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东南大学学报（医学版） 2017年第2期36卷 129-136页

作者：杨展能姜靓婧顾仕红陈磊黎虹薇朱新建东南大学医学院江苏南京210009

目的:探讨在匹罗卡品诱导的小鼠癫痫持续状态(SE)模型中,n-甲基-d-天门冬氨酸(nMdA)受体在海马星形胶质细胞增生中的作用及其可能的分子机制。方法:将32只6周龄雄性C57/BL6小鼠随机分为对照组、SE组、SE后注射nMdA受体拮抗剂MK-801组和... 详细信息

目的:探讨在匹罗卡品诱导的小鼠癫痫持续状态(SE)模型中,n-甲基-d-天门冬氨酸(nMdA)受体在海马星形胶质细胞增生中的作用及其可能的分子机制。方法:将32只6周龄雄性C57/BL6小鼠随机分为对照组、SE组、SE后注射nMdA受体拮抗剂MK-801组和单纯注射MK-801组,每组8只。腹腔注射300 mg·kg^(-1)匹罗卡品建立SE模型。免疫组化方法检测各组小鼠海马脑区星形胶质细胞的形态差异,同时利用western Blot方法检测海马脑区神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达和转录因子c AMP反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化水平。结果:SE组小鼠海马星形胶质细胞出现显著活化现象,免疫组化结果显示SE组小鼠海马GFAP免疫反应强度显著高于对照组(P<0.01),而在SE后给予MK-801阻断nMdA受体则显著抑制了SE诱导的海马星形胶质细胞活化。与免疫组化结果一致,Western Blot结果显示SE组小鼠海马GFAP蛋白表达水平显著高于对照组(P<0.05),而在SE后给予MK-801阻断nMdA受体则显著抑制了SE诱导的海马GFAP蛋白表达水平的升高。同时我们的研究结果发现,SE组小鼠海马CREB蛋白磷酸化水平显著高于对照组,而阻断nMdA受体则显著抑制了SE诱导的海马CREB蛋白磷酸化。结论:匹罗卡品癫痫小鼠持续状态7 d后海马星形胶质细胞被显著活化,而这一活化过程依赖于nMdA受体的激活。同时,海马星形胶质细胞活化的过程伴随CREB的磷酸化,提示海马CREB磷酸化参与了nMdA受体介导的匹罗卡品癫痫小鼠星形胶质细胞活化过程。

关键词： n-甲基-d-天门冬氨酸受体匹罗卡品癫痫海马星形胶质细胞活化小鼠

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持续惊厥后大鼠海马神经干细胞激活反应及相关调控因素研究

持续惊厥后大鼠海马神经干细胞激活反应及相关调控因素研究

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作者：李听松重庆医科大学

学位级别：博士

第一部分持续惊厥后大鼠海马神经再生与凋亡的动态变化目的:探讨惊厥持续状态(status convulsion,SC)后大鼠海马神经再生与凋亡的动态变化。方法:建立成年Wistar鼠30 min SC模型,在SC后1天至56天的6个时间点上处死动物,处死前1天均腹腔... 详细信息

