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基于ripk1/ripk3/mlkl信号通路探讨清解化攻方对重症急性胰腺炎大鼠胰腺坏死性凋亡的影响

中国药理学通报 2024年第8期40卷 1489-1494页

作者：朱晓东冯敏超刘锟荣班莹唐曦平陈国忠广西中医药大学广西南宁530200 广西中医药大学第一附属医院广西南宁530023 广西医科大学附属肿瘤医院广西南宁530021 广西中医药防治医学分子生物重点实验室广西南宁530023

目的探讨清解化攻方调控ripk1/ripk3/mlkl信号通路对重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)大鼠胰腺坏死性凋亡的治疗作用及机制。方法采用逆行胰胆管注射牛磺胆酸钠建立SAP大鼠模型,分别设置假手术组、模型组、不同剂量清解... 详细信息

目的探讨清解化攻方调控ripk1/ripk3/mlkl信号通路对重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)大鼠胰腺坏死性凋亡的治疗作用及机制。方法采用逆行胰胆管注射牛磺胆酸钠建立SAP大鼠模型,分别设置假手术组、模型组、不同剂量清解化攻方给药组和阳性对照组,不同剂量清解化攻方组予低中高剂量中药灌胃、阳性对照组予乌司他丁药物干预、假手术组和模型组予生理盐水灌胃;HE染色观察胰腺病理;ELISA检测大鼠血清α-淀粉酶、IL-1β、IL-6和TNF-α水平;免疫组化和Western blot检测大鼠胰腺组织ripk1、ripk3、mlkl蛋白表达;qRT-PCR检测大鼠胰腺组织ripk1、ripk3、mlkl mRNA转录水平。结果与假手术组比,模型组大鼠胰腺针叶细胞弥漫性坏死、小叶间隔水肿明显、炎性细胞浸润,α-淀粉酶、IL-1β、IL-6和TNF-α水平明显升高(P<0.01),ripk1、ripk3、mlkl蛋白及mRNA表达水平显著升高(P<0.01);与模型组比,清解化攻方各剂量组和阳性对照组明显改善胰腺组织病理学,减少胰腺组织坏死凋亡,降低α-淀粉酶、IL-1β、IL-6和TNF-α表达水平(P<0.01),降低ripk1、ripk3、mlkl蛋白及mRNA表达水平(P<0.01)。结论清解化攻方可能通过调控ripk1/ripk3/mlkl信号通路,改善胰腺组织坏死性凋亡,从而起到保护胰腺组织的作用,减缓疾病的进展。

关键词：重症急性胰腺炎清解化攻方 ripk1/ripk3/mlkl信号通路坏死性凋亡胰腺作用机制

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苍术素通过激活ripk1/ripk3/mlkl信号通路诱导非小细胞肺癌A549细胞程序性坏死并抑制裸鼠移植瘤生长

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中国肿瘤生物治疗杂志 2024年第2期31卷 146-153页

作者：王乙波焦斌王小强陈歭行曾慈梅海口市人民医院呼吸与危重症医学科海南海口570000

目的:探讨苍术素(ATR)通过调节受体相互作用蛋白激酶(ripk)1/ripk3/混合谱系激酶结构域样(mlkl)信号通路对非小细胞肺癌(NSCLC)A549细胞程序性死亡及裸鼠移植瘤生长的影响。方法:使用0~160μmol/L的ATR处理A549细胞,MTT法检测细胞存活... 详细信息

