),抗炎因子IL-10及抗凋亡蛋白Bcl-2降低(P<0.05)。与模型对照组比较,消瘀康胶囊大剂量组显著改善大鼠神经行为功能,促进体质量恢复和血肿吸收(P<0.05);减轻脑组织病理损伤;抑制小胶质细胞/巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、神经元细胞凋亡(P<0.05);另外,血肿周围促炎因子TNF-α、IL-1β水平及p-jnk、p-c-jun、Bax、caspase-3、cleaved caspase-3蛋白表达均显著降低(P<0.05),抗炎因子IL-10及抗凋亡蛋白Bcl-2均升高(P<0.05)。结论消瘀康胶囊改善IcH大鼠神经行为缺陷,促进体质量恢复和血肿吸收,减轻脑组织病理学损伤,抑制小胶质细胞/巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润,其作用机制可能是通过抑制jnk/c-jun介导的神经炎症与神经细胞凋亡实现。

关键词：消瘀康胶囊脑出血神经炎症神经细胞凋亡 jnk/c-jun信号通路

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jnk/c-jun信号通路在肾脏疾病发生发展中的调控作用

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临床医学进展 2024年第10期14卷 371-376页

作者：关雅洁金春花黑龙江省中医药科学院黑龙江哈尔滨

jnk是MAPK超家族成员之一,c-jun是jnk的主要下游因子,是一种受jnk调控的即早基因。jnk和c-jun是创伤、应激、细胞凋亡相关的调节因子,参与调控多种疾病的发生发展过程。近年来,研究发现,jnk/c-jun信号通路在IgA肾病、抗GBM肾小球肾炎、... 详细信息

jnk是MAPK超家族成员之一,c-jun是jnk的主要下游因子,是一种受jnk调控的即早基因。jnk和c-jun是创伤、应激、细胞凋亡相关的调节因子,参与调控多种疾病的发生发展过程。近年来,研究发现,jnk/c-jun信号通路在IgA肾病、抗GBM肾小球肾炎、肾纤维化、急性肾损伤等多种肾脏疾病中表现为异常活化,调控着相关肾脏疾病的发生和发展过程。本文就jnk/c-jun信号通路在肾脏疾病发生发展过程中的调控作用作简要综述。jnk is one of the members of the MAPK superfamily, and c-jun is the main downstream factor of jnk, which is an early gene regulated by jnk. jnk and c-jun are regulators related to trauma, stress and apoptosis, and are involved in regulating the occurrence and development of a variety of diseases. In recent years, studies have found that the jnk/c-jun signaling pathway is abnormally activated in a variety of kidney diseases, such as IgA nephropathy, anti-GBM glomerulonephritis, renal fibrosis, and acute kidney injury, which regulates the occurrence and development of related kidney diseases. This article briefly reviews the regulatory role of jnk/c-jun signaling pathway in the occurrence and development of kidney diseases.

关键词： jnk/c-jun信号通路 IgA肾病抗GBM肾小球肾炎肾纤维化急性肾损伤调控作用

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内质网应激介导的jnk/c-jun信号通路在雷公藤内酯醇诱导小鼠体内黑色素瘤A375细胞凋亡中的作用研究

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中华皮肤科杂志 2024年第8期57卷 709-714页

作者：张亚美刘国豪陶玥包军南京大学医学院附属鼓楼医院皮肤性病科南京210008

目的探讨雷公藤内酯醇(TP)通过内质网应激介导的jnk/c-jun信号通路诱导黑色素瘤A375细胞凋亡的相关机制。方法裸鼠背部皮下注射接种黑色素瘤A375细胞, 建立黑色素瘤动物模型。肿瘤形成3周后, 将裸鼠随机分为0(对照组)、0.1、0.2、0.4 mg... 详细信息