第一部分持续惊厥后大鼠海马神经再生与凋亡的动态变化目的:探讨惊厥持续状态(status convulsion,SC)后大鼠海马神经再生与凋亡的动态变化。方法:建立成年Wistar鼠30 min SC模型,在SC后1天至56天的6个时间点上处死动物,处死前1天均腹腔注射5-溴2-脱氧尿嘧啶核苷(5-bromo 2-deoxyuridine, BrdU);采用免疫组织化学方法动态检测BrdU、nestin的表达,确定神经干细胞(neural progenitor/stem cells, nPCs)增殖水平;双重荧光染色标记nestin/TUnEL,确定新生神经干细胞存活状态。结果:正常成年鼠海马区,存在少量BrdU阳性细胞;SC后1天,CA1区和齿状回的BrdU阳性细胞即开始显著升高,与对照组相比,BrdU阳性细胞数目于SC后第7天在CA1区达增殖高峰,28天降至正常水平;于SC后第28天在齿状回达增殖高峰,56天降至正常水平;在SC后第7天,CA3区有大量的BrdU阳性细胞。BrdU和nestin阳性细胞的空间分布是一致的,阳性数目无统计学差异;在SC后的前3天,CA1区新增殖的神经细胞呈TUnEL阳性;齿状回新增殖细胞始终表现TUnEL阴性。结论:SC后能激活海马自体nPCs原位增殖,并且部分新生细胞可能向海马神经细胞损伤区域发生迁移。第二部分体外培养大鼠海马神经干细胞的兴奋性与电生理特征目的:观察体外分离培养大鼠海马神经干细胞( neural progenitor/stem cells, nPCs)的兴奋性及电压门控通道表达。方法:无血清培养方法体外分离、纯化孕15～16天Wistar胎鼠的海马nPCs,nestin免疫荧光染色及血清促分化检测nPCs的干细胞特性;以接种于多聚赖氨酸包被玻片上6～24 h的第二代nPCs为研究对象,经diBAC4(3)染色后,用含50μM KCl的细胞外液刺激,激光共聚焦扫描显微镜检测nPCs的膜兴奋性;采用膜片钳电流钳记录模式,记录nPCs的自发放电和动作电位;采用电压钳记录模式,检测nPCs的电压门控离子通道表达。结果:无血清培养基体外可获得高纯度的海马nPCs,形成神经球,可传代培养3～4代;nPCs表达干细胞标记蛋白nestin,且可分化为Tuj-1免疫反应阳性的神经元和GFAP免疫反应阳性的星形胶质细胞;接种于多聚赖氨酸包被的玻片上6～24小时的第二代nPCs仍表现干细胞特性;采用diBAC4(3)染色,含高浓度钾的细胞外液刺激后,nPCs膜电位无显著改变;在电流钳模式下,未能检测到nPCs的自发放电,未能诱发动作电位;在电压钳模式下,未记录到nPCs的钠电流,但记录到到外向延迟整流钾电流及外向瞬时钾电流两种钾电流。结论:采用无血清培养方法,在体外成功分离大鼠海马nPCs;大鼠海马nPCs不易兴奋,可能与其仅表达钾电流而无钠电流表达有关。第三部分脑源性神经营养因子对海马神经干细胞存活、增殖及分化的影响目的:探讨脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BdnF)对海马神经干细胞(neural progenitor/stem cells, nPCs)的存活、增殖及分化的影响。方法:采用无血清培养基体外分离、纯化、扩增胎鼠海马nPCs。采用神经球计数及神经球直径测定观察BdnF对神经干细胞有无促增殖作用,并筛选出在适当细胞密度下,促进nPCs增殖的有效浓度;采用TUnEL染色及全自动生化分析仪测定细胞培养上清液乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase, LdH)的含量探讨BdnF对海马nPCs存活的影响;采用抗-Tuj-1染色检测nPCs分化成神经元的百分率,同时测定分化神经元突起的长度。结果:体外分离培养的海马nPCs表现为nestin免疫染色阳性,具有自我增殖能力,且能分化为神经元和星形胶质细胞;当细胞密度为5×105个/mL时,10～200 ng/mL的BdnF能显著促进nPCs的增殖,其中40 ng/mL的BdnF促增殖作用最强;40ng/mL BdnF能显著增大神经球直径,显著减少nPCs的凋亡率(TUnEL+/dAPI+),抑制LdH漏出。40 ng/mL BdnF也能显著促进nPCs分化为Tuj-1免疫染色阳性神经元,且分化后神经元的突起长度显著长于对照组。结论:BdnF促进海马nPCs的存活、增殖及向神经元方向分化。第四部分持续惊厥后海马内谷氨酸的动态变化及其对神经干细胞的作用目的:探讨惊厥持续状态(status convulsion,SC)后

关键词：惊厥持续状态海马神经干细胞增殖凋亡 Wistar鼠海马神经干细胞兴奋性电压门控通道 diBAC4(3) 全细胞膜片钳 Wistar鼠海马神经干细胞脑源性神经营养因子增殖存活分化 Wistar鼠谷氨酸海马惊厥持续状态 n-甲基-d-天门冬氨酸受体海马神经干细胞增殖存活 Wistar鼠

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非典型抗精神病药治疗谷氨酸功能低下动物行为的疗效

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中华精神科杂志 2001年第2期34卷 94-97页

作者：司天梅舒良北京大学精神卫生研究所 100083

目的　观察非典型抗精神病药治疗地卓西平马来酸盐 (MK 80 1)诱发的CebusApella猴谷氨酸功能低下行为的疗效。方法　给动物皮下注射MK 80 1(0 0 6mg/kg)、氯氮平 (1、3、5mg/kg)、奥氮平 (0 0 2、0 0 4、0 0 8mg/kg)和奎硫平 (1、3... 详细信息

目的　观察非典型抗精神病药治疗地卓西平马来酸盐 (MK 80 1)诱发的CebusApella猴谷氨酸功能低下行为的疗效。方法　给动物皮下注射MK 80 1(0 0 6mg/kg)、氯氮平 (1、3、5mg/kg)、奥氮平 (0 0 2、0 0 4、0 0 8mg/kg)和奎硫平 (1、3、5mg/kg) ,以及这三种抗精神病药 (上述各三个剂量 )合并MK 80 1(0 0 6mg/kg) ;用自编量表 (7分制评分 )评定药物对动物行为的影响。结果　 0 0 8mg/kg奥氮平使运动迟缓和减少的评分明显降低 (分别从 3 33分减至 2 2 1分和 3 2 9分减至 2 0 8分 ) ,流涎消失从 2 2 5分减至 0分 ;未出现肌张力障碍。三个剂量奎硫平均使运动减少和流涎评分明显降低 ,运动减少从 3 2 9分别减至 2 75分、2 42分和 2 5 0分 ,流涎从 2 2 5分别减至 0 5 0分、0分和 0分 ;5mg/kg奎硫平还降低了运动迟缓的评分 (从 3 33分减至 2 5 8分 ) ,诱发动物出现晚发性肌张力障碍。氯氮平对MK 80 1行为作用复杂 ,1mg/kg氯氮平明显改善运动减少 (评分从 3 2 9分减至 2 6 7分 ) ;5mg/kg氯氮平加重共济失调和流涎 ,恶化了动物的运动活动异常。结论　非典型抗精神病药对动物谷氨酸功能低下行为有不同程度的影响 ,并与药物的药理作用有关。

关键词：地卓西平马来酸盐 n-甲基-d-天门冬氨酸受体行为障碍抗精神病例

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nMdA受体在OVA诱导大鼠哮喘发病机制中的介导作用及氯胺酮干预治疗机理研究

NMDA受体在OVA诱导大鼠哮喘发病机制中的介导作用及氯胺酮干预治...