目的:探讨苍术素(ATR)通过调节受体相互作用蛋白激酶(ripk)1/ripk3/混合谱系激酶结构域样(mlkl)信号通路对非小细胞肺癌(NSCLC)A549细胞程序性死亡及裸鼠移植瘤生长的影响。方法:使用0~160μmol/L的ATR处理A549细胞,MTT法检测细胞存活率以确定后续实验给药浓度。使用ATR和/或ripk1抑制剂Nec-1(necrostatin-1)、caspase抑制剂Z-VADFMK处理A549细胞,验证ATR是否诱导A549细胞发生程序性坏死。将A549细胞分为对照组、ATR-L组、ATR-M组、ATR-H组(分别用0、10、20、40μmol/L ATR处理)、ATR+Nec-1组(40μmol/L ATR+50μmol/L Nec-1处理),处理24 h后,采用PI单染及Hoechst33342/PI双染法检测细胞死亡情况、透射电镜观察细胞死亡形态、DCFH-DA荧光探针法检测细胞内ROS水平、JC-1染色法检测线粒体膜电位、WB法检测细胞中ripk1/ripk3/mlkl信号通路相关蛋白质的表达水平。构建A549细胞裸鼠移植瘤模型,用10 mg/kg ATR(溶于玉米油中)对裸鼠灌胃给药5周,观察ATR对移植瘤生长的影响,WB法检测移植瘤组织中ripk1/ripk3/mlkl信号通路相关蛋白质的表达水平。结果:10~160μmol/L的ATR可显著抑制A549细胞增殖,选择10、20、40μmol/L的ATR进行后续实验。ATR组A549细胞存活率显著低于对照组(P<0.01)和ATR+Nec-1组(P<0.01),而ATR+z-VAD组细胞存活率显著低于z-VAD组(P<0.01),说明ATR可诱导A549细胞发生程序性坏死而非凋亡。与对照组比较,ATR处理组A549细胞发生肿胀,线粒体内脊消失呈空泡化,细胞内容物向外泄漏,细胞核聚集,表现为坏死特征,ATR-L组、ATR-M组、ATR-H组A549细胞死亡率、ROS水平及p-ripk1、p-ripk3、p-mlkl表达水平均显著升高,线粒体膜电位显著降低(均P<0.01),且呈药物浓度依赖性;与ATR-H组比较,ATR+Nec-1组细胞死亡率、ROS及p-ripk1、p-ripk3、p-mlkl表达水平降低,线粒体膜电位显著升高(均P<0.01)。裸鼠移植瘤实验结果显示,与对照组比较,ATR组裸鼠移植瘤体积、移植瘤质量均降低(P<0.05,或P<0.01),而与瘤组织中p-ripk1、p-ripk3、p-mlkl蛋白表达水平均显著升高(均P<0.01)。结论:ATR可能通过激活ripk1/ripk3/mlkl信号通路诱导A549细胞发生程序性坏死,抑制A549细胞及其裸鼠移植瘤的生长。

关键词：苍术素 ripk1/ripk3/mlkl信号通路非小细胞肺癌 A549细胞程序性坏死

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MiR-139-5p靶向ripk1/ripk3/mlkl信号通路对慢性脑低灌注大鼠认知障碍的影响

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天津医药 2023年第11期51卷 1187-1193页

作者：史文倩赵美英黄捷贺桂汪桂青郑州大学附属郑州中心医院老年医学科 450000

目的探究微小RNA(miR)-139-5p靶向受体相互作用蛋白激酶(ripk)1/ripk3/混合系列蛋白激酶结构域蛋白(mlkl)信号通路对慢性脑低灌注(CCH)大鼠认知障碍的影响。方法将60只SPF级SD大鼠采用随机数字表法分为假手术组(Sham组)、模型组(Model组... 详细信息

目的探究微小RNA(miR)-139-5p靶向受体相互作用蛋白激酶(ripk)1/ripk3/混合系列蛋白激酶结构域蛋白(mlkl)信号通路对慢性脑低灌注(CCH)大鼠认知障碍的影响。方法将60只SPF级SD大鼠采用随机数字表法分为假手术组(Sham组)、模型组(Model组)、miR-NC组、miR-139-5p mimic组、miR-139-5p mimic+ripk1抑制剂Nec-1组(miR-139-5p mimic+Nec-1组),每组12只。除Sham组外,其余组均采用永久性结扎双侧颈总动脉构建CCH模型。采用新物体识别实验、Morris水迷宫实验评价大鼠的认知功能;酶联免疫吸附试验(ELISA)检测大鼠海马组织谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素6(IL-6)水平。实时荧光定量PCR(qPCR)法检测大鼠海马组织miR-139-5p及ripk1、ripk3、mlkl m RNA表达。Western blot法检测大鼠海马组织ripk1、ripk3、mlkl、突触素(SYP)、突触后密度蛋白95(PSD95)、α-突触核蛋白(α-SYN)蛋白的表达。双萤光素酶报告基因实验验证miR-139-5p和ripk1的靶向关系。结果与Sham组相比,Model组大鼠分辨系数降低,目标象限停留时间缩短,海马组织miR-139-5p、GSH-Px、SOD水平降低,SYP、PSD95蛋白表达降低(P<0.05),逃避潜伏期延长,海马组织MDA、TNF-α、IL-6水平升高,ripk1、ripk3、mlkl mRNA和蛋白、α-SYN蛋白表达升高(P<0.05)。与Model组、miR-NC组相比,miR-139-5p mimic组相关指标的表达趋势与上述相反(P<0.05)。Nec-1进一步促进了上调miR-139-5p表达对CCH大鼠认知功能的恢复(P<0.05)。miR-139-5p和ripk1存在结合位点。结论上调miR-139-5p可能通过靶向抑制ripk1/ripk3/mlkl信号通路减轻CCH大鼠的认知障碍。

