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n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸对二氧化硅致大鼠矽肺纤维化中巨噬细胞活化的调节作用

环境与健康杂志 2021年第1期38卷 20-25页

作者：李丹张乙张丽娟张桂珍魏中秋徐洪杨方华北理工大学基础医学院河北唐山063000 华北理工大学公共卫生学院华北理工大学基础医学院河北唐山063000 华北理工大学公共卫生学院

目的探讨n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)对巨噬细胞活化的调控在抑制矽肺纤维化中的作用.方法采用动式染尘自动控制系统构建矽肺大鼠模型.为观察矽肺纤维化发生过程中巨噬细胞的活化及表型转变情况,将SPF级雄性Wis... 详细信息

目的探讨n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)对巨噬细胞活化的调控在抑制矽肺纤维化中的作用.方法采用动式染尘自动控制系统构建矽肺大鼠模型.为观察矽肺纤维化发生过程中巨噬细胞的活化及表型转变情况,将SPF级雄性Wistar大鼠分为染尘组(染尘4周组和染尘16周组)、对照组(对照4周组和对照16周组);为观察Ac-SDKP对巨噬细胞活化与胶原沉积的调控作用,将SPF级雄性Wistar大鼠分为对照组、染尘组、Ac-SDKP[800μg/(kg·d)]干预组.将小鼠单核巨噬细胞(RAW264.7细胞)分为对照组、SiO2诱导组(50μg/ml SiO2,诱导24 h)、Ac-SDKP处理组[Ac-SDKP(10-8 mol/L)+50μg/ml SiO2],确定SiO2诱导RAW264.7细胞的适宜浓度与作用时间,并观察Ac-SDKP对SiO2诱导巨噬细胞活化的调控作用.以免疫组化法检测Ⅰ型巨噬细胞标记物(inOS)、Ⅱ型巨噬细胞标记物(Arg-1)在肺组织的分布与定位情况.以Western blot法检测巨噬细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、inOS、Arg-1、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和Ⅰ型胶原蛋白(COLI)在肺组织和RAW264.7细胞中的表达变化.结果免疫组化结果显示,在染尘4周大鼠肺组织病变区域可见较多inOS阳性表达的M1型巨噬细胞,也可见Arg-1阳性表达的M2型巨噬细胞.在染尘16周大鼠肺组织矽结节内可见少量inOS阳性表达的M1型巨噬细胞和较多Arg-1阳性表达的M2型巨噬细胞.与染尘组大鼠比较,Ac-SDKP干预组inOS和Arg-1在矽结节内阳性表达的细胞数量减少.Western blot法检测结果显示,与相应对照组比较,染尘4周、16周组肺组织中inOS、Arg-1蛋白表达均上调(P<0.05);其中染尘16周组与染尘4周组比较,inOS蛋白表达下调,而Arg-1蛋白表达进一步上调(P<0.05).与对照组比较,染尘组MCP-1、inOS、Arg-1、α-SMA和COLI蛋白表达均上调(P<0.05).与染尘组比较,给予Ac-SDKP干预后MCP-1、inOS、Arg-1以及α-SMA和COLI蛋白表达均下调(P<0.05).与对照组比较,SiO2诱导RAW264.7细胞的MCP-1、inOS和Arg-1蛋白表达水平均上调(P<0.05);与SiO2诱导组比较,Ac-SDKP处理组MCP-1、inOS、和Arg-1蛋白表达水平均下调(P<0.05).结论矽肺纤维化发生、发展过程中伴随有巨噬细胞活化和表型转变的过程,而Ac-SDKP可能通过调控巨噬细胞的活化而发挥其阻抑矽肺纤维化的作用.