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作者：朱敏敏南京医科大学

学位级别：博士

中枢谷氨酸受体在神经元的可塑性等生理作用和在急、慢性神经病变的病理生理方面的研究已取得相当多的进展。近些年外周组织或细胞中这些受体的存在及其重要性正逐渐引起国内外学者的关注。气道、肺组织存在nMdA受体的各种亚型，刺激气... 详细信息

中枢谷氨酸受体在神经元的可塑性等生理作用和在急、慢性神经病变的病理生理方面的研究已取得相当多的进展。近些年外周组织或细胞中这些受体的存在及其重要性正逐渐引起国内外学者的关注。气道、肺组织存在nMdA受体的各种亚型，刺激气道的nMdA受体能引起离体气管条的收缩；而且呼吸道这些受体的过度激活，可能与这些区域的损伤和炎症的病理机制相关联，这种肺损伤与神经毒性类似，也是nMdA受体介导的、nO依赖性的。过度刺激nMdA受体所引起的肺的兴奋性毒性可能是导致急性支气管哮喘疾病中炎症和气道高反应的一个重要的病理机制。麻醉药氯胺酮属于苯环己哌啶拟似药，为nMdA受体的非竞争性抑制剂，有证据表明氯胺酮的麻醉、镇痛作用与阻滞nMdA受体的苯环己哌啶结合位点，从而非竞争性地抑制nMdA受体相关，这一药理特性对谷氨酸所介导的兴奋性毒性损伤可能提供保护作用。氯胺酮还因具有支气管舒张效应，被当作哮喘患者麻醉的首选药物，并被推荐用于严重支气管痉挛、哮喘急性发作和哮喘持续状态的治疗。近年来氯胺酮通过抗炎作用对肺损伤的保护效应已成为麻醉领域研究的热点。本研究探讨肺内谷氨酸和谷氨酸受体的病理生理意义与哮喘的炎症反应、氧化应激所造成的细胞损伤的关系及其氯胺酮在哮喘治疗中的抗炎、抗氧化作用与nMdA受体的关系。这将为临床肺部疾病的防治提供新的思路并将为阐明氯胺酮的作用机制提供有价值的实验资料和理论依据。第一部分氯胺酮对哮喘模型大鼠气道高反应及气道炎症的影响目的观察氯胺酮雾化吸入及全身给药对哮喘模型Brown-norway大鼠气道高反应及气道炎症的影响。方法将52只Brown-norway大鼠随机分成磷酸盐缓冲液（PBS）对照组（n=8）、卵蛋白（OVA）对照组（n=8）、不同浓度（12.5 mg/ml、25 mg/ml和50 mg／ml）氯胺酮雾化吸入处理组（n=8／group）、不同剂量（50μg／kg和100μg／kg）氯胺酮腹腔用药处理组（n=6/group）。采用OVA辅以百日咳杆菌菌苗和氢氧化铝为佐剂注射致敏大鼠。雾化吸入10 mg／ml OVA激发。PBS对照组采用PBS替代OVA进行雾化吸入。OVA对照组在激发前给予PBS雾化吸入，氯胺酮雾化吸入处理组大鼠在激发前分别给予12.5 mg/ml、25 mg／ml或50 mg／ml浓度的氯胺酮雾化吸入，氯胺酮腹腔用药处理组在激发前分别给予50μg／kg或100μg／kg剂量的氯胺酮腹腔注射。最后一次激发后18 hr，测定气道反应性，肺泡灌洗液细胞计数并取左侧肺作病理组织学检测。另取18只大鼠不致敏，单独给以12.5 mg/ml、25 mg／ml或50 mg／ml浓度氯胺酮雾化吸入（n=6／group）。作血浆药物浓度及病理组织学检测。结果（1）给予ACH剂量达到25μg／kg和50μg／kg，OVA组气道压力（P）增高、潮气量（Vt）下降、肺动态顺应性（Cldyn）下降幅度显著高于PBS组，呼气阻力（Re）增长百分率的剂量反应曲线向左上移位，而且PC100（Re增长达100％幅度时所需乙酰胆碱的激发剂量），PC200及PC400值显著低于PBS对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。与OVA组相比，氯胺酮处理组P值增高、Vt值及Cldyn值下降的幅度明显降低，Re剂量反应曲线向右下移位，而且PC100，PC200及PC400值均明显高于OVA对照组（P＜0.05）。（2）OVA对照组支气管肺泡灌洗液（BALF）中白细胞总数及嗜酸细胞、淋巴细胞比例显著增多。与OVA对照组相比，氯胺酮处理组白细胞总数、嗜酸细胞、淋巴细胞比例明显减低（P＜0.05）。（3）OVA对照组可见明显的气道炎症性病理改变。氯胺酮治疗组炎症细胞浸润及上皮细胞损伤程度明显减轻，肺间质水肿改善。（4）12.5、25和50 mg／ml浓度氯胺酮雾化吸入，其平均血浆浓度最大值分别为890.27、1313.48和2805.97μg／L。结论氯胺酮雾化吸入及全身用药均可抑制致敏原所激发的哮喘模型大鼠的气道炎症及气道高反应，对组织损伤有保护作用。第二部分氯胺酮对哮喘模型大鼠肺组织的nMdA-受体／nO的影响目的研究氯胺酮对哮喘模型大鼠肺组织内源性氨基酸产量、n-甲基-d-天门冬氨酸受体（nMdA-R1）表达、一氧化氮合酶（nOS）表达及环-磷酸鸟苷（cGMP）产量的影响。方法（1）模型及分组同第一部分。（2）高效液相色谱（HPLC）

