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淫羊藿苷通过nrf2/ho-1/gpx4信号通路调节破骨细胞铁代谢的机制研究

上海中医药大学学报 2022年第S1期36卷 232-239页

作者：李倩楠陈大琴吕春明何翔贺旭峰杨莉莉陈文君丁佩军张慧敏上海中医药大学附属曙光医院上海201203 上海中医药大学交叉科学研究院上海201203 上海中医药大学科技实验中心上海201203

目的:观察淫羊藿苷对成熟破骨细胞铁代谢的影响,探讨其可能作用机制。方法:建立破骨细胞模型,随机分为对照组及低浓度淫羊藿苷组(0.1μmol/L)、中浓度淫羊藿苷组(1μmol/L)、高浓度淫羊藿苷组(10μmol/L),分组干预后,采用CCK-8测定各组... 详细信息

目的:观察淫羊藿苷对成熟破骨细胞铁代谢的影响,探讨其可能作用机制。方法:建立破骨细胞模型,随机分为对照组及低浓度淫羊藿苷组(0.1μmol/L)、中浓度淫羊藿苷组(1μmol/L)、高浓度淫羊藿苷组(10μmol/L),分组干预后,采用CCK-8测定各组细胞的增殖能力后选择合适的药物浓度进行后续的实验,加入合适浓度淫羊藿苷-NAC(氧化剂)组,采用抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)特异性染色测定破骨细胞分化水平,采用ROS试剂盒及亚铁离子荧光探针检测破骨细胞中ROS、亚铁离子水平,采用谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)试剂盒检测破骨细胞内GSH、GSH-PX水平,采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)及蛋白免疫印迹法检测各组破骨细胞nrf2/ho-1/gpx4信号通路相关蛋白表达。结果:淫羊藿苷可抑制破骨细胞形成,且抑制作用呈剂量依赖性,高浓度淫羊藿苷对破骨细胞活性抑制作用最强(P<0.05);与对照组比较,淫羊藿苷可促进破骨细胞内ROS含量、亚铁离子含量升高,GSH及GSH-Px含量下降;淫羊藿苷可上调氧化应激相关nrf2/ho-1信号传导通路,促进nrf2、ho-1基因表达,抑制破骨细胞铁代谢相关的gpx4基因及转录蛋白表达。结论:淫羊藿苷可能通过上调nrf2/ho-1信号传导通路,促进破骨细胞氧化应激改变,增加破骨细胞内ROS水平,提高破骨细胞内亚铁离子水平,下调铁代谢相关的gpx4基因表达,进而调控破骨细胞内铁代谢水平,增加其氧化应激损伤,从而抑制破骨细胞形成和骨吸收。

关键词：淫羊藿苷破骨细胞铁代谢 nrf2/ho-1/gpx4信号通路细胞分化

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心脑舒通胶囊抑制铁死亡减轻大鼠脑缺血再灌注损伤的机制

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中国药房 2025年第3期36卷 306-311页

作者：李华妮刘长河郭晓燕钟鑫张薇葛文静河南省中西医结合医院中药研究所郑州450004 河南省中药制剂工程技术研究中心郑州450004 郑州卷烟厂康复医院药剂科郑州450047

目的研究心脑舒通胶囊调控铁死亡途径减轻大鼠脑缺血再灌注损伤(CIRI)的机制。方法将大鼠随机分为假手术组,模型组,心脑舒通低、高剂量组(220、440 mg/kg),银杏叶提取物组(阳性对照,150 mg/kg)。各组大鼠灌胃相应药液/生理盐水,连续7 ... 详细信息

目的研究心脑舒通胶囊调控铁死亡途径减轻大鼠脑缺血再灌注损伤(CIRI)的机制。方法将大鼠随机分为假手术组,模型组,心脑舒通低、高剂量组(220、440 mg/kg),银杏叶提取物组(阳性对照,150 mg/kg)。各组大鼠灌胃相应药液/生理盐水,连续7 d。采用短暂性大脑中动脉闭塞法复制CIRI模型,术后24 h进行取材,检测大鼠脑梗死面积,并计算脑梗死率;观察大鼠脑组织病理学变化;检测大鼠脑组织中总铁和血清中脂质过氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)水平;检测大鼠脑组织中核转录因子红系2相关因子2(nrf2)/血红素氧合酶1(ho-1)/谷胱甘肽过氧化物酶4(gpx4)蛋白和mRNA表达水平。结果与模型组比较,银杏叶提取物组和心脑舒通各剂量组大鼠脑梗死率、脑组织中总铁水平、血清中LPO水平(银杏叶提取物组和心脑舒通低剂量组除外)均显著降低(P<0.05或P<0.01);血清中GSH水平以及脑组织中nrf2、ho-1、gpx4蛋白和mRNA表达水平均显著升高(P<0.05或P<0.01);脑组织病理损伤减轻,神经细胞数目增多,水肿减轻,核膜平整。结论心脑舒通胶囊可抑制铁死亡,减轻CIRI,其作用机制可能与激活nrf2/ho-1/gpx4信号通路有关。