目的探讨雷公藤内酯醇(TP)通过内质网应激介导的jnk/c-jun信号通路诱导黑色素瘤A375细胞凋亡的相关机制。方法裸鼠背部皮下注射接种黑色素瘤A375细胞, 建立黑色素瘤动物模型。肿瘤形成3周后, 将裸鼠随机分为0(对照组)、0.1、0.2、0.4 mg/kg浓度TP组, 每组4只, 每周注射相应浓度药物2次, 3周后摘除肿瘤, 测量瘤体大小及重量。用TUNEL法检测肿瘤组织的凋亡水平。采用qPcR检测肿瘤组织肌醇酶1(IRE-1)、c-jun氨基酸末端激酶(jnk)、c-jun的mRNA水平, 采用Western印迹检测IRE-1、jnk、c-jun及磷酸化jnk、c-jun(p-jnk、p-c-jun)蛋白水平。多组间比较采用单因素方差分析, 采用Dunnett''s检验进行多重比较。结果对照组和0.1、0.2、0.4 mg/kg TP组肿瘤质量、体积及抑瘤率差异均有统计学意义(均P < 0.05), 各药物组肿瘤质量、体积均低于对照组(均P < 0.05), 抑瘤率均高于对照组(均P < 0.05)。对照组和0.1、0.2、0.4 mg/kg TP组肿瘤凋亡指数(7.67% ± 1.15%、9.67% ± 3.21%、62.00% ± 6.08%、85.67% ± 5.51)差异有统计学意义(F = 305.91, P < 0.001), 0.2、0.4 mg/kg TP组肿瘤凋亡指数高于对照组(t = 17.56、27.72, 均P < 0.05)。qPcR和Western印迹显示, 对照组、0.1 ~ 0.4 mg/kg TP组肿瘤IRE1、jnk、c-jun mRNA水平差异均有统计学意义(F = 112.23、27.51、112.37, 均P < 0.05), IRE1、jnk、c-jun、p-jnk、p-c-jun相对表达水平差异均有统计学意义(均P < 0.05), 0.4 mg/kg TP组IRE1、jnk、c-jun mRNA及蛋白(包括p-jnk、p-c-jun)表达均高于对照组(均P < 0.05)。肿瘤组织中IRE1、jnk、c-jun mRNA和蛋白表达水平均随药物作用浓度增加有升高趋势, p-jnk和p-c-jun蛋白表达水平变化也呈相同的趋势。结论 TP可以激活内质网应激介导的jnk/c-jun信号通路并诱导黑色素瘤A375细胞凋亡。

关键词：黑色素瘤雷公藤内酯醇内质网应激细胞凋亡 A375细胞 jnk/c-jun信号通路

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氯氰菊酯通过jnk/c-jun信号通路诱导肝脏氧化性DNA损伤

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卫生研究 2023年第3期52卷 497-505页

作者：哈梅董志甫李练兵王丽刘长江重庆医药高等专科学校重庆401331 重庆市人口和计划生育科学技术研究院/国家卫健委出生缺陷与生殖健康重点实验室重庆400020

目的明确氯氰菊酯(cypermethrin,cYP)的肝脏损伤效应,探讨促分裂素丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPK)信号通路的潜在作用。方法选取24只青春期雄性SD大鼠,使用不同剂量β-cYP(0、5、10和20 mg/kg)连续灌胃染... 详细信息

目的明确氯氰菊酯(cypermethrin,cYP)的肝脏损伤效应,探讨促分裂素丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPK)信号通路的潜在作用。方法选取24只青春期雄性SD大鼠,使用不同剂量β-cYP(0、5、10和20 mg/kg)连续灌胃染毒31 d。苏木素-伊红染色和透射电镜分析肝脏组织形态学和超微结构变化;酶联免疫吸附法检测丙二醛(malonaldehyde,MDA)和8-羟脱氧鸟苷(8-hydroxylated deoxyguanosine,8-OHdG)水平;免疫组织化学分析磷酸化c-jun氨基末端激酶(phospho-c-jun N-terminal kinase,p-jnk)表达;免疫荧光分析磷酸化组蛋白H2A.X(phospho-histone H2A.X,γ-H2A.X)表达;实时荧光定量PcR检测谷胱甘肽过氧化物酶(glutathion peroxidase,GPx)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)以及过氧化氢酶(catalase,cAT)基因水平;蛋白质印迹法检测GPx1、SOD2、cAT、γ-H2A.X及MAPK信号通路相关蛋白表达。结果cYP染毒可致大鼠肝脏形态学和超微结构发生异常改变,肝窦扩张、肝板间隙形成、线粒体嵴断裂等。肝脏中抗氧化酶GPx1、GPx4、SOD1和SOD2基因表达水平降低,同时GPx1和SOD2蛋白表达受抑。与对照组相比,β-cYP高剂量染毒组GPx1和SOD2蛋白表达水平分别降低了57.9%和50.0%(P<0.05),高剂量组脂质过氧化产物MDA水平升高了56.2%(P<0.05)。肝脏MAPK信号通路中的jnk/c-jun信号通路被激活,jnk和c-jun蛋白磷酸化水平增强,与对照组相比,β-cYP高剂量染毒组p-jnk和p-c-jun蛋白表达水平分别升高了47.7%和46.5%(P<0.05),但细胞外信号调节激酶和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK,p38)信号通路不受影响。肝脏中8-OHdG水平和γ-H2A.X蛋白表达水平上升,与对照组相比,β-cYP中、高剂量染毒组γ-H2A.X蛋白表达水平分别升高了16.9%、33.9%(P<0.05)。结论氯氰菊酯具有肝脏损伤效应,能直接引起大鼠肝脏形态学与超微结构的异常改变,还能促使肝脏氧化应激,并通过激活jnk/c-jun信号通路诱导肝细胞氧化性DNA损伤。