关键词：氯胺酮哮喘气道反应性气道炎症氯胺酮氨基酸 n-甲基-d-天门冬氨酸受体一氧化氮合酶一氧化氮环-磷酸鸟苷氯胺酮卵蛋白肺泡巨噬细胞胞内游离钙一氧化氮羟自由基

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天麻有效成分组1210防治血管性痴呆的作用及机理研究

天麻有效成分组1210防治血管性痴呆的作用及机理研究

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作者：赵晖北京中医药大学

学位级别：博士

血管性痴呆(vascular dementia,Vad)是由于脑血管疾病和心血管病变的原因导致的获得性、持续性智能障碍综合征，是老年性痴呆中最常见的类型之一,仅次于Alzheimer病。目前Vad的治疗主要针对供血不足、缺血半暗带的脑细胞,通过改善脑循... 详细信息

血管性痴呆(vascular dementia,Vad)是由于脑血管疾病和心血管病变的原因导致的获得性、持续性智能障碍综合征，是老年性痴呆中最常见的类型之一,仅次于Alzheimer病。目前Vad的治疗主要针对供血不足、缺血半暗带的脑细胞,通过改善脑循环和脑细胞供氧预防新血栓与再梗死,常用的治疗药物有脑循环改善剂、脑能量代谢激活剂、促进胆碱能系统的药物，从治疗的角度来看，没有突破性进展。神经系统损伤后的恢复是一个多环节、多层面的系统整体调节过程。积极探索促进认知功能恢复的治疗策略,仍是基础医学和临床医学的一个重大课题。天麻为临床治疗中枢神经系统疾病的有效中药，本课题结合血管性痴呆的研究现状，利用行为学、生化和分子生物学方法对天麻的有效成分组1210治疗血管性痴呆的药理作用及其机制进行了深入探讨。主要包括二部分内容：一是采用慢性低灌注性血管性痴呆大鼠模型以及MCAO血管性痴呆大鼠模型对天麻有效成分组1210进行药效学评价。二是从调节血管性痴呆大鼠自由基代谢，海马突触结构蛋白的表达以及重建脑内Glu/GABA学习记忆调节系统稳态的研究思路入手，探讨药物可能的作用环节。1天麻有效成分组1210对血管性痴呆大鼠学习记忆的影响及神经损伤的保护作用 1.1天麻有效成分组1210对血管性痴呆大鼠学习记忆的影响目的：检测1210对MACO血管性痴呆大鼠及慢性低灌注性血管性痴呆大鼠学习记忆功能的影响，对1210治疗血管性痴呆大鼠进行药效学的评价。方法：利用Morris水迷宫对各组大鼠进行学习记忆能力检测，MACO血管性痴呆大鼠造模后24小时开始给药，连续给药30天后进行测试；慢性低灌注性血管性痴呆大鼠造模后24小时开始给药，连续给药60天进行测试。结果：①MACO血管性痴呆大鼠及慢性低灌注性血管性痴呆大鼠空间参考记忆能力下降，搜索隐藏平台的逃避潜伏期和游泳路径明显延长,并在空间探索实验中定位记忆障碍,穿越平台位置的次数减少。同时工作记忆也明显损害，移动平台位置后，动物寻找平台的逃避潜伏期及游泳路径比假手术组明显延长。②1210组大鼠搜索隐匿平台的逃避潜伏期和游泳路径均有不同程度的缩短,准确穿越原平台所在位置的次数比模型组明显增加；移动平台位置后，动物找到平台的时间和游泳路径明显比模型组缩短。结论：MACO血管性痴呆大鼠及慢性低灌注性血管性痴呆大鼠学习记忆功能障碍，1210具有明显改善血管性痴呆大鼠学习记忆能力的作用 1.2天麻有效成分组1210对血管性痴呆大鼠神经病理学改变的影响目的：通过观察MACO血管性痴呆大鼠及慢性低灌注性血管性痴呆大鼠脑组织的病理改变，评价1210对血管性痴呆大鼠神经组织损伤的影响。方法：采用HE染色对两种血管性痴呆模型脑缺血损伤部位进行整体观察，计数海马CA1区和CA3区完整的锥体细胞；采用尼氏体染色结合图像分析技术检测MCAO血管性痴呆大鼠海马锥体细胞尼氏体的变化；以胶质纤维酸性蛋白(GFAP)作为星形胶质细胞活化及增殖的标志物，应用免疫组织化学方法结合图像分析技术观察血管性痴呆模型海马星形胶质细胞的反应性变化；应用免疫组织化学方法结合图像分析技术检测慢性低灌注性血管性痴呆大鼠内囊部GFAP及MBP的表达，判断慢性低灌注性痴呆大鼠脑白质损害的情况。结果：①MCAO血管性痴呆大鼠海马CA1、CA3区锥体细胞排列紊乱，部分神经元脱失，尼氏小体含量明显减少，GFAP表达增强。1210明显减轻模型大鼠海马神经元的变性程度，海马CA1区完整锥体细胞数明显增多，海马CA3区和齿状回区GFAP表达明显比模型组降低。②慢性低灌注性血管性痴呆大鼠海马组织形态学异常,部分神经元变性、坏死，完整的锥体细胞数明显减少，海马区和内囊部星形胶质细胞明显增多,GFAP表达上调；内囊部MBP的表达明显减弱。1210对慢性低灌注性大鼠海马组织神经细胞具有保护作用,并能降低海马脑区星形胶质细胞的反应性，提高内囊部MBP的表达。结论：MACO血管性痴呆大鼠及慢性低灌注性血管性痴呆大鼠模型具有明显的缺血性病理改变；1210可以保护海马神经细胞，降低海马脑区星形胶质细胞的反应性，上调慢性低灌注血管性痴呆大鼠白质区MBP的表达。 2天麻有效成分组1210防治血管性痴呆的机理研究 2.1天麻有效成分组1210对血管性痴呆大鼠海马自由基代谢的影响目的：检测慢性低灌注性血管性痴呆大鼠海马脂质过氧化物的分解产物及抗氧化酶的含量，探讨1210对血管性痴呆大鼠自由基代谢的作用。方法：生化方法检测海马组织谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、超氧化物歧化酶（SOd）、及丙二醛(MdA)的含量。结果：慢性低灌注血管性痴