关键词：认知障碍 ripk1/ripk3/mlkl信号通路微小RNA-139-5p 慢性脑低灌注

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基于ripk1/ripk3/mlkl信号通路探讨白头翁汤对溃疡性结肠炎小鼠肠黏膜愈合的影响

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中国中医药信息杂志 2024年第7期31卷 106-112页

作者：胡建生王雯杨雪亮许凌云张欣颖苏红波张永丽蔺淑梅孙林梅西安市中医医院陕西西安710016 西安交通大学第一附属医院陕西西安710061

目的基于ripk1/ripk3/mlkl信号通路探讨白头翁汤对溃疡性结肠炎小鼠肠黏膜愈合的影响及作用机制。方法30只C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组、模型组、白头翁汤组、英夫利西单抗组和联合组(白头翁汤+英夫利西单抗),每组6只。采用3.5%葡聚... 详细信息

目的基于ripk1/ripk3/mlkl信号通路探讨白头翁汤对溃疡性结肠炎小鼠肠黏膜愈合的影响及作用机制。方法30只C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组、模型组、白头翁汤组、英夫利西单抗组和联合组(白头翁汤+英夫利西单抗),每组6只。采用3.5%葡聚糖硫酸钠溶液自由饮用7 d建立溃疡性结肠炎小鼠模型,造模结束后,白头翁汤组每日予8 g/kg白头翁汤药液灌胃,英夫利西单抗组予5 mg/kg英夫利西单抗腹腔注射,联合组同步灌胃和腹腔注射,对照组和模型组予等体积生理盐水灌胃,连续7 d。每日记录小鼠体质量,观察粪便性状并进行疾病活动指数(DAI)评分,干预结束后测量结肠长度,ELISA检测血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量,HE染色观察结肠组织形态,RT-qPCR检测结肠组织受体相互作用蛋白激酶(ripk)1、ripk3、混合系激酶区域样蛋白(mlkl)mRNA表达,Western blot和免疫荧光染色检测结肠组织ripk1、ripk3、mlkl蛋白表达。结果与对照组比较,模型组小鼠体质量降低(P<0.01),DAI评分升高(P<0.01),结肠长度缩短(P<0.01),血清IL-6、TNF-α含量升高(P<0.01);结肠黏膜破坏,隐窝及腺体结构消失,大量炎性细胞浸润,结肠组织病理评分升高(P<0.01);结肠组织ripk1、ripk3、mlkl mRNA和蛋白表达升高(P<0.01,P<0.05)。与模型组比较,各给药组小鼠体质量增加(P<0.01),DAI评分降低(P<0.01),结肠长度增加(P<0.01),血清IL-6、TNF-α含量降低(P<0.05,P<0.01);结肠黏膜屏障破坏减轻,结肠组织病理评分降低(P<0.05);结肠组织ripk1、ripk3、mlkl mRNA和蛋白表达降低(P<0.05,P<0.01)。结论白头翁汤能减轻溃疡性结肠炎小鼠肠黏膜损伤、缓解炎症,其作用机制可能与抑制ripk1/ripk3/mlkl信号通路有关。

