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龙胆泻肝汤对实验性自身免疫性葡萄膜炎大鼠m1/m2巨噬细胞极化平衡的调控作用

眼科新进展 2021年第5期41卷 408-412页

作者：殷学伟郭励劼周梦贤邱岩毕宏生郭大东山东中医药大学山东省济南市250014 首都医科大学北京市100069 山东中医药大学第二附属医院山东省济南市250002 山东中医药大学附属眼科医院山东省济南市250002 山东省中西医结合眼病防治重点实验室山东省高校中西医结合眼病防治技术(强化)重点实验室山东中医药大学眼科研究所山东省济南市250002

目的探讨龙胆泻肝汤(Longdan Xiegan decoction,LXD)对实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)大鼠m1/m2巨噬细胞极化平衡的调控作用。方法将48只雌性Lewis大鼠随机分为正常对照组、EAU模型组和LXD干预组,其中EAU模型组和LXD干预组大鼠首先诱导... 详细信息

目的探讨龙胆泻肝汤(Longdan Xiegan decoction,LXD)对实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)大鼠m1/m2巨噬细胞极化平衡的调控作用。方法将48只雌性Lewis大鼠随机分为正常对照组、EAU模型组和LXD干预组,其中EAU模型组和LXD干预组大鼠首先诱导并建立EAU模型,LXD干预组大鼠每天给予LXD灌胃处理12 d,EAU组大鼠给予相同体积的PBS缓冲液灌胃处理12 d。实时荧光定量PCR(Q-PCR)和酶联免疫吸附实验(ELISA)检测免疫后12 d三组大鼠脾脏、淋巴结及眼组织中iNOS和Arg1 mRNA及蛋白的表达;此外,采用流式细胞仪检测以上各组织中m1型、m2型巨噬细胞极化水平,分析LXD对EAU大鼠m1/m2巨噬细胞极化平衡的影响。结果免疫后12 d,与正常对照组相比,EAU模型组大鼠各组织中iNOS mRNA和蛋白表达均升高,而Arg1 mRNA和蛋白表达均降低(均为P<0.05);与EAU模型组相比,LXD干预组大鼠脾脏、淋巴结以及眼组织中iNOS表达均降低,而Arg1表达均升高(均为P<0.05)。流式细胞仪检测结果显示,免疫后12 d,EAU模型组大鼠各组织中m1型巨噬细胞极化水平升高,而m2型巨噬细胞极化水平降低(均为P<0.05),呈现不均衡表达;与EAU模型组相比,LXD干预组大鼠各组织中m1型巨噬细胞极化水平下降,而m2型巨噬细胞极化水平升高,两者比例逐渐恢复均衡。结论在EAU大鼠中,m1/m2巨噬细胞极化比例紊乱,LXD可明显降低m1型巨噬细胞极化水平以及相关因子iNOS表达,提高m2型巨噬细胞极化水平以及相关因子Arg1表达,从而发挥对EAU大鼠m1/m2巨噬细胞极化平衡的调控作用。

关键词：龙胆泻肝汤实验性自身免疫性葡萄膜炎 iNOS Arg1 m1/m2巨噬细胞极化

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帕瑞昔布钠通过TLR4/myD88/NF-κB通路调控m1/m2巨噬细胞极化在烧伤中的作用及机制研究

帕瑞昔布钠通过TLR4/MyD88/NF-κB通路调控M1/M2巨噬细胞极化在烧...

引用

作者：丁娴苏州大学

学位级别：博士

第一部分帕瑞昔布钠通过TLR4/myD88/NF-κB通路调控m1/m2巨噬细胞极化改善深Ⅱ度烧伤小鼠创面愈合质量目的探讨帕瑞昔布钠对小鼠深Ⅱ度烧伤3周时创面愈合质量的影响及其可能的分子机制。方法雄性且健康的ICR小鼠随机分为5组,每组6只:... 详细信息