关键词：血管性痴呆胆碱乙酰基转移酶谷氨酸 γ-氨基丁酸 n-甲基-d-天门冬氨酸受体兴奋性氨基酸转运体 GABA转运体

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兴奋性氨基酸在脊髓创伤后继发性损伤中的作用及其机制的研究

兴奋性氨基酸在脊髓创伤后继发性损伤中的作用及其机制的研究

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作者：叶晓健上海第二医科大学上海交通大学

学位级别：博士

在该组实验中,作者用Allen改良法对大鼠胸髓造成中度和重度损伤,系统观察了脊髓损伤后脊髓组织和脑脊液中兴奋性氨基酸含量的动态变化;通过蛛网膜下腔注射兴奋性氨基酸L-谷冬氨酸(L-Glu)和它的受体拮抗剂CPP,调查兴奋性氨基酸对脊髓损... 详细信息

在该组实验中,作者用Allen改良法对大鼠胸髓造成中度和重度损伤,系统观察了脊髓损伤后脊髓组织和脑脊液中兴奋性氨基酸含量的动态变化;通过蛛网膜下腔注射兴奋性氨基酸L-谷冬氨酸(L-Glu)和它的受体拮抗剂CPP,调查兴奋性氨基酸对脊髓损伤的作用;利用[<'3>H]CPP作放射性配基与脊髓突触质膜EAA受体亚型nMdA受体的结合实验,通过Scatchard分析了解兴奋性氨基酸受体在脊髓损伤后时间相关的变化;在最后,作者观察了16例脊髓损伤病人脑脊液中兴奋性氨基酸含量的动态变化.

关键词：脊髓损伤兴奋性氨基酸 n-甲基-d-天门冬氨酸受体突触质膜大鼠

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d-丝氨酸-nMdAR-nO信号通路在氯化镧所致子代大鼠海马神经细胞损伤中的作用机制研究

D-丝氨酸-NMDAR-NO信号通路在氯化镧所致子代大鼠海马神经细胞损...

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作者：杜艳秋中国医科大学

学位级别：博士

目的：　　稀土元素(rare earth element，REE)包括元素周期表中原子序数57～71的15个镧系元素(Lanthanide)，以及性质与它们相近的钪和钇。近20年来，稀土技术在我国得到了迅速推广，涉及冶金、石油、化工、轻纺、医药、农业等数十个... 详细信息

