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中国药科大学学报 2016年第6期47卷 654-660页

作者：梅慧芳孙丽新江振洲张陆勇中国药科大学江苏省新药筛选重点实验室南京210009 中国药科大学江苏省药效研究与评价服务中心南京210009 中国药科大学药物质量与安全预警教育部重点实验室南京210009

1-磷酸鞘氨醇(s1p)是一种具有多种生物活性的鞘脂类代谢产物,通过激活G蛋白偶联受体s1pRs调节重要的生理功能。s1p是维持上皮细胞和内皮细胞屏障功能重要的信号分子,s1p信号通路通过调节黏附连接和紧密连接组装、细胞骨架重排、黏着斑形... 详细信息

1-磷酸鞘氨醇(s1p)是一种具有多种生物活性的鞘脂类代谢产物,通过激活G蛋白偶联受体s1pRs调节重要的生理功能。s1p是维持上皮细胞和内皮细胞屏障功能重要的信号分子,s1p信号通路通过调节黏附连接和紧密连接组装、细胞骨架重排、黏着斑形成,发挥对屏障功能的调控作用,因此s1p信号通路可能成为改善急性肺损伤、炎症性肠病和败血症等疾病中屏障功能紊乱的新靶点。本文对s1p信号通路在上皮细胞和内皮细胞屏障功能调控中的作用及其在屏障功能破坏相关性疾病模型中的保护作用的研究进展进行综述,以期为开发治疗屏障功能破坏相关性疾病的新药提供理论参考。

关键词： s1p信号通路上皮细胞屏障功能内皮细胞屏障功能急性肺损伤炎症性肠病败血症 FTY720

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压应力刺激下s1p信号通路介导牙根吸收的机制研究

压应力刺激下S1P信号通路介导牙根吸收的机制研究

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作者：王涵四川大学

学位级别：硕士

随着社会的发展和人们生活水平的提高,越来越多人要求正畸治疗。牙根吸收作为正畸治疗中常见的并发症,受到临床医师们的重视。牙根吸收若失去控制,则影响使用寿命,破坏咬合,严重者甚至会引起松动脱落,极大的危害了患者的口腔健康。因此... 详细信息

随着社会的发展和人们生活水平的提高,越来越多人要求正畸治疗。牙根吸收作为正畸治疗中常见的并发症,受到临床医师们的重视。牙根吸收若失去控制,则影响使用寿命,破坏咬合,严重者甚至会引起松动脱落,极大的危害了患者的口腔健康。因此,有关正畸力刺激下牙根吸收的机制是目前的研究热点。牙骨质是覆盖在牙根表面的一层矿化组织,具有适应性及修复能力,能够在一定范围保护牙根免受感染、创伤及应力刺激的危害,从而维护牙周组织的稳态及牙根的长久稳固。最适力条件下,牙骨质相较于牙槽骨更能抵抗应力的破坏,这是正畸牙移动的重要生物学基础。但是,正畸临床中很难判断牙移动的最适力值,常常施加了过大正畸力,此时牙周组织局部的压应力过大,牙槽骨发生吸收的同时牙骨质也产生了一定的吸收。目前,学者们对这一复杂生物学现象的了解甚少,尚不清楚牙骨质细胞受过大应力刺激后的生物学行为变化及其潜在机制。鞘氨醇(sphingosine,sph)、鞘氨醇激酶(sphingosine kinase,sphK)、1-磷酸鞘氨醇(s1p)及1-磷酸鞘氨醇受体(sphingosine 1-phosphate receptor,s1pR)是组成细胞生命活动中重要磷脂通路——1-磷酸鞘氨醇信号通路(sphingosine1-phosphate signaling pathway,s1p signaling pathway)的主要成分。目前研究表明,s1p信号通路是参与骨应力感受的重要信号通路。例如,张应力可上调成骨细胞中sphK1的表达和s1p的分泌;而在流体剪切力作用下,s1p信号通路可以调节骨细胞RANKL/OpG比值从而影响骨改建。而骨细胞与牙骨质细胞具有相似性,课题组前期对牙骨质细胞的研究表明,s1p信号通路参与了牙骨质细胞的应力感应:较轻压应力刺激会抑制牙骨质细胞中s1p信号通路的活性从而调控牙骨质稳态。然而,正畸临床中,牙根吸收常常发生在局部应力过大的区域,而过大压应力刺激下,s1p信号通路对牙骨质细胞的调控作用及机制尚未见报道。本研究通过体内及体外实验对此进行初步研究和探讨。目的: 1.建立大鼠正畸磨牙压低模型,探究压应力刺激对磨牙牙根及其周围组织的影响,以及s1p信号通路相关因子的表达变化。 2.探究s1p信号通路在压应力刺激所致牙骨质稳态失衡及牙根吸收中的作用机制。 3.建立体外牙骨质细胞应力加载模型,从体外探究压应力作用下,s1p信号通路对牙骨质细胞应力转导的影响及其作用机制。材料和方法: 1.将12周龄Wistar大鼠随机分为2组,应力组建立大鼠正畸磨牙压低模型,对照组为假装置组,采用X线检测(X-ray)、显微计算断层扫描(Microcomputed tomography,Micro-CT)、组织学染色、免疫组织化学染色等方法对样本压低距离、根尖1/3区域牙根吸收陷窝体积、组织形态和牙骨质稳态相关因子表达水平进行检测分析。 2.将加载了压低装置的Wistar大鼠随机分为2组,其中1组给予s1pR2拮抗剂JTE-013,同样采取上述检测手段进行分析,观察s1p信号通路对大鼠磨牙压低过程中牙齿压低距离、牙根吸收程度及牙骨质稳态的调控作用。 3.建立小鼠永生化牙骨质细胞系(Immortomouse Dmp1-GFp-Cementocyte 6,IDG-CM6)体外压应力加载模型,实验分为对照组(不加力)、应力组(压应力),拮抗剂组(压应力+拮抗剂JTE-013)。利用酶联免疫吸附测定(ELIsA)、实时荧光定量pCR(qpCR)、蛋白质印迹法(Western blot)等检测方法观察体外压应力刺激对牙骨质细胞中牙骨质稳态相关因子表达水平的影响及s1p信号通路在其中发挥的调控作用。结果: 1.压应力刺激下,大鼠磨牙发生压低,根尖1/3区域牙根吸收陷窝体积增大,牙周膜纤维排列紊乱,TRAp染色阳性破骨细胞数量更多;免疫组织化学检测显示应力组根尖1/3区域牙骨质细胞中成牙骨质相关因子CAp、OpN及Runx2的表达水平明显降低,而破牙骨质相关因子RANKL/OpG比值、sOsT则明显升高。s1p信号通路关键组分sphK1及NFATc1表达量均较对照组显著增多。 2.抑制s1p信号通路后,sphK1及NFATc1表达水平降低。与应力组相比,拮抗剂组大鼠磨牙压低距离减少,根尖1/3区域牙根吸收陷窝体积减小,牙周膜纤维排列恢复规则,TRAp染色阳性破骨细胞数量减少;免疫组织化学检测显示拮抗剂组根尖1/3区域牙骨质细胞中成牙骨质相关因子CAp、OpN及Runx2的表达水平明显升高,而破牙骨质相关因子RANKL/OpG比值、sOsT则显著降低。 3.体外压应力加载下,IDG-CM6细胞中sphK1及NFATc1表达水平较对照组显著升高,其分泌的s1p浓度也显著增