第一部分帕瑞昔布钠通过TLR4/myD88/NF-κB通路调控m1/m2巨噬细胞极化改善深Ⅱ度烧伤小鼠创面愈合质量目的探讨帕瑞昔布钠对小鼠深Ⅱ度烧伤3周时创面愈合质量的影响及其可能的分子机制。方法雄性且健康的ICR小鼠随机分为5组,每组6只:假烧伤组(Sham组,n=6),烧伤组(Burn组,B组,n=6),烧伤+帕瑞昔布钠组(Burn+P组,BP组,n=6),烧伤+Neoseption 3 组(Burn+Neo 组,BN 组,n=6),烧伤+帕瑞昔布钠+Neoseption3组(Burn+P+Neo组,BPN组,n=6)。Neoseption 3是TLR4的激动剂。构建背部直径2 cm圆形深Ⅱ度烧伤小鼠模型。帕瑞昔布钠0.75mg/kg腹腔注射给药;Neoseption 3剂量为5mg/kg腹腔注射给药,每天1次,共3周(部分100H被取标本的小鼠给药4次)。取烧伤后100H和3周的创面/愈合组织和血清。对创面/愈合组织运用下列几种方式检测分析:HE进行组织病理学分析;masson Trichrome染色检测纤维化程度;实时定量逆转录聚合酶链式反应(RT-qPCR)的技术,检测与愈合相关的基质金属蛋白酶 1 mRNA(matrix metalloproteinase 1 mRNA,mmP-1 mRNA)和病理疤痕相关的转化生长因子-β1 mRNA(Transforming growth factor-β1 mRNA,TGF-β1 mRNA)以及炎性因子环氧化酶-2mRNA(Cyclooxygenase-2mRNA,COX2mRNA)、肿瘤坏死因子-α mRNA(Tumor necrosis factor-α mRNA,TNF-α mRNA)的表达;免疫组化(Immunohistochemical,IHC)法检测 CD86 和 CD206 的表达,CD86 标记 m1 型巨噬细胞,CD206标记m2型巨噬细胞,并运用Image-Pro Plus图像分析系统对IHC的结果进行定量分析;免疫荧光染色(Immunofluorescence staining,IF)法检测CD86和COX2、CD206和COX2共标结果;RT-qPCR和(或)Western Blot检测对通路中Toll 样受体-4(TLR4)mRNA、髓样分化因子 88(myeloid differentiation factor 88,myD88)mRNA和核转录因子κB(NF-κB)mRNA的表达;Western Blot检测蛋白表达,包括 TLR4、myD88、NF-κB-p-p65、NF-κB-p65;酶联免疫吸附试验(Enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)的方法对血清中炎性因子诱导型一氧化氮合酶(InducibleNitric Oxide Synthase,iNOS)、TNF-α、白介素 10(Interleukin-10,IL-10)的表达进行检测分析。结果1、BP组烧伤后3周创面完全上皮覆盖,收缩不明显;胶原纤维分布、排列都较均匀,而B组、BN组和BPN组创面未完全愈合,BN组收缩明显。 2、BP组相对于B组、BN组和BPN组降低烧伤后3周创面/愈合组织炎性细胞浸润,降低纤维化面积和程度,降低其COX2mRNA、TNF-αmRNA、TGF-β1 mRNA、TLR4 mRNA、myD88 mRNA、NF-κB mRNA 以及 TLR4、myD88、NF-κB-P-P65 和蛋白的表达,减少CD86即m1巨噬细胞的表达(P<0.05);增加mmP-1 mRNA和CD206即m2巨噬细胞的表达(P<0.05);BN组与B组、BP组、BPN组比较显著提高了 NF-κB-P65的蛋白表达(P<0.05),而B组、BP组和BPN组之间NF-κB-P65蛋白表达无差异(P>0.05)。 3、BP组相对于B组、BN组和BPN组还降低烧伤后100H创面组织COX2 mRNA、TNF-α mRNA、TLR4 mRNA、myD88 mRNA 和 NF-κB mRNA 的表达,减少m1巨噬细胞的表达,增加m2巨噬细胞的表达(P<0.05);同时降低烧伤后100H血清中iNOS、TNF-α表达并升高IL-10的浓度(P<0.05)。 4、TLR4激动剂Neoseption3逆转帕瑞昔布钠促创面愈合质量、抑制炎症反应的作用,增强烧伤后TLR4/myD88/NF-κB信号通路的激活,逆转了帕瑞昔布钠抑制烧伤后激活的TLR4/myD88/NF-κB信号通路以及调控m1/m2巨噬细胞极化的作用。。结论帕瑞昔布钠通过抑制TLR4/myD88/NF-κB通路调控m1/m2巨噬细胞极化抑制炎症反应是其改善小鼠背部深Ⅱ度烧伤后3周的创面愈合