关键词：氯氰菊酯 DNA损伤 jnk/c-jun信号通路氧化应激

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青藤碱在jnk/c-jun信号通路中对LPS诱导的肺上皮细胞凋亡和自噬的影响

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中国免疫学杂志 2024年第4期40卷 731-735页

作者：李莉孙颖颖白莹胡罗文魏庆庆严宇鹏王冀应急总医院重症医学科北京100028

目的:探究青藤碱(SIN)通过jnk/c-jun信号通路对LPS诱导的肺上皮细胞凋亡和自噬的影响。方法:培养肺上皮细胞MLE-12,通过ccK-8检测SIN的毒性。流式细胞术检测细胞凋亡,免疫荧光检测自噬体形成数量,Western blot检测细胞中凋亡、自噬以及J... 详细信息

目的:探究青藤碱(SIN)通过jnk/c-jun信号通路对LPS诱导的肺上皮细胞凋亡和自噬的影响。方法:培养肺上皮细胞MLE-12,通过ccK-8检测SIN的毒性。流式细胞术检测细胞凋亡,免疫荧光检测自噬体形成数量,Western blot检测细胞中凋亡、自噬以及jnk/c-jun信号通路相关蛋白表达水平。结果:LPS造模后,细胞凋亡率和自噬体数量升高,cleaved caspase-3、Bax和Beclin-1蛋白水平及Lc3Ⅱ/Lc3Ⅰ、p-jnk/jnk和p-c-jun/c-jun均升高(P<0.05);Bcl-2、P62蛋白水平均降低(P<0.05)。SIN处理可明显改善LPS对细胞凋亡和自噬的影响,以及对jnk/c-jun信号通路的调控(P<0.05)。细胞自噬抑制剂3-MA或jnk激动剂ANISO处理均可部分逆转SIN对LPS诱导的肺上皮细胞的保护作用(P<0.05)。结论:SIN可通过调控jnk/c-jun信号通路相关蛋白提高细胞自噬,保护被LPS损伤的肺上皮细胞。

关键词：青藤碱 jnk/c-jun信号通路 LPS 肺上皮细胞凋亡自噬

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基于jnk/c-jun信号通路探讨孟鲁司特钠抑制小鼠腹主动脉瘤形成的机制

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中国老年学杂志 2021年第13期41卷 2828-2832页

作者：雍熙王贤芝张富钊陈镜全郑江华陈开川北医学院附属医院四川南充637000 广元市第一人民医院

目的探讨孟鲁司特钠通过c-jun氨基端激酶(jnk)/c-jun信号通路抑制血管紧张素(Ang)Ⅱ诱导的ApoE基因敲除(ApoE-/-)小鼠腹主动脉瘤(AAA)形成的机制。方法将120只8~10周龄雄性ApoE-/-小鼠随机分为四组,每组30只,皮下埋植AngⅡ缓释泵1000 ng... 详细信息