关键词：矽肺巨噬细胞 n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸一氧化氮合酶精氨酸酶-1

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糖酵解重编程在矽肺纤维化中的作用及其靶向干预机制的研究

糖酵解重编程在矽肺纤维化中的作用及其靶向干预机制的研究

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作者：毛娜华北理工大学

学位级别：博士

目的研究与探讨糖酵解重编程调节矽肺纤维化发生、发展的作用机制;并利用n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸（Ac-SDKP）和草氨酸钠（Oxamate）药理性阻断糖酵解重编程,观察抑制糖酵解途径从而减轻矽肺纤维化的作用与机制。方法选... 详细信息

目的研究与探讨糖酵解重编程调节矽肺纤维化发生、发展的作用机制;并利用n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸（Ac-SDKP）和草氨酸钠（Oxamate）药理性阻断糖酵解重编程,观察抑制糖酵解途径从而减轻矽肺纤维化的作用与机制。方法选取人体煤工尘肺尸检标本以及尘肺患者血清作为研究对象;采用动式染尘系统构建矽肺大鼠模型;支气管一次性灌注Si O2悬液构建矽肺小鼠模型。选用nR8383肺泡巨噬细胞作为体外细胞培养研究材料。矽肺大鼠给予Ac-SDKP干预处理;矽肺小鼠分别给予100 mg/kg、500 mg/kg草氨酸钠干预处理。nR8383肺泡巨噬细胞予以Si O2诱导刺激并分别给予小干扰RnA（si RnA）-Ldha、Ac-SDKP以及乳酸（Lactate）和草氨酸钠处理。HE和天狼星红染色,观察煤工尘肺患者、大鼠和小鼠肺组织病理形态学变化和胶原沉积情况;免疫组织化学和免疫荧光染色观察肺组织乳酸脱氢酶A（LDHA）表达及其与CD68共定位表达,单核细胞趋化蛋白1（MCP1）与LDHA、精氨酸酶-1（Arg-1）与LDHA在nR8383细胞中共定位表达。免疫印迹检测I型胶原（Col I）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、糖酵解关键酶[己糖激酶2（HK2）、M2型丙酮酸激酶（PKM2）和LDHA]在动物肺组织和nR8383细胞中表达,以及巨噬细胞活化相关因子[一氧化氮合酶（i nOS）、肿瘤坏死因子-α（TnF-α）、Arg-1、白介素-10（IL-10）和MCP1]在nR8383细胞中的表达。实时荧光定量PCR检测Hk2、Pkm和Ldha m RnA在动物肺组织中的表达;免疫组织/细胞化学、免疫荧光染色和/或免疫印迹检测磷酸化蛋白激酶R样内质网激酶（p-PERK）、磷酸化肌醇激酶1（p-IRE-1α）和磷酸化真核起始因子2α（p-e IF-2α）在小鼠肺组织和/或nR8383细胞中的表达;乳酸脱氢酶（LDH）比色法检测尘肺患者和大鼠血清中LDH酶活性;乳酸比色法检测大鼠肺组织和nR8383细胞培养基中乳酸浓度;二氯荧光素（DCFH-DA）荧光探针法检测nR8383细胞内ROS水平;Seahorse细胞外通量分析仪检测nR8383细胞能量代谢情况,包括细胞外酸化率（ECAR）和氧气消耗速率（OCR）。结果1煤工尘肺尸检肺组织内可见煤（矽）肺形态学上动态病理演变过程,即巨噬细胞性肺泡炎、细胞性结节、细胞纤维性结节、纤维性结节、玻璃样变性结节。同时可见尘斑（灶）气肿和尘性弥漫间质纤维化。在矽肺大鼠与小鼠肺内,可见典型的细胞性与细胞纤维性结节形成,结节内含有纤维条索状胶原分布。2基于课题组前期高通量转录组测序,在筛选出与大鼠矽肺相关差异m RnAs表达结果基础上,绘制了糖酵解关键酶m RnA表达谱,发现一些糖酵解关键酶,如Hk2、Gapdh、Pgk1、Pgam1、Eno1、Ldha在矽肺大鼠肺组织中表达上调。3 LDHA在煤工尘肺病变巨噬细胞中和矽肺大鼠、小鼠矽结节内强阳性表达;在煤工尘肺则以巨噬细胞性肺泡炎区域尤为明显,在大鼠与小鼠矽肺模型中主要定位于矽结节内,且LDHA与CD68在病变区巨噬细胞内有共定位表达。与对照组比较,在大鼠、小鼠矽肺模型组,糖酵解关键酶HK2、PKM2、LDHA蛋白和m RnA表达上调,以及Col I、α-SMA蛋白表达上调。在矽肺小鼠模型组中,p-PERK、p-IRE-1α在矽结节内阳性表达增强,Col I、LDHA、p-PERK、p-IRE-1α和p-e IF-2α蛋白水平上调。在煤工尘肺患者（壹期、贰期和叁期）和矽肺大鼠血清中LDH酶活性升高。4在Si O2诱导的nR8383肺泡巨噬细胞中,糖酵解关键酶、巨噬细胞活化相关因子表达增强,乳酸含量增加,且呈一定的剂量依赖性。此外,p-PERK、p-IRE-1α和ROS的阳性表达随Si O2或乳酸诱导浓度的增加而增强,p-PERK、p-IRE-1α和p-e IF-2α蛋白表达亦呈剂量依赖性升高。沉默Ldha能抑制巨噬细胞活化,减少乳酸含量和ROS生成。这些结果提示,糖酵解重编程参与了矽肺纤维化进程,促进了矽肺病变的形成与进展。5在矽肺大鼠模型中,给予Ac-SDKP干预时,矽结节内LDHA荧光表达明显减弱,肺组织乳酸含量明显降低,血清中LDH酶活性降低。同时,Col I、α-SMA,糖酵解关键酶和巨噬细胞活化相关因子表达水平明显下降。在巨噬细胞培养模型中,给予Ac-SDKP处理能显著减少Si O2引起的LDHA/MCP1与LDHA/Arg-1共表达,并抑制巨噬细胞活化相关因子表达,减少乳酸含量和ROS生成。提示Ac-SDKP能够通过靶向阻断巨噬细胞糖酵解重编程,拮抗矽肺纤维化。6与矽肺模型组比较,100 mg/kg与500 mg/kg草氨酸钠均能减少矽肺小