关键词：溃疡性结肠炎白头翁汤肠上皮细胞 ripk1/ripk3/mlkl信号通路小鼠

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索法酮通过ripk1/ripk3/mlkl信号通路改善非甾体抗炎药诱导的大鼠小肠黏膜损伤

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医药导报 2025年第6期44卷 854-861页

作者：谭杰曹玉萍王俊先陈思中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)消化内科合肥230000 安徽理工大学医学院淮南232001 安徽省第二人民医院消化内科合肥230000

目的探讨索法酮对非甾体抗炎药(NSAIDs)诱导小肠黏膜损伤模型大鼠的保护作用及可能机制。方法第1组实验将大鼠随机分为5组(n=5):正常对照组、双氯芬酸组(双氯芬酸7.5 mg·kg^(-1))、索法酮大剂量组(索法酮10 mg·kg^(-1)+双氯芬... 详细信息

目的探讨索法酮对非甾体抗炎药(NSAIDs)诱导小肠黏膜损伤模型大鼠的保护作用及可能机制。方法第1组实验将大鼠随机分为5组(n=5):正常对照组、双氯芬酸组(双氯芬酸7.5 mg·kg^(-1))、索法酮大剂量组(索法酮10 mg·kg^(-1)+双氯芬酸7.5 mg·kg^(-1))、索法酮中剂量组(索法酮5 mg·kg^(-1)+双氯芬酸7.5 mg·kg^(-1))、索法酮小剂量组(索法酮2 mg·kg^(-1)+双氯芬酸7.5 mg·kg^(-1)),每日灌胃1次,连续7 d,测血清D-乳酸水平,苏木精-伊红(HE)染色观察小肠组织学损伤并行病理评分。第2组实验将大鼠随机分为3组(n=7):正常对照组、双氯芬酸组(双氯芬酸7.5 mg·kg^(-1))、索法酮组(索法酮2 mg·kg^(-1)+双氯芬酸7.5 mg·kg^(-1)),监测大鼠体质量、24 h饮食、24 h饮水量,试剂盒检测细胞因子白细胞介素(IL)-6、γ干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α),检测炎症标志物C反应蛋白(CRP)、D-乳酸、小肠组织活性氧(ROS)、乳酸脱氢酶(LDH)、线粒体膜电位水平,电镜观察上皮细胞超微结构,蛋白免疫印迹法检测细胞间连接蛋白[咬合蛋白(Occludin)、闭合蛋白-1(Claudin-1)、α-连环蛋白(α-Catenin)]、程序性坏死通路相关蛋白受体相互作用蛋白激酶1(ripk1)、ripk3和混合谱系激酶结构域样假激酶(mlkl)、磷酸化mlkl(p-mlkl)表达水平。结果第1组实验中,双氯芬酸组小肠组织学损伤明显,D-乳酸水平及病理评分较正常对照组升高(P<0.01),索法酮干预后,小肠组织学损伤减轻,D-乳酸及病理评分明显降低(P<0.05或P<0.01),不同剂量索法酮组病理评分差异无统计学意义(P>0.05)。第2组实验中,与正常对照组比较,双氯芬酸组大鼠体质量减小、24 h平均饮食和饮水量减少,IL-6、IFN-γ、TNF-α、CRP、D-乳酸、小肠组织ROS强度、LDH活性、ripk1、ripk3、p-mlkl/mlkl蛋白表达水平升高(P<0.05或P<0.01),线粒体膜电位及Occludin、Claudin-1、α-Catenin蛋白表达水平降低(P<0.05或P<0.01),索法酮干预后,以上指标均可逆转(P<0.05或P<0.01),但ripk1蛋白表达降低差异无统计学意义(P>0.05)。结论索法酮通过抑制ripk1/ripk3/mlkl依赖的程序性坏死途径,减轻NSAIDs诱导的大鼠小肠黏膜损伤。

关键词：索法酮非甾体抗炎药小肠损伤 ripk1/ripk3/mlkl信号通路

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黄芩苷介导ripk1/ripk3/mlkl信号通路对RPE细胞调控作用的研究

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中国中医眼科杂志 2022年第11期32卷 846-852页