关键词：烧伤创面愈合帕瑞昔布钠 TLR4/myD88/NF-κB m1/m2巨噬细胞极化烧伤肺损伤帕瑞昔布钠 TLR4/myD88/NF-κB m1/m2巨噬细胞极化帕瑞昔布钠 RAW264.7 TLR4/myD88/NF-κB m1/m2巨噬细胞极化

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白藜芦醇对m1/m2巨噬细胞极化的作用及其机制

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时珍国医国药 2018年第6期29卷 1319-1322页

作者：金美玲赖奕宏敖英深圳大学医学部医学中心深圳大学医学部基础医学院

目的研究白藜芦醇对m1/m2型巨噬细胞极化以及m1/m2型巨噬细胞能量代谢的影响。方法建立了骨髓来源巨噬细胞(BmDm)的体外培养模型。在BmDm以及Raw264.7细胞中加入白藜芦醇,应用RT-q PCR以及Western blot检测m1、m2型巨噬细胞的标志分子... 详细信息

目的研究白藜芦醇对m1/m2型巨噬细胞极化以及m1/m2型巨噬细胞能量代谢的影响。方法建立了骨髓来源巨噬细胞(BmDm)的体外培养模型。在BmDm以及Raw264.7细胞中加入白藜芦醇,应用RT-q PCR以及Western blot检测m1、m2型巨噬细胞的标志分子。应用细胞外流量测试仪检测白藜芦醇m1、m2型巨噬细胞能量代谢的影响。结果白藜芦醇可以促进m2型巨噬细胞极化,抑制m1型巨噬细胞极化。白藜芦醇促进m2型巨噬细胞标志蛋白arginase1的表达,同时也会促进抗炎细胞因子IL-10的表达。LPS具有促进m1型巨噬细胞糖酵解的功能,而白藜芦醇可以抑制LPS引起的巨噬细胞糖酵解增加。结论白藜芦醇作为天然产物之一,可通过抑制NO生成进而调控m1/m2型巨噬细胞的能量代谢,促进m2型巨噬细胞的极化。

关键词： m1/m2巨噬细胞极化细胞外能量测试仪白藜芦醇

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CTRP9通过调节m1/m2巨噬细胞极化改善大鼠心肌梗死后早期心功能的临床研究

引用

临床医学 2024年第1期44卷 5-8页

作者：刘学森王佩佩河南省驻马店市中心医院心内科 463000 河南省驻马店市中心医院超声科 463000

目的探讨C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白9(CTRP9)通过调节m1/m2巨噬细胞极化对大鼠心肌梗死后早期心功能的改善作用。方法将SD大鼠60只随机分为对照组、模型组、干预组,每组20只。采用结扎左冠脉前降支方法制作模型组、干预组的心肌梗死大鼠... 详细信息