关键词：矽肺糖酵解巨噬细胞 n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸草氨酸钠内质网应激

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AcSDKP对非酒精性脂肪性肝病细胞模型炎症、凋亡的影响及机制

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胃肠病学和肝病学杂志 2023年第7期32卷 779-784页

作者：白洁纪文静李尧丁永年新疆医科大学第二附属医院消化内科新疆乌鲁木齐830028

目的探讨n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(n-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline,AcSDKP)对非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,nAFLD)细胞模型炎症反应、凋亡的影响及机制。方法选取LO2肝细胞(对照组),以0.5 mmol/L的游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)处理并建立nAFLD细胞模型(模型组),并采用不同浓度AcSDKP处理细胞,分为低剂量组、中剂量组及高剂量组。油红O染色实验检测细胞内脂肪沉积,ELISA检测ALT、AST、TG、TC、MAD、TnF-α及IL-6水平,TUnEL染色、Annexin V-FITC/PI双染检测细胞凋亡,Western blotting检测细胞Bcl-2、Bax、cleaved caspase-3、AMPK、SREBP-1c、FAS的表达水平。结果与对照组比较,模型组细胞内脂滴沉积增加,ALT、AST、TG、TC及MDA表达水平增加;细胞上清液TnF-α含量升高,IL-10含量降低;细胞凋亡率升高,cleaved caspase-3、caspase-3、Bax、FAS及SREBP-1c蛋白表达量升高,Bcl-2蛋白表达量、p-AMPK/AMPK比值降低。与模型组比较,经不同浓度AcSDKP处理后的细胞内脂滴沉积降低,ALT、AST、TG、TC及MDA表达水平降低;细胞上清液TnF-α含量降低,IL-10含量升高;细胞凋亡率降低,cleaved caspase-3、caspase-3、Bax、FAS及SREBP-1c蛋白表达量降低,Bcl-2蛋白表达量、p-AMPK/AMPK比值升高。结论AcSDKP可抑制nAFLD模型细胞的脂质沉积、凋亡及炎症反应,可能与AMPK/SREBP-1c/FAS信号通路相关。