目的探讨孟鲁司特钠通过c-jun氨基端激酶(jnk)/c-jun信号通路抑制血管紧张素(Ang)Ⅱ诱导的ApoE基因敲除(ApoE-/-)小鼠腹主动脉瘤(AAA)形成的机制。方法将120只8~10周龄雄性ApoE-/-小鼠随机分为四组,每组30只,皮下埋植AngⅡ缓释泵1000 ng/(min·kg)构建动物AAA模型,阳性组和实验组分别每天给予50 mg/kg硼替佐米和孟鲁司特钠灌胃,灌胃剂量2 ml,假手术组和模型组给予等体积的生理盐水灌胃,连续用药4 w。停药后空腹采血检查血浆总胆固醇(Tc)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)含量,手术取材测量统计腹主动脉最大直径及AAA发生率,苏木素-伊红(HE)染色观察主动脉组织病变,酶联免疫吸附试验(ELISA)法检小鼠血清中炎症因子白细胞介素(IL)-1、IL-4、IL-6、IL-10的水平,TUNEL法观察主动脉细胞凋亡,Western印迹检测p-jnk、p-c-jun、B细胞淋巴瘤(Bcl)-2和Bcl-2相关x蛋白(Bax)蛋白的表达。结果模型组小鼠主动脉壁增厚、多见内膜斑块、外膜增厚、内膜多见出血点且有炎症浸出;假手术组动脉壁细胞排列整齐、细胞结构清晰,未见急性出血点和斑块,管壁较薄;阳性组、实验组小鼠管壁可见较少的胶原沉积,管壁细胞完整的且排列有序,外膜明显比模型组薄且少见炎症反应。与假手术组相比,模型组Tc、TG、LDL、主动脉最大直径及AAA发生率、IL-1、IL-4、IL-6、IL-10、AI数值、p-jnk及p-c-jun的水平明显升高(P<0.05),HDL、Bcl-2/Bax明显降低(P<0.05);与模型组相比,阳性组和实验组Tc、TG、LDL、主动脉最大直径及AAA发生率、IL-1、IL-4、IL-6、IL-10、AI数值、p-jnk及p-c-jun的水平明显降低(P<0.05);HDL、Bcl-2/Bax明显升高(P<0.05);阳性组与实验组相比,上述指标差异无统计学意义(P>0.05)。结论孟鲁司特钠可以保护AngⅡ诱导的ApoE基因敲除小鼠AAA的形成,其机制可能是通过jnk/c-jun信号通路来完成。

关键词：孟鲁司特钠血管紧张素Ⅱ 腹主动脉瘤细胞凋亡 jnk/c-jun信号通路

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基于转录组学研究jnk/c-jun信号通路在纳米氧化镍致肝纤维化中的作用机制

基于转录组学研究JNK/c-Jun信号通路在纳米氧化镍致肝纤维化中的...

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作者：李昆兰州大学

学位级别：硕士

目的:获得纳米氧化镍(nickel oxide nano particles,NiONPs)致肝纤维化大鼠模型肝组织信使RNA(messenger RNA,mRNA)和非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)的表达谱并筛选出差异表达(differentially expressed,DE)RNA;揭示DE RNA在NiONPs致肝纤维化过程中的生物学功能并筛选出肝纤维化相关信号通路;明确jnk/c-jun信号通路在NiONPs致肝星状细胞(Hepatic Stellate cells,HScs)系LX-2细胞胶原沉积中的作用。方法:1.体内实验:(1)实验设计:40只成年雄性Wistar大鼠随机分为生理盐水组和NiONPs(0.015、0.06和0.24 mg/kg)组,气管滴注NiONPs混悬液染毒,每周2次连续9周。染毒结束后处死大鼠摘取肝组织用于后续实验。(2)指标检测:(1)分别从生理盐水组和0.24 mg/kg NiONPs组随机挑选3只大鼠,取100mg肝脏组织进行全转录组测序,差异表达分析筛选出DE RNA。(2)采用miRanda3.3a和Target Scan预测微小RNA(microRNA,miRNA)分别与信使RNA(messenger RNA,mRNA)、长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)和环状RNA(circular RNA,circRNA)的靶向结合位点,构建RNA共表达网络。(3)实时荧光定量PcR(real-time quantitative PcR,RT-qPcR)验证DE mRNA、DE lncRNA、DE miRNA和DE circRNA的测序结果。(4)使用基因本体论(Gene Ontology,GO)注释和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)数据库对DE mRNA和DE ncRNA的靶基因进行功能注释和通路分析。(5)Western blot检测大鼠肝组织中jnk、p-jnk、c-jun和p-c-jun的蛋白表达水平。2.体外实验:(1)实验设计:(1)采用不同浓度的NiONPs混悬液(0、1.25、2.5、5和10μg/mL)处理LX-2细胞6、12和24h,检测细胞存活率并确定后续NiONPs处理的3个剂量和1个时间。(2)采用上述确定的NiONPs处理剂量和时间建立LX-2细胞胶原沉积模型,检测jnk/c-jun信号通路蛋白改变,确定后续NiONPs处理的1个剂量。(3)用jnk通路抑制剂SP600125预处理LX-2细胞1 h后,再联合NiONPs培养细胞12h。(2)指标检测:(1)ccK-8试剂盒检测细胞存活率。(2)Western blot检测jnk、p-jnk、c-jun、p-c-jun、α1-1型胶原蛋白(collagen type 1 alpha1,col-1a1)和基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2,MMP2)蛋白表达水平。结果:***致肝纤维化大鼠的肝脏全转录组测序分析:(1)本次测序共鉴定了26691个mRNA、6082个lncRNA、912个miRNA和9852个circRNA。通过差异表达分析发现了324个DE mRNA,包括167个上调和157个下调的mRNA;129个DE lncRNA,包括46个上调和83个下调的lncRNA;24个DE miRNA,包括14个上调和10个下调的miRNA;33个DE circRNA,包括18个上调和15个下调的circRNA。(2)进一步选择具有靶向互作关系的32个DE lncRNA、12个DE miRNA和15个DE mRNA并构建lncRNA-miRNA-mRNA网络;选择具有靶向互作关系的5个DE circRNA、8个DE miRNA和11个DE mRNA并构建circRNA-miRNA-mRNA网络。(3)RT-qPcR验证结果显示,RNA共表达网络中随机挑选的19个DE RNA的表达谱与测序结果相似。(4)GO和KEGG功能富集分析显示,肝纤维化相关的生物学过程和信号通路被DE mRNA和DE ncRNA的靶基因显著富集,其中jnk和MAPK信号通路在GO和KEGG分析中均被显著富集。***/c-jun信号通路在NiONPs致肝纤维化过程中的作用:(1)与对照组相比,p-jnk和c-jun的蛋白含量在0.015、0.06和0.24 mg/kg NiONPs组中表达上调,jnk和p-c-jun的蛋白含量在0.24 mg/kg NiONPs组中表达上调,表明NiONPs引起大鼠肝组织中jnk/c-jun信号通路激活。(2)细胞毒性

