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2 篇 学位论文

馆藏范围

2 篇 电子文献
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日期分布

学科分类号

1 篇 工学
- 1 篇 化学工程与技术
1 篇 医学
- 1 篇 药学(可授医学、理...

主题

2 篇 metadynamics模拟
1 篇 六氟异丙醇
1 篇 hcv
1 篇 分子动力学模拟
1 篇 ns5b
1 篇 结合自由能计算
1 篇 显式溶剂效应
1 篇 自适应偏置力模拟
1 篇 从头算分子动力学...
1 篇 亲电取代反应
1 篇 耐药机制
1 篇 ns3解旋酶
1 篇 ns3/4a
1 篇 拉伸分子动力学模...

机构

1 篇 兰州大学
1 篇 山东大学

作者

1 篇 胡心敏
1 篇 潘大波

语言

2 篇 中文

检索条件"主题词=Metadynamics模拟"

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详细简洁

排序：

HCV相关靶标与抑制剂相互作用的分子模拟研究

HCV相关靶标与抑制剂相互作用的分子模拟研究

引用

作者：潘大波兰州大学

学位级别：博士

发现高效专一地抑制在丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)生命周期中起关键作用的蛋白的抑制剂是抗HCV药物研发的重要环节。非结构蛋白3/4A(nonsturcture protein 3/4A,NS3/4A)、非结构蛋白3解旋酶(nonsturcture protein3 helicase,NS3解旋酶)和非结构蛋白5B(nonsturcture protein 5B,NS5B)是抗HCV药物的重要靶标,它们在HCV复制和翻译过程中担负着重要的角色,如对核酸的解旋和易位等。目前,一系列能够有效地抑制这些蛋白的药物已经被发现,如已批准上市的针对NS3/4A的药物波普瑞韦、特拉瑞韦和司美匹韦等。但是HCV耐药病毒株的出现使得对现有药物的耐药越来越严重,耐药性的产生严重影响了药物的疗效。因此寻找新颖的能够有效地抗HCV耐药病毒株的抑制剂迫在眉睫。随着计算机技术的不断进步,分子模拟方法作为寻找新型抑制剂的重要工具已被广泛应用于靶标与药物的作用机制、耐药机制等研究中。如分子动力学模拟、拉伸分子动力学模拟、自适应偏置力模拟和metadynamics模拟等分子模拟方法都已经广泛应用于HCV相关靶标结构和功能的研究当中。本论文将从结构和能量的角度详细地阐释相关抑制剂与HCV靶标NS5B、NS3解旋酶和NS3/4A的相互作用机制和抑制剂的解离机制。这些实验结果将为设计全新的抗HCV药物提供一定的理论基础。本论文首先简述了HCV生命周期的各个阶段、主要的HCV药物作用靶标的结构和功能以及目前针对这些靶标上市或在研的药物。并总结了分子模拟方法在HCV相关靶标与抑制剂之间的相互作用,靶标对抑制剂的耐药机制等方面的运用情况。然后简单介绍了本论文用到的几种分子模拟方法:自适应偏置力模拟、拉伸分子动力学模拟和metadynamics模拟等。基于这些模拟方法,本论文的研究内容包括4个部分。论文第一部分阐释了NS5B突变对抑制剂BMS-791325的耐药机制。我们运用分子动力学模拟、结合自由能计算、氨基酸残基能量分解和自适应偏置力模拟等方法探讨了BMS-791325与NS5B蛋白的野生型(WT)、突变型A421V、L392I和P495L的作用机制。模拟结果表明NS5B与BMS-791325结合的关键作用能为疏水相互作用能,NS5B中氨基酸残基L392、A393、A396、T399、H428、V494、P495和W500的能量贡献值超过1 kcal/mol。BMS-791325从NS5B解离的第一步为氨基酸残基R503与BMS-791325之间的亲水作用能降低,第二步为拇指区Ⅰ变构位点与BMS-791325之间疏水作用的消失促使BMS-791325最终逃离ns5b。氨基酸残基突变(a421v、l392i和p495l)导致bms-791325与ns5b结合亲和力和bms-791325从ns5b解离的平均力势降低。发生p495l之后,495位氨基酸残基骨架环结构消失,使其周围的蛋白柔性增大,蛋白不能很好地锚定抑制剂。在a421v和l392i突变型ns5b体系中,突变后氨基酸残基与抑制剂之间疏水相互作用能的降低是其产生耐药的主要原因。论文第二部分研究了药物索菲布韦的三磷酸活性代谢产物gs-461203及底物utp与ns5b靶标的结合与解离机制。我们从晶体结构出发分别构建了三元复合物ns5b-rna-gs-461203和ns5b-rna-utp。gs-461203和utp分别与ns5b-rna的分子动力学模拟结果表明:极性和非极性相互作用能对gs-461203与ns5b和utp与ns5b的结合是有利的;与utp相比,gs-461203的2’-氟-2’-碳甲基核糖能够与氨基酸残基s282和i160形成很强的作用,使gs-461203能够竞争性地结合到ns5b-rna结合位点中。运用随机加速分子动力学模拟的方法预测得到utp和gs-461203从ns5b-rna结合位点的解离路径是从ns5b手掌区的背面解离。通过拉伸分子动力学模拟gs-461203和utp的解离过程发现,它们的解离过程大致分为3步:小分子的平移,小分子碱基和核糖的翻转和小分子与靶标完全分开。s282t对utp与ns5b-rna的结合影响较小,但是对gs-461203与ns5b-rna结合影响较大。论文第三部分研究了ns3解旋酶与其3个吲哚环类抑制剂之间的相互作用。我们运用metadynamics模拟方法研究了抑制剂在ns3解旋酶活性口袋中的作用机制及解离过程,并构建了抑制剂解离过程的自由能表面变化图。抑制剂的解离过程大致分为吲哚环1位连接的疏水基团构象发生变化之后离开疏水空腔、吲哚环3位的乙羧基与ns3解旋酶之间的氢键断裂和抑制剂调节到利于从ns3解旋酶结构域Ⅰ和Ⅲ之间的裂缝往外逃离的构