关键词： n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸非酒精性脂肪性肝病炎症反应凋亡

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Ac-SDKP对实验性矽肺纤维化模型中肺泡Ⅱ型上皮细胞衰老信号激活的调节作用

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中国比较医学杂志 2021年第3期31卷 1-7页

作者：李雅倩张诗汇张乙靳馥宇李田杨欣雨刘舒鹏徐洪杨方华北理工大学基础医学院河北省器官纤维化重点实验室河北省慢性病基础医学重点实验室河北唐山063210

目的观察n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)对实验性矽肺纤维化进程中肺泡II型上皮细胞细胞衰老的作用及其机制。方法 SPF级Wistar大鼠分组为对照组、矽肺模型组和Ac-SDKP治疗组。肺泡II型上皮MLE-12细胞分组为空白对照... 详细信息

目的观察n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)对实验性矽肺纤维化进程中肺泡II型上皮细胞细胞衰老的作用及其机制。方法 SPF级Wistar大鼠分组为对照组、矽肺模型组和Ac-SDKP治疗组。肺泡II型上皮MLE-12细胞分组为空白对照组、SiO2组、Ac-SDKP组和SiO2+Ac-SDKP组。天狼星红染色显示胶原分布与沉积,免疫荧光染色检测肺组织及MLE-12细胞中p21的定位与表达;免疫印迹法检测I型胶原蛋白(Col I)、p-毛细血管扩张性共济失调(ATR)、p-p53、p-毛细血管扩张性共济失调突变激酶(ATM)、矽肺模型组大鼠肺组织形成典型的矽结节伴胶原沉积;与矽肺模型组相比较,Ac-SDKP治疗组大鼠肺内矽结节数量和面积显著减少。免疫荧光染色结果显示p21蛋白主要定位于肺泡II型上皮细胞。与对照组比较,矽肺模型组肺组织内Col I、p-ATM、p-ATR、p-p53、p21、p16蛋白表达水平上调,而Ac-SDKP治疗组肺组织内Col I、p-ATM、pATR、p-p53、p21、p16蛋白表达水平下调(P<0.05)。与空白对照组比较,SiO2组的MLE-12细胞Col I、p-ATM、pATR、p-p53、p21、p16蛋白表达水平上调;与SiO组比较,SiO2+Ac-SDKP组Col I、p-ATM、p-ATR、p-p53、p21、p16蛋白表达水平下调(P<0.05)。结论 Ac-SDKP能够通过抑制肺泡II型上皮细胞衰老信号的活化从而抑制胶原沉积。

关键词：矽肺肺纤维化 n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸肺泡Ⅱ型上皮细胞衰老

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Ac-SDKP对矽肺小鼠模型RAnKL信号的调节作用

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现代医药卫生 2022年第22期38卷 3781-3787页

作者：靳馥宇王晓菁李雅倩李田杨欣雨徐洪华北理工大学公共卫生学院河北唐山063000 华北理工大学基础医学院河北唐山063000

目的观察n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)对矽肺小鼠模型核因子-κB受体活化因子配体(RAnKL)信号的作用。方法支气管一次性灌注构建矽肺小鼠模型18只,每组6只。将其分组为对照组、模型组和Ac-SDKP治疗组。通过抗酒石... 详细信息

目的观察n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)对矽肺小鼠模型核因子-κB受体活化因子配体(RAnKL)信号的作用。方法支气管一次性灌注构建矽肺小鼠模型18只,每组6只。将其分组为对照组、模型组和Ac-SDKP治疗组。通过抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色检测肺组织中阳性细胞数量;通过免疫组化染色检测基质金属蛋白酶-12(MMP-12)的表达;通过免疫荧光染色法检测CD68/RAnKL的共表达;通过弹性蛋白染色检测肺组织中弹力纤维和胶原纤维的表达;通过免疫印迹法检测RAnKL信号相关因子和MMP-12的表达。结果矽肺小鼠经Ac-SDKP治疗后,肺组织中TRAP阳性细胞染色数目、MMP-12的免疫组织化学染色水平、胶原蛋白水平、RAnKL相关信号因子及MMP-12蛋白表达水平均显著下调,弹力蛋白水平显著上调,差异均有统计学意义(P<0.05)。且经Ac-SDKP治疗后肺组织中CD68/RAnKL阳性表达面积减少。结论Ac-SDKP通过抑制RAnKL信号的活化从而拮抗小鼠矽肺纤维化。