关键词：纳米氧化镍肝纤维化全转录组测序差异表达RNA jnk/c-jun信号通路

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广藿香酮通过jnk/c-jun信号通路调控肺癌A549细胞凋亡及自噬

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临床肿瘤学杂志 2023年第5期28卷 392-398页

作者：郑晓燕王宇琛张丽美韩媛媛冀芮姜伟华河北北方学院附属第一医院胸外科河北张家口075000

目的探讨广藿香酮对肺癌A549细胞增殖、凋亡、自噬和jnk/c-jun信号通路的影响。方法采用0、10、20、40μmol/L广藿香酮处理肺癌A549细胞,将细胞随机分为4组:0μmol/L、10μmol/L、20μmol/L和40μmol/L广藿香酮处理组,同时将5μmol/L顺... 详细信息

目的探讨广藿香酮对肺癌A549细胞增殖、凋亡、自噬和jnk/c-jun信号通路的影响。方法采用0、10、20、40μmol/L广藿香酮处理肺癌A549细胞,将细胞随机分为4组:0μmol/L、10μmol/L、20μmol/L和40μmol/L广藿香酮处理组,同时将5μmol/L顺铂处理后的肺癌A549细胞作为阳性对照组。EdU染色检测细胞增殖;Hoechst 33258染色检测细胞凋亡;Western blotting检测Lc3Ⅰ、Lc3Ⅱ、Beclin-1、p62、jnk、p-jnk、c-jun和p-c-jun蛋白表达。10μmol/L jnk抑制剂SP600125与40μmol/L广藿香酮共处理A549细胞2 h及24 h,检测细胞增殖、凋亡及相关蛋白表达。结果与广藿香酮0μmol/L组比较,广藿香酮20、40μmol/L组EdU阳性细胞数降低,细胞凋亡率升高,Lc3Ⅱ/Lc3Ⅰ比值和Beclin-1蛋白表达升高,p62蛋白表达降低,Lc3+含量升高,p-jnk/jnk、p-c-jun/c-jun比值升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较,SP600125组p-jnk/jnk、p-c-jun/c-jun、Lc3Ⅱ/Lc3Ⅰ比值、细胞凋亡率及Beclin-1蛋白表达显著降低,EdU阳性细胞数、p62蛋白表达显著升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。与SP600125组比较,广藿香酮40μmol/L+SP600125组p-jnk/jnk、p-c-jun/c-jun、Lc3Ⅱ/Lc3Ⅰ比值、细胞凋亡率及Beclin-1蛋白表达显著升高,EdU阳性细胞数、p62蛋白表达显著降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论广藿香酮通过jnk/c-jun信号通路抑制肺癌A549细胞增殖,诱导细胞凋亡及自噬。