关键词：心脑舒通胶囊脑缺血再灌注损伤铁死亡 nrf2/ho-1/gpx4信号通路

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基于nrf2/ho-1/gpx4通路探讨大戟脂总三萜抗类风湿性关节炎的作用

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中国中药杂志 2023年第18期48卷 4834-4842页

作者：周茂杰谭为哈木拉提·哈斯木徐磊顾政一赵军新疆医科大学药学院新疆乌鲁木齐830011 新疆药物研究所维吾尔药重点实验室新疆乌鲁木齐830004

旨在探讨大戟脂总三萜对类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的防治作用及其作用机制。采用完全弗氏佐剂(complete Freund′s adjuvant,FCA)诱导大鼠关节炎模型,将雄性大鼠随机分为6组,每组10只,分别为对照组,模型组,雷公藤多苷(7.... 详细信息

旨在探讨大戟脂总三萜对类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的防治作用及其作用机制。采用完全弗氏佐剂(complete Freund′s adjuvant,FCA)诱导大鼠关节炎模型,将雄性大鼠随机分为6组,每组10只,分别为对照组,模型组,雷公藤多苷(7.5 mg·kg^(-1))组,大戟脂总三萜低、中、高剂量组(32、64、128 mg·kg^(-1));除对照组大鼠外,在大鼠右后足趾注射0.2 mL FCA。给药组灌胃给予药物,对照组和模型组给予相应体积0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液,每日1次,期间测量大鼠后足肿胀度并进行关节炎评分至第30天。给药结束后,采用HE染色观察大鼠关节组织病理学改变。采用生化比色法检测关节组织中丙二醛(malondialdehyde,MDA)、还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)因子和Fe^(2+)的含量以及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性。采用RT-PCR法检测关节组织中核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,nrf2)、谷胱甘肽过氧化物酶4(gluta-thione peroxidase 4,gpx4)、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(acyl-CoA synthetase long chain family member 4,ACSL4)mRNA的含量,Western blot法检测大鼠关节组织中nrf2、Kelch样ECH相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)、血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,ho-1)、醌氧化还原酶1[NAD(P)H quinone oxidoreductase 1,NQO1]、超氧化物歧化酶(SOD2)、gpx4、ACSL4蛋白的表达。结果显示,与模型组比较,经雷公藤多苷(7.5 mg·kg^(-1))和大戟脂总三萜(32、64、128 mg·kg^(-1))治疗后,大鼠双侧后肢肿胀程度明显减轻,关节炎评分显著下降,关节组织病变程度减轻;关节组织中MDA和Fe^(2+)含量降低,GSH含量和SOD活性增加;氧化因子nrf2、gpx4的蛋白表达和mRNA水平显著增加,ACSL4的蛋白表达和mRNA相对含量显著降低;nrf2/ho-1/gpx4通路的Keap1、NQO1、ho-1、SOD2蛋白表达水平也显著升高。综上所述,大戟脂总三萜可通过抑制脂质过氧化从而抑制细胞异常铁死亡发挥抗RA作用,作用机制可能与其对nrf2/ho-1/gpx4信号通路的调控相关。

关键词：大戟脂总三萜类风湿性关节炎抗类风湿性关节炎活性 nrf2/ho-1/gpx4信号通路

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基于铁代谢探讨不稳定型心绞痛中医证型特点及解毒活血中药组分配伍抗动脉粥样硬化的机制研究

基于铁代谢探讨不稳定型心绞痛中医证型特点及解毒活血中药组分配...

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作者：陈纪烨中国中医科学院

学位级别：博士

研究目的:观察铁代谢参数与不稳定型心绞痛(UA)不同证型的相关性,并进一步探索铁代谢参数对热毒血瘀证的诊断和预测价值;从nrf2/ho-1/gpx4信号通路介导的铁死亡途径观察基于“瘀毒”理论的解毒活血中药组分配伍(虎杖苷配伍山楂总黄酮)... 详细信息