关键词： n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸基质金属蛋白酶-12 矽肺 RAnKL

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Ac-SDKP对大鼠矽肺纤维化模型中肺泡Ⅱ型上皮细胞衰老信号激活的调节作用

Ac-SDKP对大鼠矽肺纤维化模型中肺泡Ⅱ型上皮细胞衰老信号激活的...

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作者：李雅倩华北理工大学

学位级别：硕士

目的观察n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(n-acetyl-serine-aspartyl-lysine-proline,Ac-SDKP)对矽肺纤维化进程中肺泡Ⅱ型上皮细胞衰老相关信号的调节作用及其作用机制。方法采用动式染尘构建实验性矽肺大鼠模型,实验分组:1)... 详细信息

目的观察n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(n-acetyl-serine-aspartyl-lysine-proline,Ac-SDKP)对矽肺纤维化进程中肺泡Ⅱ型上皮细胞衰老相关信号的调节作用及其作用机制。方法采用动式染尘构建实验性矽肺大鼠模型,实验分组:1)对照组;2)矽肺模型组;3)Ac-SDKP干预组。体外培养MLE-12细胞,实验分组:1)对照组;2)Si O诱导组;3)Ac-SDKP组;4)Si O+Ac-SDKP组。天狼星红染色法观察肺组织胶原沉积和分布情况,免疫荧光染色法检测肺组织及MLE-12细胞中衰老因子p21的定位与表达;免疫印迹法检测纤维化指标I型胶原蛋白(type I collagen,Col I)、衰老相关因子磷酸化毛细血管扩张性共济失调突变激酶(p-capillary dilatation ataxia mutant kinase,p-ATM)、p-p53、p21、p16、磷酸化毛细血管扩张性共济失调(p-capillary dilation ataxia,p-ATR)的表达。结果与对照组相比较,矽肺模型组大鼠肺组织形成典型的矽结节伴明显胶原沉积,免疫荧光染色结果显示p21蛋白主要定位于肺泡Ⅱ型上皮细胞,免疫印迹结果显示肺组织内Col I、p-ATM、p-p53、p21、p16、p-ATR蛋白表达水平上调;与矽肺模型组相比较,Ac-SDKP干预组大鼠肺内矽结节数量和面积显著减少,肺组织内Col I、p-ATM、p-p53、p21、p16、p-ATR蛋白表达水平下调,经方差分析差异均具有统计学意义(P<0.05)。与空白对照组比较,Si O组的MLE-12细胞Col I、p-ATM、p-p53、p21、p16、p-ATR蛋白表达水平上调;与Si O组相比较,Si O+Ac-SDKP处理组Col I、p-ATM、p-p53、p21、p16、p-ATR蛋白表达水平下调,经方差分析差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论Ac-SDKP通过抑制肺泡Ⅱ型上皮细胞衰老信号的活化,进而发挥其拮抗大鼠矽肺纤维化的作用。图9幅;表7个;参187篇。

关键词： n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸矽肺纤维化肺泡Ⅱ型上皮细胞衰老

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Ac-SDKP对实验性矽肺纤维化模型中肺泡II型上皮细胞衰老信号激活的调节作用

Ac-SDKP对实验性矽肺纤维化模型中肺泡II型上皮细胞衰老信号激活...