关键词：肺癌广藿香酮凋亡自噬 jnk/c-jun信号通路

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川芎嗪对顺铂诱导豚鼠耳蜗毛细胞模型中jnk/c-jun信号转导通路调控及caspase-3表达影响

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临床军医杂志 2017年第8期45卷 824-827页

作者：冷辉孙海波马贤德刘宏伟李媛辽宁中医药大学附属医院耳鼻咽喉科辽宁沈阳110032 辽宁中医药大学辽宁沈阳110032 辽宁省肿瘤医院辽宁沈阳110042

目的通过观察川芎嗪对顺铂诱导豚鼠耳蜗毛细胞中jnk、c-jun及caspase-3蛋白表达水平的影响,探讨其抗凋亡的机制。方法将60只听力正常的健康白毛红目豚鼠按照随机字数表法分为空白组与模型组,空白组豚鼠正常饲养,模型组豚鼠腹腔注射顺铂... 详细信息

目的通过观察川芎嗪对顺铂诱导豚鼠耳蜗毛细胞中jnk、c-jun及caspase-3蛋白表达水平的影响,探讨其抗凋亡的机制。方法将60只听力正常的健康白毛红目豚鼠按照随机字数表法分为空白组与模型组,空白组豚鼠正常饲养,模型组豚鼠腹腔注射顺铂,诱导药物性耳聋模型。造模成功后,将空白组及模型组分别随机分为两组,即空白对照组、空白+川芎嗪组、模型对照组、模型+川芎嗪组。空白+川芎嗪组、模型+川芎嗪组豚鼠腹腔注射川芎嗪注射液进行干预,2周后处死豚鼠,采用Western-blot法对各组豚鼠耳蜗组织中c-jun、jnk及caspase-3蛋白表达水平进行检测。结果与空白组相比,模型组豚鼠听性脑干反应(ABR)阈值显著提高,差异有统计学意义(P<0.01);空白组豚鼠耳蜗毛细胞排列整齐、均匀,无缺失及坏死细胞出现;模型组豚鼠耳蜗毛细胞变形明显,排列不均,溶解破坏的毛细胞较多。与空白对照组和空白+川芎嗪组比较,模型对照组豚鼠耳蜗组织中c-jun、jnk、caspase-3蛋白表达水平均显著升高,差异有统计学意义(P<0.01)。与模型对照组比较,模型+川芎嗪组豚鼠耳蜗组织中c-jun、jnk、caspase-3蛋白表达水平降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论川芎嗪可通过调控jnk/c-jun信号通路的活化,进而调控caspase-3来抑制细胞凋亡途径,进而发挥其抗凋亡作用。

关键词：川芎嗪细胞凋亡 jnk/c-jun信号通路 caspase-3

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肾上腺髓质素对人牙髓干细胞的调控作用及机制研究

肾上腺髓质素对人牙髓干细胞的调控作用及机制研究

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作者：朱强第三军医大学

学位级别：博士

目的当龋病进展侵犯到牙髓时,牙髓可以通过形成修复性牙本质来保护牙髓的健康。DPScs现在被认为是修复性牙本质形成的一个重要来源,DPScs具有多向分化的潜能,目前的研究认为成牙本质分化对于牙髓损伤后修复性牙本质的形成起到关键作用... 详细信息