作者：王珍李潆吕海江王露郑博李亚静中国中医科学院眼科医院北京100040 河南省郑州市骨科医院郑州450015 河南中医药大学第三附属医院郑州450003 河南省沈丘县卫生健康委员会沈丘466399 河南省沈丘县德鸿中医院沈丘466399

目的验证受体相互作用蛋白激酶1/受体相互作用蛋白激酶3/混合系激酶区域样蛋白(ripk1/ripk3/mlkl)信号通路参与介导视网膜色素上皮(RPE)细胞坏死性凋亡的过程,探索黄芩苷调控RPE细胞与ripk1/ripk3/mlkl信号通路之间的关系。方法采用细... 详细信息

目的验证受体相互作用蛋白激酶1/受体相互作用蛋白激酶3/混合系激酶区域样蛋白(ripk1/ripk3/mlkl)信号通路参与介导视网膜色素上皮(RPE)细胞坏死性凋亡的过程,探索黄芩苷调控RPE细胞与ripk1/ripk3/mlkl信号通路之间的关系。方法采用细胞计数试剂-8(CCK8)实验测定黄芩苷0~200.0μmol/L的安全浓度范围、最佳有效浓度和最佳给药时间。将RPE细胞ARPE-19分成3组,对照组(CG)正常培养,模型组(MG)给予含1 mg/mL碘酸钠的完全培养基刺激,黄芩苷组(BG)在MG组基础上给予25.0μmol/L黄芩苷培养,3组均培养48 h。CCK-8法检测ARPE-19细胞活力;免疫荧光法观察细胞形态;WesternBlot法检测各组细胞ripk1/ripk3/mlkl信号通路相关蛋白的表达水平。结果(1)安全浓度范围:与0μmol/L组比较,黄芩苷50.0、100.0、200.0μmol/L组的细胞活力均降低(t_(50.0)=3.236,P=0.032;t_(100.0)=6.165,P=0.004;t_(200.0)=7.840,P=0.001);与25.0μmol/L组比较,1.0、10.0、50.0μmol/L组的细胞活力差异无统计学意义(均P>0.05),0.1μmol/L组的细胞活力升高(t=4.848,P=0.008),100.0、200.0μmol/L组的细胞活力降低,差异有统计学意义(t_(100.0)=9.714,P=0.001;t_(200.0)=9.485,P=0.001)。因此,黄芩苷的安全浓度范围为0~25.0μmol/L。(2)最佳给药浓度:当黄芩苷浓度为25.0μmol/L时,细胞活性最高,与0.1、1.0、10.0μmol/L浓度组比较,差异均有统计学意义(t_(0.1)=8.987,P=0.001;t_(1.0)=6.809,P=0.002;t_(10.0)=3.320,P=0.029),故25.0μmol/L为黄芩苷最佳给药浓度。(3)最佳给药时间:与CG组比较,MG组24、48、72 h细胞活力均下降(t_(24 h)=8.118,P=0.001;t_(48 h)=12.330,t_(72 h)=26.873,均P=0.000);与MG组比较,BG组24、48、72 h细胞活力均升高(t_(24 h)=8.632,P=0.001;t_(48 h)=12.148,t_(72 h)=10.539,均P=0.000),差异均有统计学意义,故选择时间最短的24 h作为黄芩苷最佳给药时间。(4)细胞形态:在24、48、72 h时,CG组细胞核呈现强荧光,MG组细胞核呈现核浓缩,染色加深,部分细胞表现为核碎裂,BG组细胞核呈现强荧光,核碎裂现象减少。(5)ripk1/ripk3/mlkl信号通路:与CG组比较,MG组ripk1、ripk3、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)表达水平升高(t_(ripk1)=7.352,P=0.002;t_(ripk3)=6.926,P=0.002;t_(HMGB1)=3.785,P=0.019);与MG组比较,BG组ripk1、ripk3、HMGB1表达水平下降(t_(ripk1)=7.012,P=0.002;t_(ripk3)=6.085,P=0.004;t_(HMGB1)=3.386,P=0.028),差异均有统计学意义。结论ripk1/ripk3/mlkl信号通路可能参与了RPE细胞的坏死性凋亡,黄芩苷可能通过调控ripk1/ripk3/mlkl信号通路发挥抑制细胞坏死性凋亡的作用。