研究目的: 观察铁代谢参数与不稳定型心绞痛(UA)不同证型的相关性,并进一步探索铁代谢参数对热毒血瘀证的诊断和预测价值;从nrf2/ho-1/gpx4信号通路介导的铁死亡途径观察基于“瘀毒”理论的解毒活血中药组分配伍(虎杖苷配伍山楂总黄酮)抗动脉粥样硬化(AS)、稳定易损斑块的作用机制。研究方法: 临床研究本研究收集2021年10月-2023年10月在中国中医科学院西苑医院确诊为UA的住院患者213例,入选患者辨证分为痰瘀互结证、热毒血瘀证、气滞血瘀证、气虚血瘀证、寒凝血瘀证五种证型,同时纳入30例健康对照组。收集患者的一般资料、铁代谢参数、实验室指标、颈动脉超声、冠脉造影/CTA结果等临床数据,运用单因素分析UA不同中医证型间上述指标的差异及与铁代谢指标的相关性。进一步分析热毒血瘀证与非热毒血瘀证患者上述临床数据的差异,并采用受试者工作特征曲线(ROC)评估铁代谢指标的预测价值,分析灵敏度和特异性。通过SPSS 26.0统计软件对收集数据进行统计分析,P<0.05为有统计学意义。动物实验取50只雄性SPF级ApoE-/-小鼠,随机分为模型组(Model)、辛伐他汀组(Simvastatin,5mg/kg/d)、解毒组(虎杖苷,200mg/kg/d)、活血组(山楂总黄酮,100mg/kg/d)、解毒活血配伍组(虎杖苷200mg/kg/d,山楂总黄酮100mg/kg/d),每组10只,给予高脂饲料喂养12周建立AS模型;10只C57BL/6小鼠作为正常对照组(Control),给予普通饲料喂养。通过灌胃给药8周后,处死收集小鼠血清样本,剥离主动脉,全自动生化分析仪进行血脂检测;采用主动脉油红O染色、HE染色及Masson染色进行主动脉斑块病理组织学观察;免疫组化法检测斑块中CD68(巨噬细胞)、α-SMA(平滑肌细胞)的表达情况,计算斑块易损指数;普鲁士蓝染色观察斑块中铁沉积水平;透射电镜进行主动脉超微结构观察;免疫荧光双标法检测核因子E2相关因子2(nrf2)、血红素氧化酶1(ho-1)在巨噬细胞核中的表达;ELISA检测主动脉铁(Fe)、活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)、8-羟化脱氧鸟苷(8-OHdG)和4羟基壬烯醛(4HNE)水平探究铁和氧化损伤程度;Western blot及RT-qPCR检测nrf2、ho-1、谷胱甘肽过氧化酶4(gpx4)、转铁蛋白受体1(TFR1)、溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、膜铁转运蛋白1(FPN1)、铁蛋白重链(FTH1)蛋白及mRNA表达水平。研究结果: 临床研究 1.对照组与UA组比较,UA组患者一般资料中的身体质量指数(BMI)升高(P<0.01);实验室指标中白细胞计数(WBC)、载脂蛋白A(APOA1)、同型半胱氨酸(HCY)、血尿酸(SUA)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、脂蛋白a(LPa)水平显著升高(P<0.05,P<0.01);铁代谢参数中血清铁(SI)、血清铁蛋白(SF)水平均明显升高(P<0.01),转铁蛋白(TRF)、总铁结合力(TIBC)水平降低(P<0.01),不饱和铁结合力(UIBC)差异无统计学意义(P>0.05);采用多因素二元Logistic回归分析结果显示APOA1、HCY、hs-CRP、SF为UA患者的独立影响因素。 2.213例UA中医证型构成:痰瘀互结66例(30.98%)、热毒血瘀54例(25.35%)、气滞血瘀40例(18.78%)、气虚血瘀32例(15.02%)、寒凝血瘀21例(9.86%)。一般资料的卡方检验结果显示:BMI、吸烟史、既往史在各证型分布上有显著性差异(P<0.01);实验室检查:不同中医证型患者的HCY、hs-CRP、SUA、LDL-C、HDL-C、APOB、LPa 水平存在差异(P<0.05,P<0.01);铁代谢参数:不同中医证型患者的SI、SF、TRF、TIBC水平有统计学意义(P<0.01),两两比较显示热毒血瘀证组患者SI、SF值高于其他证型(P<0.01),TIBC、TRF值低于其他证型(P<0.01);颈动脉超声:不同中医证型患者的颈动脉超声指标无统计学意义(P>0.05);CTA/冠脉造影:不同中医证型间的冠脉病变支数、冠脉狭窄程度差异有统计学意义(P<0.01),热毒血瘀证患者多支病变比例最高(57.78%),且多为重度病变,痰瘀互结证单双支病变比例最高(31.25%、46.15%),且多为中度病变。 ***热毒血瘀证组与非热毒血瘀证相比,一般资料:UA热毒血瘀证组患者高血压、高血脂、2型糖尿病患病率高于非热毒血瘀证组患者(P<0.05,P<0.01);实验室检

关键词：不稳定型心绞痛铁代谢动脉粥样硬化解毒活血中药组分配伍虎杖苷配伍山楂总黄酮 nrf2/ho-1/gpx4信号通路巨噬细胞铁死亡

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