目的当龋病进展侵犯到牙髓时,牙髓可以通过形成修复性牙本质来保护牙髓的健康。DPScs现在被认为是修复性牙本质形成的一个重要来源,DPScs具有多向分化的潜能,目前的研究认为成牙本质分化对于牙髓损伤后修复性牙本质的形成起到关键作用。然而目前DPScs的增殖及分化机制尚未完全确定。研究显示,ADM在牙齿的发育过程中,在关键的发育时间点呈现高表达,并且ADM对成骨现象存在明显的调控作用,而成骨和成牙本质具有很多的相似性。本课题组通过前期检测离体牙牙髓组织的实验发现,相比于正常牙髓,牙髓损伤组织ADM明显呈高表达,并且表达部位集中于损伤牙髓部位和修复性牙本质周围。因此本课题组推测ADM可能对DPScs的增殖分化具有一定的调节作用。本研究旨在:（一）检测ADM在龋病牙髓组织内的表达情况以及ADM和龋坏程度的相关性。（二）体外分离、培养、鉴定原代DPScs。（三）通过在DPScs培养基内加入ADM刺激,研究ADM对DPScs增殖、凋亡的调控作用以及其作用机制。（四）研究ADM对DPScs的成牙本质分化的调控作用及其作用机制。方法1.龋坏程度和ADM表达水平的相关性研究收集我院临床拔除的智齿195例,包括龋病95例（根据龋病分类分为浅龋44例、中龋32例、深龋19例）和健康离体牙100例,拔除后立即取出牙髓组织,ELISA检测ADM在牙髓液中的表达水平,免疫组织化学检测ADM在牙髓组织中的表达及细胞定位,利用t检验进行统计学分析。***的培养和鉴定利用临床拔除的健康离体牙的牙髓组织剪碎进行培养,采用酶消化及过滤的方法得到单细胞悬液,有限稀释法原代培养。扩大培养细胞至第3代,细胞免疫荧光检测STRO-1/cD146等DPScs标志物的表达。体外诱导分化后检测ALP活性,矿化结节形成情况,以及DSP表达,明确DPScs是否具有成牙本质分化的潜能。***对dpscs增殖、凋亡的调控作用及机制研究原代dpscs培养至第3代,加入不同浓度adm干预后,通过流式细胞检测细胞周期及细胞凋亡情况,通过westernblot检测凋亡蛋白的表达,观察adm对于dpscs增殖能力的影响。通过westernblot检测调控细胞增殖关键信号通路蛋白jnk/c-jun的表达和磷酸化水平,以及调控细胞凋亡关键信号通路蛋白src/gsk-3β的表达和磷酸化水平。此外通过adm及jnk/c-jun通路抑制剂sp600125共处理,以及adm与src/gsk-3β通路抑制剂pp2共处理,探讨adm是否通过激活src/gsk-3β通路及src/gsk-3β通路分别调控dpscs增殖及凋亡的。***对dpscs成牙本质分化的作用及机制研究原代dpscs培养至第3代,加入adm（10-8mol/l）处理24小时,通过westernblot检测成牙本质分化相关标志蛋白的表达,同时检测creb及磷酸化creb、bmp2表达水平。通过荧光素酶活性报告实验以及chip检测creb对于bmp2的转录结合位点。此外,在adm处理细胞同时加入h89抑制creb磷酸化,或在adm处理细胞同时加入noggin抑制bmp通路,观察adm是否通过激活creb/bmp通路进而促进dpscs成牙本质分化。结果1.龋病和adm表达水平的相关性研究elisa检测结果显示:龋坏组的牙髓组织液中adm水平显著高于健康组,此外发现,在深龋组、中龋组、浅龋组的牙髓组织液中深龋组adm水平显著高于中龋组和浅龋组,中龋病人adm水平显著高于浅龋组。通过免疫组织化学检测发现adm在龋坏相邻的牙髓范围内染色显示高表达,并且在修复性牙本质周围更为显著。***的培养和鉴定7天后少数细胞增殖能力旺盛形成克隆,细胞呈stro-1及cd146阳性。矿化诱导培养后,细胞可形成矿化结节,alp活性显著升高,westernblot检测显示细胞表达dsp蛋白。***对dpscs增殖、凋亡的调控作用及机制研究10-7m-10-10madm处理细胞后24hr,adm处理组g2/s/m期细胞比例显著上升而细胞倍增时间显著低于空白对照组,其中10-7m及10-8madm处理组无显著差异,但促进dpscs增殖的作用显著高于其他2组。10-8madm处理后,dpscs中jnk/c-jun蛋白磷酸化水平明显增加,10-8madm联合10μmsp600125处理后,jnk/c-jun磷酸化水平降低,细胞增殖能力显著下降。10-7m-10-10madm处理细胞后24hr,adm处理组细胞凋亡率及caspase3表达水平显著下降,其中10-7M及10-8M ADM处理组之间无显著差异,但抑制DPScs凋亡的作用显著高于其他2组。10-8M ADM处理后,DPScs中Src/GSK-3β蛋白磷酸化水平显著增加,10-8M ADM联合20μ

关键词：肾上腺髓质素人牙髓干细胞增殖凋亡成牙本质分化 jnk/c-jun信号通路 Src/GSK-3β信号通路 cREB BMP

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