关键词： ripk1/ripk3/mlkl信号通路干性年龄相关性黄斑变性视网膜色素上皮细胞黄芩苷

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苗药验方四大血可减少关节炎大鼠滑膜组织的坏死性凋亡和血管新生:基于抑制ripk1/ripk3/mlkl通路

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南方医科大学学报 2022年第12期42卷 1774-1782页

作者：王远迎戴兴月陈春彦程培钧陈松江黎欣悦毕炫程瑶吴昌学吴宁贵州医科大学基础医学院贵州贵阳550004 贵州医科大学麻醉医学院贵州贵阳550004 贵州医科大学临床医学院贵州贵阳550004 贵州医科大学医学分子生物学重点实验室贵州贵阳550004

目的探究贵州苗医验方“四大血”(SX)对胶原诱导型关节炎(CIA)大鼠滑膜组织坏死性凋亡和滑膜血管新生的作用机制。方法将42只SD大鼠均分为空白组(Nor)、模型组(Mod)、雷公藤多苷片阳性对照组(GTW,40 g/kg)和SX高、中、低剂量组(SX 40 g... 详细信息

目的探究贵州苗医验方“四大血”(SX)对胶原诱导型关节炎(CIA)大鼠滑膜组织坏死性凋亡和滑膜血管新生的作用机制。方法将42只SD大鼠均分为空白组(Nor)、模型组(Mod)、雷公藤多苷片阳性对照组(GTW,40 g/kg)和SX高、中、低剂量组(SX 40 g/kg、SX 20 g/kg、SX 10 g/kg),7只/组。构建CIA大鼠模型。建模后测量大鼠双后肢足跖肿胀程度并进行关节炎指数评分。ELISA法检测血清中TNF-α、IL-1β和IL-17变化,HE染色法观察大鼠关节滑膜病理变化,Real-time PCR检测滑膜组织中VEGF、MMP-9、Ang-1、ripk1、ripk3、Caspase-8 m RNA表达水平,Western blot检测滑膜组织中VEGF、MMP9、Ang-1、STAT-3、ripk1、ripk3、mlkl、p-mlkl、Caspase-8蛋白表达水平。结果GTW组和SX高、中、低剂量组足跖肿胀度及关节炎指数评分均小于Mod组(P<0.05)。在光镜下观察大鼠关节滑膜病理组织切片,Mod组可见大量炎性细胞浸润,各层组织结构混乱;而药物治疗组中,炎性细胞浸润、滑膜血管新生和滑膜增生程度均降低。且随SX剂量增高,治疗效果呈逐渐增强的趋势。与Mod组相比,GTW组和SX 40 g/kg组大鼠血清中TNF-α、IL-1β和IL-17含量,滑膜组织中ripk1、ripk3、VEGF、Ang-1、MMP9 mRNA和蛋白表达均降低(P<0.05),Caspase-8 mRNA和蛋白表达水平增高(P<0.05)并下调Stat-3蛋白表达和mlkl的磷酸化水平(P<0.05)。结论SX可以改善CIA大鼠滑膜血管新生,其机制可能与抑制RIP1/RIP3/mlkl信号通路激活,并下调促血管生长因子VEGF、Ang-1、MMP9、STAT-3表达有关。

关键词：苗医药方“四大血” 类风湿性关节炎 ripk1/ripk3/mlkl信号通路炎症血管新生

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基于ripk1/ripk3/mlkl途径探讨温肺降浊方对VaD大鼠坏死性凋亡的影响

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时珍国医国药 2025年第1期36卷 1-8页

作者：张鼎陈炜秦红玲张玲向军军王开龙姚春胡跃强广西中医药大学广西南宁530001 广西中医药大学第一附属医院广西南宁530023

目的探讨温肺降浊方是否抑制ripk1/ripk3/mlkl途径减少坏死性凋亡,从而对血管性痴呆(VD)模型大鼠发挥脑保护作用。方法健康雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、抑制剂组、温肺降浊方低剂量、中剂量和高剂量组,除假手术组,其余各组制备... 详细信息