目的：　　稀土元素(rare earth element，REE)包括元素周期表中原子序数57～71的15个镧系元素(Lanthanide)，以及性质与它们相近的钪和钇。近20年来，稀土技术在我国得到了迅速推广，涉及冶金、石油、化工、轻纺、医药、农业等数十个行业，也使稀土大量进入环境与食物链中，被生物体摄取而影响生态环境及人类的健康，已引起了众多学者的关注。稀土元素可以通过血脑屏障，过量蓄积具有神经毒性，居住于稀土矿区的儿童在智商、学习记忆能力、注意力和推理能力等方面均较对照区儿童明显低下。由于REE在环境介质中的不可降解性及其在脑组织中较强的蓄积性，即使每日摄入量较低，但在长期接触后仍有可能积累到有害效应水平。目前，REE影响智力发育和认知功能的机制不清。　　镧属于轻稀土元素，在17个稀土元素当中，镧元素最活泼。镧及其化合物广泛用于多种行业及领域，镧也是食品及自然界中含量较多的REE，可通过蔬菜、粮食等农副产品，通过食物链进入人体。人体长期接触镧可被吸收及在各器官蓄积，可导致神经、消化、生殖、免疫及内分泌多系统毒性。镧在脑中的蓄积性较强，因此镧常用于研究REE的神经毒性。目前，镧神经毒性的相关研究较少，其确切机制还不明。nMdAR与学习记忆功能密切相关，d-丝氨酸代谢及功能异常可导致nMdAR过度激活或低功，其中促进nMdAR诱发的兴奋性毒性是其主要病理过程;nMdAR-nO-cGMP途径是研究nMdAR介导的神经兴奋性毒性常用方法，目前有关镧对仔鼠海马d-丝氨酸-nMdAR-nO途径影响的研究，尚未见报道。　　本研究通过对子代大鼠在胚胎期至断乳后一个月期间进行氯化镧(Lanthanum chloride，LaCl3)染毒，建立亚慢性LaCl3暴露致学习记忆能力受损的动物模型，运用神经行为学、组织病理学、生物化学、分子生物学和免疫组织化学等多种技术手段，明确镧对仔鼠海马d-丝氨酸-nMdAR-nO途径的影响及上述途径的变化与镧致神经行为学、脑组织病理学改变之间的关系，从分子水平探讨镧损害学习记忆能力的机制，为深入阐明镧的神经毒作用机制，有效防治镧中毒，促进合理使用稀土资源提供基础资料与科学参考。　　方法：　　由中国医科大学实验动物中心提供的实验用雄性Wistar大鼠30只，雌性Wistar大鼠60只，体重260±10g。实验动物室温度为17～23℃，相应湿度45～55％，动物饲料由实验动物中心提供。随机将雌鼠分为对照组（饮用蒸馏水）、低剂量染镧组（饮用含0.25％ LaCl3的蒸馏水溶液）、中剂量染镧组（饮用含0.5％ LaCl3的蒸馏水溶液）和高剂量染镧组（饮用含1.0％LaCl3的蒸馏水溶液），每组15只动物。雌雄大鼠按1∶1同笼进行交配，次日晨于托盘发现阴栓或阴道分泌物检查出精子者，记为妊娠0天。子代大鼠在断乳前经由母体血循环和吸吮母乳染镧，断乳后则通过自行饮水摄镧，至断乳后1个月结束，进行各项指标的测定。采用水迷宫、穿梭箱等神经行为学测试方法测定仔鼠的学习记忆能力，采用流式细胞仪观察染镧仔鼠海马神经元的凋亡、坏死情况，应用电子显微镜技术观察仔鼠海马组织神经元超微结构。分光光度计法检测仔鼠海马SR、nO、TnOS、inOS含量，采用RT-PCR法测定仔鼠海马SR、nMdAR亚基nR1、nR2A、nR2B以及nnOS、inOS mRnA表达水平，采用Western blot测定仔鼠海马nMdAR亚基nR1、nR2A、nR2B蛋白表达水平，采用免疫组织化学法测定仔鼠海马SR、d-丝氨酸蛋白表达水平，采用Fura-2荧光探针法检测仔鼠海马细胞内Ca2+浓度，酶联免疫法测仔鼠海马cGMP含量。　　结果：　　一、LaCl3对大鼠记忆能力和海马超微结构的影响　　高剂量LaCl3组大鼠海马系数和海马/全脑比值显著低于对照组。水迷宫测试时，低、中剂量LaCl3组仔鼠错误次数和潜伏期显著高于对照组，高剂量LaCl3组仔鼠错误次数和潜伏期显著高于低剂量LaCl3组。穿梭箱测试时，低剂量LaCl3组仔鼠电击次数、电击时间和主动逃避潜伏时间显著高于对照组;中、高剂量LaCl3组仔鼠电击次数、电击时间和主动逃避潜伏时间显著高于低剂量LaCl3组，且高剂量LaCl3组仔鼠电击时间和主动逃避潜伏时间显著高于中剂量LaCl3组。流式细胞仪检测显示低、中剂量LaCl3组仔鼠海马神经细胞凋亡率显著高于对照组，中剂量LaCl3组仔鼠海马神经细胞坏死率显著高于低剂量LaCl3组，高剂量LaCl3组仔鼠海马神经细胞凋亡率和坏死率显著高于中剂量LaCl3组。电子显微镜观察显示，LaCl3染毒组仔鼠海马神经元超微结构受损，海马神经元核仁缩小，核膜局部有断裂、染色质在核膜处聚集、部分细胞质溶解，胞质内存在空泡。　　二、LaCl3对仔鼠海马SR、d-丝氨酸和nMdAR

关键词：海马神经细胞损伤氯化镧学习记忆 n-甲基-d-天门冬氨酸受体分子机制

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静脉输注利多卡因对大鼠中枢神经系统nMdA受体nR2B亚单位磷酸化的影响

静脉输注利多卡因对大鼠中枢神经系统NMDA受体NR2B亚单位磷酸化的...

引用

作者：朱倩首都医科大学

学位级别：博士

背景:局麻药利多卡因主要是通过作用于na-电压门控通道来发挥其局部麻醉和抗心律失常的特性。此外,利多卡因也可以调控中枢神经系统中很多其它的离子通道和受体。近年来,志愿者和动物实验显示静脉输注利多卡因具有抗痛觉过敏作用,离体... 详细信息