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2022年度中国职业安全健康协会科技大会

作者：李雅倩刘奕旸靳馥宇李田杨欣雨刘舒鹏徐洪杨方华北理工大学基础医学院

[目的]观察n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)对实验性矽肺纤维化进程中肺泡Ⅱ型上皮细胞衰老相关信号的作用及其机制。[方法]采用动式染尘构建实验性矽肺大鼠模型,实验分组为对照组、染尘组和Ac-SDKP后处理组。体外培养... 详细信息

[目的]观察n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)对实验性矽肺纤维化进程中肺泡Ⅱ型上皮细胞衰老相关信号的作用及其机制。[方法]采用动式染尘构建实验性矽肺大鼠模型,实验分组为对照组、染尘组和Ac-SDKP后处理组。体外培养MLE-12细胞,实验分组为对照组、SiO诱导组、Ac-SDKP组和SiO+Ac-SDKP组。天狼星红染色观察肺组织胶原沉积,免疫荧光染色检测p21的定位;免疫印迹法检测I型胶原蛋白(ColI)、p-毛细血管扩张性共济失调突变激酶(ATM)、p-毛细血管扩张性共济失调(ATR)、p-p53、p21、p16的表达。[结果]与对照组相比较,染尘组大鼠肺组织形成典型的矽结节伴胶原沉积,免疫荧光染色结果显示p21蛋白主要定位于肺泡II型上皮细胞,免疫印迹结果显示肺组织内Col I、p-ATM、p-ATR、p-p53、p21、p16蛋白表达水平上调;与染尘组相比较,Ac-SDKP后处理组大鼠肺内矽结节数量和面积显著减少,肺组织内ColI、p-ATM、pATR、p-p53、p21、p16蛋白表达水平下调(P<0.05)。与对照组相比较,SiO诱导组的MLE-12细胞Col I、p-ATM、p-ATR、p-p53、p21、p16蛋白表达水平上调;与Si O2诱导组相比较,SiO+Ac-SDKP组Col I、p-ATM、p-ATR、p-p53、p21、p16蛋白表达水平下调(P<0.05)。[结论]Ac-SDKP能够通过抑制肺泡II型上皮细胞衰老信号的活化从而调节胶原沉积。

关键词： n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸矽肺纤维化肺泡Ⅱ型上皮细胞衰老

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Ac-SDKP对矽肺小鼠模型RAnKL信号的调节作用

Ac-SDKP对矽肺小鼠模型RANKL信号的调节作用

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2022年度中国职业安全健康协会科技大会

作者：靳馥宇范宇杭李雅倩李田杨欣雨刘舒鹏杨方徐洪刘和亮华北理工大学公共卫生学院河北省器官纤维化重点实验室

[目的]观察n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(n-acetyl-serine-aspartyl-lysineproline,Ac-SDKP)对矽肺小鼠肺纤维化模型RAnKL信号的作用。[方法]采用支气管一次性灌注构建矽肺小鼠模型,实验分组为对照组、模型组和Ac-SDKP治疗组... 详细信息

[目的]观察n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(n-acetyl-serine-aspartyl-lysineproline,Ac-SDKP)对矽肺小鼠肺纤维化模型RAnKL信号的作用。[方法]采用支气管一次性灌注构建矽肺小鼠模型,实验分组为对照组、模型组和Ac-SDKP治疗组。TRAP染色检测肺组织中阳性细胞数量;免疫组织化学染色检测巨噬细胞基质金属蛋白酶(mitochondrial membrane potential, MMP12)的表达;免疫荧光染色法检测CD68/RAnKL的共表达;弹力蛋白染色检测肺组织中弹力纤维的表达;免疫印迹法检测核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RAnKL)、破骨细胞刺激性跨膜蛋白(osteoclaststimulatingtransmembraneprotein,OC-STAMP)、激活蛋白1(activation protein 1, AP-1)、活化T细胞核因子1(nuclear factor of activated T cells1, nFATc1)、核因子κB(nuclear factor kappa-B, nF-κB)和MMP 12的表达。[结果]TRAP染色结果显示,与对照组相比较,模型组小鼠肺组织TRAP阳性细胞染色数目上调(P<0.05);免疫组织化学染色结果显示,与对照组相比较,模型组小鼠肺组织中MMP 12表达增多,与模型组相比较,Ac-SDKP治疗组中MMP12表达减少;免疫荧光结果显示,与对照组相比较,CD68/RAnKL共表达面积增多,与模型组相比较,Ac-SDKP治疗组中CD68/RAnKL共表达面积减少;弹力蛋白染色结果显示,与对照组相比较,模型组小鼠肺组织中弹力纤维减少、胶原增多,与模型组相比较,Ac-SDKP治疗组中弹力纤维增多、胶原减少(P<0.05);免疫印迹结果显示,与对照组相比较,模型组小鼠肺组织RAnKL、OC-STAMP、AP-1、nFATc1、nF-κB和MMP 12蛋白表达水平显著上调;与模型组相比较,Ac-SDKP治疗组小鼠肺组织内RAnKL、OC-STAMP、AP-1、nFATc1、nF-κB和MMP 12蛋白表达水平显著下调(P<0.05)。[结论]Ac-SDKP能够通过抑制RAnKL信号的活化从而拮抗小鼠矽肺纤维化。