目的探讨C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白9(CTRP9)通过调节m1/m2巨噬细胞极化对大鼠心肌梗死后早期心功能的改善作用。方法将SD大鼠60只随机分为对照组、模型组、干预组,每组20只。采用结扎左冠脉前降支方法制作模型组、干预组的心肌梗死大鼠模型,干预组采用pcDNA3.1-CTRP9重组质粒进行干预,比较各组一般情况、心肌梗死面积、心功能[左心射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVDd)、心室收缩末期内径(LVDs)、短轴缩短率(FS)]、心肌细胞凋亡率、m1/m2巨噬细胞极化情况[m1型巨噬细胞F4/80阳性和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)阳性百分比、m2型巨噬细胞F4/80阳性和精氨酸酶1(ARG-1)阳性百分比]、心肌组织中CTRP9蛋白表达量。结果干预组大鼠精神状态、毛发生长、饮食活动、存活等一般情况较模型组好转。模型组和干预组心肌细胞凋亡率、心肌梗死面积、LVDs、LVDd、m1型巨噬细胞F4/80阳性和iNOS阳性百分比高于对照组(P<0.05)。干预组心肌细胞凋亡率、心肌梗死面积、LVDs、LVDd、m1型巨噬细胞F4/80阳性和iNOS阳性百分比显著低于模型组(P<0.05)。模型组和干预组LVEF、FS、m2型巨噬细胞F4/80阳性和ARG-1阳性百分比低于对照组(P<0.05)。干预组LVEF、FS、m2型巨噬细胞F4/80阳性和ARG-1阳性百分比高于模型组(P<0.05)。模型组心肌组织中CTRP9蛋白表达量低于对照组(P<0.05),干预组心肌组织中CTRP9蛋白表达量高于模型组和对照组(P<0.05)。结论CTRP9可通过促进m1/m2巨噬细胞极化改善心肌梗死后早期心功能。

关键词： C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白9 m1/m2巨噬细胞极化心肌梗死心功能大鼠

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减毒鼠伤寒沙门氏菌与IFN-γ联合治疗对结肠癌的影响研究

减毒鼠伤寒沙门氏菌与IFN-γ联合治疗对结肠癌的影响研究

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作者：徐惠敏海南大学

学位级别：硕士

干扰素-γ（Interferon-gamma,简称IFN-γ）是II型干扰素的唯一成员,是一种具有广谱抗病毒作用的糖蛋白,还具有高效免疫调节、治疗癌症等作用。有研究表明减毒鼠伤寒沙门氏菌等兼性厌氧细菌靶向肿瘤并在内积累增殖后,肿瘤周围浸润大量... 详细信息