背景:局麻药利多卡因主要是通过作用于na-电压门控通道来发挥其局部麻醉和抗心律失常的特性。此外,利多卡因也可以调控中枢神经系统中很多其它的离子通道和受体。近年来,志愿者和动物实验显示静脉输注利多卡因具有抗痛觉过敏作用,离体实验也显示利多卡因可能通过抑制PKC(蛋白激酶C)的激活,浓度依赖性抑制nMdA(n-甲基-d-天门冬氨酸)受体的激活,从而抑制痛觉敏化。nMdA受体在体内的激活是中枢痛觉敏化的重要环节,PKC可引起nMdA受体磷酸化,导致nMdA受体功能上调,从而引起中枢性痛觉过敏。蛋白磷酸化是调节nMdA受体功能的重要机制,nMdA受体亚单位nREB的S1303(丝氨酸1303)位点类似于PKC的底物,体外研究也证实nR2B s1303的磷酸化可以使PKC增强nR1/nR2B受体的电流。因此,我们猜测利多卡因可能调控中枢神经系统的nMdA受体的激活,而其nR2B亚单位的S1303磷酸化是否可能参与其中,尚不清楚。<br>　　目的:通过给大鼠静脉输注不同浓度的利多卡因后,使用蛋白免疫印迹和免疫组化等方法,研究在不同时间点,大鼠海马、大脑皮质S1区和脊髓后角nR2B亚单位S1303位点磷酸化(p-nR2B)水平是否存在变化,探讨其在痛觉过敏中的作用,以及可能的临床应用<br>　　方法:将Sd雄性成年大鼠随机分为7组:1)C组空白对照组;2)n0组输注生理盐水2小时,停药即刻组;3)n2组输注生理盐水2小时,停药2小时组;4)L0组输注利多卡因12.5 mg/kg/h,停药即刻组;5)L2组输注利多卡因12.5 mg/kg/h,停药2小时组;6)HO组输注利多卡因25.0 mg/kg/h,停药即刻组;7)H2组输注利多卡因25.0 mg/kg/h,停药2小时组。通过鼠尾静脉分别持续输注生理盐水和利多卡因2小时后,于不同时间点处死,取海马、大脑皮质(S1区)和脊髓后角。应用8%SdS-PAGE和Western blot技术及Gel doc凝胶成像系统半定量检测各个部位组织的T-nR2B和p-nR2B水平。另将各组大鼠灌注固定后,取出相应部位制成冰冻切片,应用免疫组化技术,观察p-nR2B阳性细胞在大鼠海马、大脑皮质(S1区)和脊髓后角的表达。<br>　　结果:蛋白免疫印迹定量分析结果显示:1)与对照组相比,分别输注利多卡因12.5 mg/kg/h和25.0 mg/kg/h两个小时后,停药即刻,海马部位和皮质S1区的p-nR2B蛋白表达水平有明显下降(p＜0.05,n=6),腰膨大脊髓后角的p-nR2B蛋白表达水平没有明显变化;停药2h,海马部位的p-nR2B蛋白表达水平有明显下降(p＜0.05,n=6),而皮质S1区和腰膨大脊髓后角的p-nR2B蛋白表达水平没有明显变化。2)与对照组相比,分别输注利多卡因12.5 mg/kg/h和25.0 mg/kg/h两个小时后,停药即刻和2h,大鼠海马、大脑皮质Sl区和海马组织的T-nR2B蛋白表达水平没有明显变化。<br>　　结论:静脉输注利多卡因选择性的抑制大鼠海马和大脑皮质S1区的nR2B亚单位S1303位点磷酸化。这可能是静脉输注利多卡因能抗痛觉过敏的机制之一。

关键词：利多卡因静脉输注 n-甲基-d-天门冬氨酸受体中枢神经系统 nR2B亚单位磷酸化

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成年大鼠健侧颈7移位术后运动皮层功能重组中γ-氨基丁酸、谷氨酸及其受体的变化

成年大鼠健侧颈7移位术后运动皮层功能重组中γ-氨基丁酸、谷氨酸...

引用

作者：沈浩复旦大学

学位级别：博士

目的:了解全臂丛根性撕脱伤大鼠在健侧颈7移位正中神经术后跨大脑半球重组过程中,大脑初级运动皮层区γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(Glu)、n-甲基-d-天门冬氨酸受体(nR1、nR2A、nR2B)的变化规律,以期初步探讨健侧颈7移位术后跨大脑半球重... 详细信息