关键词： n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸 MMP 12 矽肺 RAnKL

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Ac-SDKP对SiO2诱导的巨噬细胞和矽肺中糖酵解重编程的调控作用

Ac-SDKP对SiO2诱导的巨噬细胞和矽肺中糖酵解重编程的调控作用

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2022年度中国职业安全健康协会科技大会

作者：毛娜杨宏昊尹婕徐洪杨方华北理工大学公共卫生学院河北省器官纤维化重点实验室

[目的]观察n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)对Si O2诱导的巨噬细胞和矽肺中糖酵解重编程的调控作用。[方法]雄性Wistar大鼠随机分为3组:对照24周组、矽肺模型24周组和Ac-SDKP治疗组。nR8383肺泡巨噬细胞分为对照组、S... 详细信息

[目的]观察n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP)对Si O2诱导的巨噬细胞和矽肺中糖酵解重编程的调控作用。[方法]雄性Wistar大鼠随机分为3组:对照24周组、矽肺模型24周组和Ac-SDKP治疗组。nR8383肺泡巨噬细胞分为对照组、SiO2诱导组、SiO2+Ac-ADKP组和SiO2+AcSDKP组;以及阴性对照组、siRnA-Ldha组、SiO2+阴性对照组和SiO2+siR nA-Ldha组。免疫组织化学染色检测乳酸脱氢酶A(LDHA)在肺组织中的表达与定位;免疫荧光染色检测LDHA及其与CD68、巨噬细胞趋化蛋白1(MCP1)和精氨酸酶-1(Arg-1)在肺组织及nR8383细胞中的表达与定位;免疫印迹法检测肺组织和nR8383细胞中一氧化氮合酶(i nOS)、肿瘤坏死因子-α(TnF-α)、Arg-1、白介素10(IL-10)、MCP1的表达;乳酸检测试剂盒检测乳酸含量。[结果]在矽肺大鼠和SiO2诱导的nR8383巨噬细胞中,糖酵解关键酶HK2、PKM2、LDHA以及巨噬细胞活化指标inOS、TnF-α、Arg-1、IL-10、MCP1的表达明显上调,乳酸含量增多;同时,LDHA与CD68、MCP1和Arg-1存在共表达。给予Ac-SDKP治疗或沉默Ldha的表达能抑制SiO2诱导的糖酵解表达增强和巨噬细胞活化。[结论]Ac-SDKP治疗可抑制SiO2诱导的肺巨噬细胞和矽肺的糖酵解重编程。

关键词：糖酵解巨噬细胞矽肺 n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸

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Ac-SDKP对巨噬细胞活化的调控在抑制矽肺纤维化中的作用

Ac-SDKP对巨噬细胞活化的调控在抑制矽肺纤维化中的作用

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作者：李丹华北理工大学

学位级别：硕士

目的研究n-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(n-acetyl-seryl-aspartyl-lysylproline,Ac-SDKP)对巨噬细胞活化的调控在矽肺纤维化中的作用。方法1采用HPOE-ED8050动式染尘系统构建矽肺大鼠模型。SPF级Wistar雄性大鼠70只,每组10只... 详细信息