关键词： HCV NS5B NS3解旋酶 NS3/4A 分子动力学模拟结合自由能计算自适应偏置力模拟拉伸分子动力学模拟 metadynamics模拟耐药机制

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亲电取代反应中六氟异丙醇溶剂效应的显式溶剂模拟

亲电取代反应中六氟异丙醇溶剂效应的显式溶剂模拟

引用

作者：胡心敏山东大学

学位级别：硕士

在过去的十几年中,六氟异丙醇(HFIP)因促进各种具有挑战性的反应而受到化学领域的广泛关注。与传统溶剂相比,HFIP具有独特的物理化学性质,作为新型溶剂被广泛应用于不同类型的有机反应中,并对反应结果表现出显著的促进和调控作用。随着H... 详细信息

在过去的十几年中,六氟异丙醇(HFIP)因促进各种具有挑战性的反应而受到化学领域的广泛关注。与传统溶剂相比,HFIP具有独特的物理化学性质,作为新型溶剂被广泛应用于不同类型的有机反应中,并对反应结果表现出显著的促进和调控作用。随着HFIP在实验领域的不断成就,关于其性质的理论探究也不断增多。然而,由于HFIP存在复杂的动态氢键网络和其他可能的溶剂-底物相互作用,在分子水平上阐明HFIP的促进效应仍面临着较大挑战。为了深入理解其溶剂效应,该论文采用从头算分子动力学(AIMD)和metadynamics模拟的方法进行显式溶剂模拟。基于关键过渡态的动力学特征,确定了影响亲电取代反应在不同溶剂中反应性的主要因素。主要研究内容和结果如下:第一部分描述了 HFIP对环氧化合物的Friedel-Crafts烷基化反应的促进作用。采用AIMD和metadynamics模拟的方法,在显式溶剂环境下研究了环氧化合物的环烷基化反应,考察了不同溶剂对反应活性的影响。结果表明该反应为协同机理。为了理解溶剂-底物相互作用的动力学特征,我们对反应过渡态进行了 AIMD模拟,揭示了关键的氢键网络相互作用和溶剂-底物相互作用。虽然氢键相互作用的强度有助于提高反应活性,但我们也发现了未被重视的HFIP-底物之间的C-H/π相互作用,通过电荷和轨道的双重作用从而增强反应活性。这种C-H/π相互作用也强调了 HFIP溶剂的特殊性。第二部分描述了 HFIP对酰氯化合物的Friedel-Crafts酰基化反应机理的影响。首先,利用AIMD和metadynamics模拟,在四种不同显式溶剂中研究了分子内Friedel-Crafts酰基化反应,获得了两类不同的反应机理:在九氟叔丁醇(PFTB)和HFIP中,为SNI机理,而在三氟乙醇(TFE)和三氟乙硫醇(TFET)中,为SN2机理。之后,我们也在HFIP和TFE溶剂中模拟了分子间Friedel-Crafts酰基化反应,与分子内反应的计算结果一致。为了探究溶剂对反应机理和效率的影响,我们研究了溶剂-底物之间的相互作用,发现溶剂笼子对促进C(acyl)-Cl键的断裂和氯离子的稳定至关重要。第三部分描述了 HFIP与Br?nsted酸催化剂对缺电子苄醇的亲电取代反应的协同促进作用。一方面,在三种不同显式溶剂中对同种缺电子的苄醇的亲电取代反应进行了AIMD和metadynamics模拟,均获得SN2机理;另一方面,在HFIP中对六种缺电子程度不同的底物中进行了 AIMD和metadynamics模拟,获得了 SN1和SN2两种不同的反应机理。在不同底物中,HFIP均可以预活化TfOH,协助苄醇的羟基离去,同时HFIP可以稳定羟基,从而提高反应活性。底物对反应机理的影响分为两方面,位阻效应与电子效应。当苯基缺电子程度低时,位阻效应占主导地位,为SN1的机理,当苯基缺电子程度高时,即使苄基位存在位阻,仍为SN2的机理。

关键词：六氟异丙醇从头算分子动力学模拟 metadynamics模拟显式溶剂效应亲电取代反应

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