目的:了解全臂丛根性撕脱伤大鼠在健侧颈7移位正中神经术后跨大脑半球重组过程中,大脑初级运动皮层区γ-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(Glu)、n-甲基-d-天门冬氨酸受体(nR1、nR2A、nR2B)的变化规律,以期初步探讨健侧颈7移位术后跨大脑半球重塑的中枢机制。方法:建立颈胸椎后路左侧全臂丛根性撕脱伤并健侧颈7移位正中神经大鼠模型,分别于术后3月、4月、5月、6月、7月、8月、9月、10月共8个时间点,采用肌电图检测正中神经运动功能的恢复,同时运用运动皮层区微电极刺激法明确大鼠患肢皮层代表区在术后的变化。根据运动皮层区微电极刺激的结果,选择4个皮层重组特异时间点进行取材,行大鼠脑片初级运动皮层区谷氨酸、γ-氨基丁酸、n-甲基-d-天门冬氨酸受体(nR1、nR2A、nR2B)的免疫组织化学染色,观察抑制性氨基酸和兴奋性氨基酸及其受体在脑功能重组不同时期两半球运动皮层区的变化情况。结果:1、大鼠健侧颈7移位手术后3月,屈指深肌复合肌肉动作电位潜伏期及波幅分别为2.26±0.11ms、1.86±0.09mV。随时间延长,潜伏期逐渐降低波幅渐升高,至术后10月潜伏期及波幅分别为1.67ms、18.46±0.30mV。2、左侧全臂丛神经根性撕脱并健侧颈7移位术后3月组,在大鼠的双侧运动皮层均未检测到患爪代表区。术后4月组,5例大鼠中有3例患爪代表区仅位于同侧运动皮层,并且患爪代表区位于正常侧前肢的运动皮层区域内,另两例在双侧运动皮层均未检测到患爪代表区。术后6月组,出现两例大鼠患爪代表区位于双侧运动皮层,在患爪同侧皮层,患爪的代表区位于正常侧前肢的运动皮层代表区内,而在对侧运动皮层,患爪的皮层代表区位于沉寂的运动皮层区内。术后7月组患爪代表区位于双侧运动皮层的大鼠增至4例。术后9月组,2例大鼠患爪代表区仅位于对侧运动皮层,而在同侧运动皮层却未测到,并且患爪代表区位于沉寂的运动皮层区内。术后10月组患爪代表区仅位于对侧运动皮层的大鼠增至3例。3、根据运动皮层微电极刺激的结果,本研究选择在颈7移位术后1h、4M、7M和10M 4个时间点取材行免疫组织化学染色,结果发现:术后1h,各手术组双侧运动皮层GABA表达水平均降低,与正常组同侧相比差异有统计学意义(P＜0.05),其中患肢对侧即右侧皮层GABA表达降低更显著,与同组对侧比差异有统计学意义(P＜0.05),各手术组间同侧比较差异无统计学意义;术后4M,各手术组双侧运动皮层GABA表达仍维持在降低水平,与正常组同侧相比差异有统计学意义(P＜0.05),手术组右侧皮层GABA表达仍显著降低,与同组对侧比差异有统计学意义(P＜0.05),同时各手术组双侧运动皮层nR1表达水平均增高,与正常同侧相比差异有统计学意义(P＜0.05),各手术组间同侧比较差异无统计学意义,各手术组中右侧运动皮层nR1表达升高显著,与同组对侧相比差异有统计学意义(P＜0.05);术后7M,各手术组右侧运动皮层nR2A表达水平升高,与正常大鼠同侧皮层或同组大鼠对侧皮层比较差异均有统计学意义(P＜0.05),其中行健侧颈7移位大鼠右侧皮层nR2A表达水平较单纯臂丛撕脱或臂丛撕脱健侧颈7切断组同侧皮层升高明显,差异有统计学意义(P＜0.05):术后10M,行健侧颈7移位大鼠右侧皮层nR2A表达水平仍维持在升高水平,与其它各组大鼠同侧或同组对侧比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。结论:成年全臂丛根性撕脱伤大鼠健侧颈7移位正中神经后,随时间延长,患肢的正中神经功能逐渐恢复,同时中枢大脑发生跨两半球的功能重塑,即术后患肢代表区发生从同侧运动皮层到双侧运动皮层,最后到对侧运动皮层的动态转换过程。在此过程中,运动皮层区兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸间的平衡发生变化。术后初期,GABA能神经元抑制的减少和nR1表达的增高导致的皮层兴奋性增强在重塑过程中可能发挥重要作用;而手术后期患肢皮层代表区在由同侧向双侧转变,并最终固定在对侧的过程中,兴奋性氨基酸受体nR2A的表达增高可能发挥了一定的作用。本研究观察全臂丛根性撕脱伤大鼠健侧颈7移位正中神经术后跨大脑半球重组过程中,大脑初级运动皮层区谷氨酸、γ-氨基丁酸、n-甲基-d-天门冬氨酸受体(nR1、nR2A、nR2B)的变化规律,初步了解健侧颈7移位术后跨大脑半球重塑的中枢机制,丰富和发展了脑科学和周围神经创伤外科基础理论研究的内涵,并为临床促进健侧颈7移位术后大脑对患肢自主控制的尽早恢复奠定了理论基础。

关键词：臂丛脊神经根神经损伤神经移位功能重组运动皮层谷氨酸 γ-氨基丁酸 n-甲基-d-天门冬氨酸受体

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nMdA受体机制在动脉压力反射中的介导作用(英文)

引用

Acta Pharmacologica Sinica 2000年第7期21卷 43-48页

作者：王继江戎伟芳王伟忠章岚袁文俊中国 200433 第二军医大学生理学教研室第二军医大学生理学教研室上海

目的:研究n-甲基-d-天门冬氨酸(nMdA)受体机制在动脉压力反射中的作用。方法:头端延髓腹外侧区(RVLM)前交感神经元(presympathetic neuron)与动脉压力反射相关,它们可被电刺激主动脉神经或升高动脉血压所抑制,其自发放电具有心性节律。... 详细信息

目的:研究n-甲基-d-天门冬氨酸(nMdA)受体机制在动脉压力反射中的作用。方法:头端延髓腹外侧区(RVLM)前交感神经元(presympathetic neuron)与动脉压力反射相关,它们可被电刺激主动脉神经或升高动脉血压所抑制,其自发放电具有心性节律。根据这一特性,本研究用电生理学方法在17只雄性Sd大鼠鉴定了27个假想的(putative)RVLM前交感神经元。以这些神经元对电刺激主动脉神经的反应为指标,观察在同侧孤束核(nTS)或尾端延髓腹外侧区(CVLM)微注射选择性nMdA受体拮抗剂CPP(0.1μL,50mmol/L)的作用。结果:在nTS微注射CPP可完全阻断或减弱电刺激主动脉神经引起的神经元抑制,但血压升高引起的神经元抑制不能完全被消除,神经元放电的心性节律仍然存在;在CVLM,CPP不仅完全阻断电刺激主动脉神经引起的神经元抑制,而且阻断血压升高引起的神经元抑制,神经元放电的心性节律消失。结论:nMdA受体机制在动脉压力反射中起着重要的介导作用;单侧孤束核的压力敏感神经元向单侧RVLM投射。

关键词： n-甲基-d-天门冬氨酸受体压力反射孤束核延髓兴奋性氨基酸

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