目的探讨温肺降浊方是否抑制ripk1/ripk3/mlkl途径减少坏死性凋亡,从而对血管性痴呆(VD)模型大鼠发挥脑保护作用。方法健康雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、抑制剂组、温肺降浊方低剂量、中剂量和高剂量组,除假手术组,其余各组制备VaD模型,造模成功后各组以相应药物灌胃,治疗3周后进行各项检测。观察各组大鼠行为学、海马CA1区形态学损伤和Nissl小体变化情况,ELISA检测血清中IL-1β、IL-6和TNF-α浓度;Western blot和qRT-PCR检测ripk1/ripk3/mlkl通路蛋白及mRNA的表达情况。结果与假手术组比较,模型组和各干预组大鼠逃避潜伏期延长(P<0.05),穿越平台次数缩短(P<0.05),海马神经元形态稀松,部分细胞形态破裂,出现水肿,细胞核缩小,Nissl小体严重缺失,结构空洞;血清中IL-1β、IL-6和TNF-α表达升高(P<0.05);大鼠海马组织中ripk1/ripk3/mlkl通路蛋白及mRNA表达升高(P<0.05);与模型组比较,抑制剂组和温肺降浊方高剂量组大鼠逃避潜伏期缩短(P<0.05),穿越平台次数增加(P<0.05),海马神经元数量增多,细胞排列紧密,形态逐渐规整,结构较为完整;血清中IL-1β、IL-6和TNF-α表达下降(P<0.05);海马组织中ripk1/ripk3/mlkl通路蛋白及mRNA表达下降(P<0.05)。结论温肺降浊方可以抑制ripk1/ripk3/mlkl途径以减少坏死性凋亡,从而改善大脑认知情况,发挥脑保护效应。

关键词：温肺降浊方坏死性凋亡 ripk1/ripk3/mlkl信号通路血管性痴呆神经元凋亡作用机制

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大黄蛰虫丸抑制坏死性凋亡信号通路改善大鼠睾丸衰老的作用和机制

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中国中药杂志 2022年第15期47卷 4119-4127页

作者：李欢涂玥万毅刚穆耕林吴薇陈佳鑫王美子王杰符燕蔡玉丰王玉 WAN Zi-yue 南京中医药大学鼓楼临床医学院中医科江苏南京210008 南京中医药大学针灸推拿学院·养生康复学院江苏南京210023 江苏省中医药健康养生技术工程研究中心江苏南京210023 南京大学医学院附属鼓楼医院中医科江苏南京210008 南京大学中医研究院江苏南京210008 Graduate School of Social Sciences Faculty of Social Sciences Hitotsubashi University Tokyo 186-8601

为了探究传统经方——大黄蛰虫丸(Dahuang Zhechong Pills,DHZCP)在体内改善睾丸衰老(testicular aging,TA)的作用和机制,笔者将24只雄性大鼠随机分成正常组、模型组、DHZCP组和维生素E(vitamin E,VE)组,通过D-半乳糖(D-galactose,D-gal)连续灌胃建立大鼠TA模型。在实验期间,每天经灌胃分别给予DHZCP组和VE组大鼠DHZCP混悬液和VE混悬液;此外,经灌胃给予正常组和模型组大鼠生理盐水。在D-gal和不同药物联合干预60 d后,处死全部大鼠,收集血液及睾丸组织,进而,针对模型鼠TA和睾丸细胞坏死性凋亡相关的各项指标进行检测和观察。这些指标包括各组大鼠衰老表型、睾丸总质量和睾丸指数、睾丸组织病理学特征和生精细胞数、性激素水平、睾丸组织活性氧(reactive oxygen species,ROS)产物表达特征、睾丸组织细胞周期蛋白表达水平和表达特征以及受体相互作用蛋白激酶1(receptor interacting serine/threonine protein kinase 1,ripk1)/受体相互作用蛋白激酶3(receptor interacting serine/threonine protein kinase 3,ripk3)/底物混合谱系激酶样蛋白(mixed lineage kinase domain like pseudokinase,mlkl)信号通路关键信号分子蛋白表达水平。结果显示,对于TA模型鼠,DHZCP和VE都能改善衰老表型、睾丸总质量和睾丸指数、睾丸组织病理性特征和生精细胞数、血清睾酮和血清卵泡刺激素水平、睾丸组织ROS表达特征以及P21、P53蛋白表达水平和表达特征;此外,DHZCP与VE都能改善模型鼠睾丸组织ripk1/ripk3/mlkl信号通路关键信号分子蛋白表达水平;其中,对于ripk3的改善作用,DHZCP优于VE。总之,在该研究中,笔者发现,DHZCP与VE相似,在体内能改善D-gal诱导的大鼠TA,其作用机制与抑制ripk1/ripk3/mlkl信号通路活性而减轻睾丸细胞坏死性凋亡有关。该研究为传统经方在男性健康领域的开发应用提供了初步的药理学证据。

