检索结果-内蒙古大学图书馆

pdl1融合蛋白抑制CD8^(+)T细胞过度活化对小鼠脑型疟的保护性作用

热带医学杂志 2022年第3期22卷 322-326,338,447页

作者：王旭张宁宁沈燕赵晓庆梁姣王军空军军医大学基础医学院学员二大队陕西西安710032 空军军医大学基础医学院微生物与病原生物学教研室陕西西安710032 西安电力医院心肾内科陕西西安710000

目的探讨免疫检查点程序性死亡受体-1(pd-1)/pdl1通路在脑型疟(CM)中的作用,研究人为强化CD8^(+)T细胞pd-1/pdl1通路对小鼠CM模型的保护性作用。方法建立小鼠实验型脑型疟(ECM)模型,对其脑组织切片进行HE染色和免疫荧光染色,评价ECM小... 详细信息

目的探讨免疫检查点程序性死亡受体-1(pd-1)/pdl1通路在脑型疟(CM)中的作用,研究人为强化CD8^(+)T细胞pd-1/pdl1通路对小鼠CM模型的保护性作用。方法建立小鼠实验型脑型疟(ECM)模型,对其脑组织切片进行HE染色和免疫荧光染色,评价ECM小鼠脑部病理变化;分离ECM小鼠脾脏CD8^(+)T细胞,流式细胞术检测其pd-1分子表达,评价脾脏CD8^(+)T细胞活化情况;对ECM小鼠脾脏CD8^(+)T细胞进行羧基荧光素二醋酸盐琥珀酰亚胺酯(CFSE)染色,评价其增殖情况;分离小鼠原代脑血管内皮细胞(BMECs),添加γ干扰素(IFN-γ)和感染疟原虫的红细胞活化BMECs,建立CD8^(+)T细胞-BMECs共孵育模型,模拟ECM小鼠脑部免疫微环境,使用乳酸脱氢酶(LDH)释放实验评价活化的脾脏CD8^(+)T细胞对BMECs的杀伤效果;利用CD8^(+)T细胞-BMECs共孵育模型和小鼠脑组织切片免疫荧光实验,检测BMECs、小胶质细胞、星形胶质细胞的pdl1表达情况;体外表达具有生物学活性的pdl1-IgG1Fc融合蛋白和IgG1Fc对照蛋白;使用pdl1-IgG1Fc融合蛋白干预ECM小鼠,通过记录小鼠存活时间、检测血清细胞因子含量、以及CD8^(+)T细胞-BMECs共孵育模型,评价pdl1-IgG1Fc融合蛋白降低CD8^(+)T细胞过度活化状态,降低脑型疟症状的作用。结果ECM小鼠脑部血脑屏障开放,CD8^(+)T细胞浸润至脑实质,且部分CD8^(+)T细胞与神经元存在“共定位”现象,ECM小鼠脾脏CD8^(+)T细胞pd-1表达水平上调,活化增殖程度升高;CD8^(+)T细胞-BMECs共孵育模型证实,活化的CD8^(+)T细胞可有效杀伤BMECs,导致BBB开放和中枢神经系统损伤;CD8^(+)T细胞-BMECs共孵育模型表明,脑部免疫微环境可诱导内皮细胞高表达pdl1分子,脑组织切片免疫荧光实验也证实ECM小鼠的小胶质细胞和星形胶质细胞高表达pdl1分子;与IgG1Fc对照蛋白相比,pdl1-IgG1Fc融合蛋白干预ECM小鼠,可抑制其CD8^(+)T细胞过度活化以及对BMECs的杀伤功能,缓解ECM小鼠体内过度炎症水平并显著降低ECM的发生率和死亡率。结论pd-1/pdl1信号通路在CM发病过程中发挥重要作用,pdl1-IgG1Fc融合蛋白可有效降低CD8^(+)T细胞的过度活化程度,对于维持宿主免疫平衡具有积极作用,是一个有前景的以过度活化的CD8^(+)T细胞为靶点的CM免疫辅助治疗手段。

关键词： pd-1/pdl1信号通路 pdl1融合蛋白脑型疟 CD8^(+)T细胞免疫病理损伤

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