干扰素-γ（Interferon-gamma,简称IFN-γ）是II型干扰素的唯一成员,是一种具有广谱抗病毒作用的糖蛋白,还具有高效免疫调节、治疗癌症等作用。有研究表明减毒鼠伤寒沙门氏菌等兼性厌氧细菌靶向肿瘤并在内积累增殖后,肿瘤周围浸润大量中性粒细胞,引起了肿瘤治疗效果复发转移,预后效果不佳。有文献报道减毒鼠伤寒沙门氏菌和IFN-γ治疗肿瘤分别有抗肿瘤效果,但其联合治疗效果机理目前还未有相关报道。因此,本试验从减毒鼠伤寒沙门氏菌抗癌症和IFN-γ的免疫调节联合作用机制角度入手。探究其联合治疗对免疫细胞及肿瘤治疗效果的影响,为细菌介导的肿瘤治疗与其它药物的协同作用的研究提供理论依据。本试验材料为:以减毒鼠伤寒沙门氏菌（S.tΔpp Gpp菌株）、IFN-γ、Bal B/c小鼠1)S.tΔpp Gpp+IFN-γ联合作用抗小鼠结肠癌的研究。本试验将达到5-6周龄Bal B/c雄性小白鼠每只注射1×10～6个CT26细胞到小鼠肌皮下建立结肠癌小鼠模型。当肿瘤的体积长到120-180 mm3时,当天尾静脉注射1μg/IFN-γ,第二天尾静脉注射100μL细菌（只注射1次;细菌注射量为3×10～7CFU/只）,之后每天尾静脉注射1μg/只IFN-γ21天。肿瘤体积=（L×H×W）/2。从肿瘤生长曲线可看到,小鼠注射细菌后7天内,肿瘤体积逐渐坏死减小且结痂脱落,但结痂脱落后肿瘤又会渐渐复发。而S.tΔpp Gpp+IFN-γ联合治疗组相较单独S.tΔpp Gp菌组有显著增强的肿瘤抑制效果,甚至使肿瘤完全脱落:联合处理的小鼠中（27%）显示完全肿瘤消退,且比其他组存活时间更长,在剃毛的右侧部重新生长毛发并保持健康直至第60天观察停止。这表明,减毒鼠伤寒沙门氏菌在具有一定的抗肿瘤效果基础上,联合IFN-γ治疗肿瘤起到了增强抗肿瘤效果。2)S.tΔpp Gpp+IFN-γ联合作用对肿瘤中细菌靶向的影响。本试验在细菌注射后第二和第六天,将单独菌组和联合治疗组小鼠脱颈死。采集小鼠的肿瘤、肝、脾、肺按重量（g）:PBS体积（m L）=1:9的比例进行机械匀浆,37℃过夜培养,算得每克组织中所含细菌数。以此来研究IFN-γ对S.tΔpp Gpp/Lux（菌株转入Lux荧光基因）工程菌靶向肿瘤能力以及在肿瘤中存留时间的影响。从小鼠活体发光成像显示,S.tΔpp Gpp+IFN-γ联合治疗不影响细菌在肿瘤中积累增殖的能力,在细菌注射后1-3天全部定植在肿瘤部位。在第2天和第6天细菌计数统计结果可看到,联合治疗组和单独菌组这两组的肿瘤内部聚集细菌数都远远高于其他脏器,差异极显著（P<0.001）。特别是细菌注射处理后第六天,联合治疗组肿瘤中细菌数差异显著（P<0.05）高于单独菌治疗组;由此可以看出,IFN-γ能增强S.tΔpp Gpp工程菌靶向肿瘤内部能力并存在一定的时间。3)S.tΔpp Gpp+IFN-γ联合作用对肿瘤微环境的影响。本试验通过将细菌注射48h后采集肿瘤组织进行常规免疫组化。使用中性粒细胞一抗ly6G（兔抗大鼠1:100）、巨噬细胞m1型一抗CD86（兔多抗1:50）和巨噬细胞m2型一抗CD206（兔多抗1:200）孵育,二抗生物标记的羊抗兔/大鼠Ig G孵育。IHC结果显示肿瘤组织在细菌浸润后,观察到m1/m2型巨噬细胞数量相对于对照组和单独IFN-γ组来说,联合治疗组和单独菌组明显增多且存在差异极显著（P<0.001）;同时联合治疗组m1/m2型巨噬细胞数量相对于单独菌组的差异显著上升（P<0.05）;尤其m1型巨噬细胞比m2型巨噬细胞差异极显著增多（P<0.001）。对于中性粒细胞,单独菌组比对照组和单独IFN-γ组显著上升,差异极显著（P<0.001）;而联合治疗组比单独菌组中性粒细胞募集明显下降,差异极显著（P<0.001）。这些结果表明IFN-γ对细菌浸润肿瘤后明显诱导巨噬细胞m1/m2极化和抑制了中性粒细胞的募集。4)S.tΔpp Gpp+IFN-γ联合治疗肿瘤中相关细胞因子变化。由于在减毒鼠伤寒沙门氏菌定植肿瘤后中引起了不同免疫细胞群体浸润,产生的效应分子可能参与抗肿瘤作用。因此,我们接下来研究了肿瘤的免疫学变化。用q RT-PCR检测S.tΔpp Gpp+IFN-γ联合治疗48h相关细胞因子表达的变化。结果发现,相比于对照组和单独IFN-γ组,单独菌组的IL-1β、TNF-α、TGF-β、IL-6、IL-10、Gm-CSF、G-CSF和联合治疗组的TGF-β、IL-6、IL-10、Gm-CSF的转录水平均较高表达,差异极显著（P<0.001）;联合治疗组的IL-1β、TNF-α、Gm-CSF的转录水平均高表达,差异显著（P<0.05）。而联合治疗组的G-CSF和单独菌组相比,差异显著降低（P<0.05）。因此可以推测S

关键词：联合免疫治疗 IFN-γ 减毒鼠伤寒沙门氏菌中性粒细胞 m1/m2巨噬细胞极化

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