关键词：大黄蛰虫丸睾丸衰老坏死性凋亡 ripk1/ripk3/mlkl信号通路

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基于网络药理学与实验验证探讨加味半夏厚朴汤防治食管癌的作用机制

引用

中医学报 2024年第10期39卷 2191-2202页

作者：陈晓乐李永亮李明彦李振华张勤生河南中医药大学第二附属医院/河南省中医院河南郑州450002

目的:运用网络药理学和分子对接预测加味半夏厚朴汤(modified Banxia Houpo decoction,MBHD)治疗食管鳞状上皮内瘤变(esophageal squamous intraepithelial neoplasia,ESIN)的潜在靶点及信号通路,并通过体内外实验加以验证。方法:检索M... 详细信息

目的:运用网络药理学和分子对接预测加味半夏厚朴汤(modified Banxia Houpo decoction,MBHD)治疗食管鳞状上皮内瘤变(esophageal squamous intraepithelial neoplasia,ESIN)的潜在靶点及信号通路,并通过体内外实验加以验证。方法:检索MBHD和ESIN的靶点,并获取两者的交集靶点。构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络,通过聚类分析筛选MBHD治疗ESIN的核心靶点。针对核心靶点作京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析。构建“中药-成分-通路-靶点”网络,通过拓扑分析筛选MBHD治疗ESIN的关键靶点和关键成分,并进行分子对接验证。KYSE-150细胞分为对照组和MBHD组,采用克隆形成实验检测集落形成情况,流式细胞术检测细胞凋亡情况,Western blot、qRT-PCR法检测肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1,ripk1)、受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein kinase 3,ripk3)、混合系列蛋白激酶样结构域(mixed lineage kinase domain like protein,mlkl)表达水平。将15只小鼠平均分为正常组、模型组和治疗组,除正常组外,其余小鼠建立食管癌模型。治疗组灌胃MBHD,连续20周。采用Western blot、qRT-PCR法检测TNF-α、ripk1、ripk3、mlkl表达水平。结果:MBHD靶点896个,ESIN靶点1262个,两者的交集靶点279个。KEGG通路主要包括PI3K/Akt信号通路、C型凝集素受体信号通路、IL-17信号通路、T细胞受体信号通路等。关键靶点包括过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARG)、丝裂原活化蛋白激酶3(mitogen-activated protein kinase 3,MAPK3)、丝裂原活化蛋白激酶14(mitogen-activated protein kinase 14,MAPK14)等,关键成分包括木犀草素、黄芩素、厚朴新酚等。分子对接显示,TNF与黄芩素、木犀草素均具有较好的结合活性。细胞实验显示,MBHD可抑制KYSE-150细胞增殖、诱导细胞凋亡(P<0.05),上调TNF-α、ripk1、ripk3、mlkl蛋白表达水平(P<0.05)。动物实验显示,模型组小鼠食管TNF-α、ripk3、mlkl蛋白表达水平较正常组降低(P<0.05),而MBHD可上调这些蛋白表达水平(P<0.05)。结论:MBHD可能通过木犀草素、黄芩素等成分,调节ripk1/ripk3/mlkl、PI3K/Akt等信号通路,作用于PPARG、MAPK3等靶点,从而发挥防治食管癌的作用。

关键词：加味半夏厚朴汤食管鳞状上皮内瘤变食管癌 ripk1/ripk3/mlkl信号通路网络药理学分子对接小鼠细胞毛德西

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