目的研究n-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸(n-acetyl-seryl-aspartyl-lysylproline,Ac-SDKP)对巨噬细胞活化的调控在矽肺纤维化中的作用。方法1采用HPOE-ED8050动式染尘系统构建矽肺大鼠模型。SPF级Wistar雄性大鼠70只,每组10只,随机进行实验分组。1)观察矽肺纤维化发生过程中巨噬细胞的活化情况。实验分为(1)对照4周、16周组:常规喂养至4周(Control 4 w,C4W)、16周(Control 16 w,C16W)处死动物;(2)染尘4周、16周组:分别染尘至4周(Sicosis 4 w,S4W)、16周(Sicosis 16 w,S16W)处死动物;2)探讨AcSDKP对巨噬细胞活化的调控作用。实验分为(1)对照组:常规喂养至16周,腹腔内埋入含有生理盐水的微量缓释胶囊,喂养至24周处死(Control 24 w,C24w);(2)染尘组:染尘至16周时,腹腔内埋入含有生理盐水的微量缓释胶囊,喂养至24周处死(Sicosis 24 w,S24);(3)Ac-SDKP干预组:染尘至16周时,在大鼠腹腔内埋入含有Ac-SDKP(800μg/kg/d)的微量缓释胶囊,喂养至24周处死(Ac-SDKP intervention,Ac-SDKP)。2培养小鼠源性细胞系小鼠单核巨噬细胞(RAW264.7细胞)。采用二氧化硅(silicon dioxide,Si O2)诱导RAW264.7细胞,实验分组为(1)对照组(Control);(2)Si O2诱导组(Si O2);(3)Ac-SDKP处理组(AcSDKP+Si O2)。采用免疫组织化学染色法、免疫荧光法检测煤矽肺患者肺组织和大鼠矽肺模型肺组织中I型巨噬细胞标记物(inducible nitric oxide synthase,inOS)、Ⅱ型巨噬细胞标记物(Arginase-1,Arg-1)的定位。Western blot法检测I型胶原(collagen type I,COLI)、α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、inOS、Arg-1、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)蛋白在大鼠肺组织与RAW264.7细胞中的表达变化。结果1人体煤矽肺尸检标本观察显示,煤矽肺发生发展有一个动态演变的过程,即巨噬细胞性肺泡炎、细胞性矽结节、细胞纤维性矽结节和纤维性矽结节。免疫组织化学染色结果显示,在人体煤矽肺组织标本的细胞性和细胞纤维性矽结节内,有大量煤尘沉积,分别可见CD68、Arg-1标记的阳性细胞分布与表达,inOS阳性表达缺如。2大鼠肺组织标本对照组中偶见inOS、Arg-1阳性细胞表达,染尘4周组的大鼠肺组织中可见较多inOS阳性细胞表达,和较少量Arg-1阳性细胞表达,染尘16周组的大鼠肺组织的矽结节内可见较多Arg-1阳性细胞表达,少量inOS阳性细胞表达,在结节周围肺泡腔内可见inOS阳性细胞分布与表达;3免疫荧光结果显示,矽肺模型4周组有较多inOS标记阳性的巨噬细胞表达,而染尘16周组肺组织中有较多Arg-1阳性标记的巨噬细胞表达;Western blot结果显示,与相应对照组比较,染尘4周组、染尘16周组大鼠肺组织中inOS、Arg-1蛋白表达均上调;其中染尘16周组inOS表达较染尘4周组有所下降,染尘16周组Arg-1表达较染尘4周组有所上升。4与染尘24周组比较,给予Ac-SDKP干预后MCP-1、inOS、Arg-1、α-SMA和COLI表达均下调,差异有统计学意义(P<0.05)。5与对照组比较,Si O2诱导RAW264.7细胞MCP-1、inOS和Arg-1表达水平上调;与Si O2诱导组比较,Ac-SDKP干预组MCP-1、inOS和Arg-1表达水平均下调,差异有统计学意义(P<0.05)。结论1矽肺纤维化的形成伴随有巨噬细胞活化和不同表型的改变。2 Ac-SDKP可能通过对巨噬细胞活化的调控,发挥其抑制矽肺纤维化的作用。图10幅;表5个;参151篇。

关键词：矽肺巨噬细胞 n-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸一氧化氮合酶精氨酸酶-1 肺纤维化

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