关键词：压应力牙根吸收 s1p信号通路牙骨质细胞牙骨质稳态

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FTY720-p对破骨细胞上s1p信号通路及相关信号通路作用机制的研究

FTY720-P对破骨细胞上S1P信号通路及相关信号通路作用机制的研究

引用

作者：郑力彬广东医科大学

学位级别：硕士

【目的】　　1. 通过研究破骨细胞上的s1p信号通路及FTY720-p对其下游信号的影响，探讨FTY720对破骨细胞功能的作用。　　2. 探讨FTY720-p对破骨细胞上另一重要信号通路：EphA2-EphrinA2双向信号通路的影响　　【方法】　　利用地塞米松... 详细信息

【目的】　　1. 通过研究破骨细胞上的s1p信号通路及FTY720-p对其下游信号的影响，探讨FTY720对破骨细胞功能的作用。　　2. 探讨FTY720-p对破骨细胞上另一重要信号通路：EphA2-EphrinA2双向信号通路的影响　　【方法】　　利用地塞米松及 1α,25-(OH) 2VitD3将RAW264.7细胞诱导成为破骨细胞，诱导成功后，利用 pCR法检测诱导破骨细胞上 sIpRs表达水平的差异，再设置实验组和对照组，将 400 ng/mL的 FTY720-p作用于实验组的破骨细胞，在基因及蛋白水平检测 s1p通路下游 ERK1、caspase9、pKC的信号表达，并检测与骨重建密切相关的蛋白 BMp 2及TGF-β1的表达。取培养后的细胞行实时荧光定量pCR检测、Western blot检测以及免疫荧光染色观察，分析细胞中 EphA2、EphrinA2、RhoA的表达。　　【结果】　　1. 成功利用地塞米松及1α,25-(OH) 2VitD3将RAW264.7细胞诱导成为破骨细胞，并利用TRAp染色鉴定;2. 诱导成功后的破骨细胞上s1p1受体相较于其他s1p受体亚型呈高表达;3. 实验组加药48h后，实验组的ERK1mRNA、caspase9mRNA及pKC mRNA的表达水平与对照组相比，仅有pKC mRNA出现明显减少;4. 实验组加药48h后，实验组的BMp 2 mRNA和TGF-β1 mRNA 的表达水平与对照组相比均明显增加;5. 实验组加药48h后，实验组的ERK1、caspase9及pKC蛋白表达水平与对照组相比，仅有pKC 蛋白表达出现明显减少;6. 实验组加药48h后，实验组的BMp 2和TGF-β1的蛋白表达水平与对照组　　相比均明显增加。　　7. 实验组培养48 h后，与对照组相比，实验组EphA2及EphrinA2的mRNA及蛋白相对表达量均明显降低（p<0.05），RhoA蛋白相对表达量也明显降低（p<0.05）;【结论】　　1. FTY720-p能通过影响破骨细胞上 s1p信号通路，主要是通过结合 s1p1信号通路，影响其下游 pKC信号的表达;2. FTY720-p能促进破骨细胞上 TGF-β1和BMp 2的表达，最终影响破骨细胞的功能。　　3. FTY720-p能通过影响破骨细胞 EphrinA2-EphA2双向信号通路之间的传导下调 RhoA，最终影响破骨细胞的破骨作用。

关键词：破骨细胞 s1p信号通路 FTY720-p EphrinA2-EphA2 双向信号通路

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