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中华中医药杂志 2023年第6期38卷 2655-2660页

作者：张敏张祎陈武高旖旎张凤琦李志宇高燕谢志军浙江中医药大学杭州310053

系统性红斑狼疮(SLE)是典型的自身免疫性疾病。大量研究表明tlr信号通路参与SLE的发生发展,而抑制tlr信号通路的活化可延缓SLE进程。tlrs基因的变异及其信号通路的异常活化介导SLE发生过程与伏毒致病过程有许多相似之处,其介导的炎症状... 详细信息

系统性红斑狼疮(SLE)是典型的自身免疫性疾病。大量研究表明tlr信号通路参与SLE的发生发展,而抑制tlr信号通路的活化可延缓SLE进程。tlrs基因的变异及其信号通路的异常活化介导SLE发生过程与伏毒致病过程有许多相似之处,其介导的炎症状态、复发过程也与中医之内生伏毒郁而化热、伏毒复萌类同。故文章从tlr信号通路与SLE的关系、SLE病因病机与伏毒相关性、中医药干预tlr信号通路延缓SLE进展机制等方面对SLE的病因病机及防治进行探讨。

关键词： tlr信号通路伏毒系统性红斑狼疮病因病机治疗

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磨损颗粒诱导炎性骨溶解经tlr信号通路调控影响的实验研究

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宁夏医学杂志 2021年第1期43卷 4-7,I0001页

作者：陈德胜张晨宋国瑞刘子歌郭凤英李燕宁夏医科大学总医院骨科宁夏银川750004 宁夏医科大学临床医学院宁夏银川750004 宁夏医科大学基础医学院宁夏银川750004

目的探讨Toll样受体(tlr)信号通路下调钛颗粒刺激诱导炎性骨溶解影响机制研究。方法选取60只BALB/c SPF级小鼠随机分为对照组(A组)20只、模型组(B组)20只和tlr4抑制剂组(C组)20只。观察组织病理学观察植骨与air pouch复合体形态学变化;... 详细信息

目的探讨Toll样受体(tlr)信号通路下调钛颗粒刺激诱导炎性骨溶解影响机制研究。方法选取60只BALB/c SPF级小鼠随机分为对照组(A组)20只、模型组(B组)20只和tlr4抑制剂组(C组)20只。观察组织病理学观察植骨与air pouch复合体形态学变化;用抗酒石酸酸性磷酸酶染色(TRAP),观察植骨与air pouch复合体中溶骨性改变;免疫组化检测植骨与air pouch复合体中tlr4,TNF-α蛋白阳性表达的不同。结果苏木素-伊红染色结果:与对照组比较模型组组织标本中存在明显的炎性反应,和大量炎性细胞浸润。与模型组比较tlr4抑制剂组炎症反应显著减弱,炎性细胞浸润减少。TRAP染色结果:模型组阳性细胞数目显著高于对照组(P<0.05),而tlr4抑制剂组阳性细胞数目相对于模型组显著减少(P<0.05)。免疫组化染色结果:模型组tlr4及TNF-α阳性表达显著高于对照组(P<0.05),而tlr4抑制剂组tlr4及TNF-α阳性表达相对于模型组显著减少(P<0.05)。结论tlr信号通路在钛颗粒诱导炎性骨溶解中发挥了重要作用。tlr信号通路可能影响破骨细胞的分化和活化,进而调控炎性骨溶解发生发展。

关键词：骨溶解钛颗粒动物模型 tlr信号通路抑制剂

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基于mRNA表达谱和tlr信号通路探讨养阴益气活血法防治GK大鼠大血管病变的机制研究

基于mRNA表达谱和TLR信号通路探讨养阴益气活血法防治GK大鼠大血...

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作者：杜旭勤成都中医药大学

学位级别：博士

目的:本实验研究选用GK大鼠作为糖尿病大血管病变的模型动物,研究养阴益气活血法的代表方参芪复方对GK大鼠大血管病变的影响。应用基因表达谱芯片技术探索养阴益气活血法干预糖尿病大血管病变的分子机制,从差异m RNA表达谱和tlr信号通... 详细信息

目的:本实验研究选用GK大鼠作为糖尿病大血管病变的模型动物,研究养阴益气活血法的代表方参芪复方对GK大鼠大血管病变的影响。应用基因表达谱芯片技术探索养阴益气活血法干预糖尿病大血管病变的分子机制,从差异m RNA表达谱和tlr信号通路探讨养阴益气活血法通过阻断“代谢记忆”,调控免疫炎症微环境途径来防治糖尿病大血管病变的分子机制。方法:第一部分:养阴益气活血法对GK大鼠大血管病变的影响研究。100只空腹血糖≥11.1mmol/l的7-8周龄雄性自发性2型糖尿病GK大鼠适应性饲养一周后,给予高脂饲料饲养4周,维持高血糖状态以模拟糖尿病高血糖“代谢记忆”过程来建立糖尿病大血管病变模型。造模成功后,将100只实验大鼠随机分为5组,分别为模型组、西药组、参高组、参中组、参低组,每组各20只GK大鼠,另设20只Wistar大鼠作为空白组。西药组给以二甲双胍灌胃干预,参高组、参中组、参低组分别予以参芪复方高、中、低剂量灌胃干预,模型组与空白组均予以蒸馏水灌胃干预12周。实验灌胃干预期间密切观察六组大鼠一般状况,每周测体重和空腹血糖。实验结束后,检测血清CHOL水平;ELISA法检测血清tlr4、IFN-γ、IL-4水平,HE染色观察胸主动脉形态学改变情况,TUNEL染色观察胸主动脉凋亡情况。第二部分:养阴益气活血法对GK大鼠大血管病变m RNA表达谱的影响研究。实验大鼠造模、分组和给药方法均同第一部分。干预结束后,应用基因芯片技术对每组随机选取的4个胸主动脉组织样本进行m RNA表达谱检测,对筛选出的免疫炎症相关差异m RNA进行蛋白互作网络分析、GO富集分析,以及KEGG富集分析。结果:第一部分:1、本实验成功建立了GK大鼠糖尿病大血管病变模型:与空白组Wistar大鼠比较,模型组GK大鼠精神萎靡,反应迟缓,懒动,体重升高缓慢,存在糖尿病大血管病变的重要危险因素高血糖、高血脂和免疫炎症紊乱;胸主动脉HE染色显示血管内皮损伤严重,TUNEL染色显示细胞凋亡明显,凋亡率增高,以上均符合糖尿病大血管病变的特征。2、养阴益气活血法治疗GK大鼠糖尿病大血管病变效果确切:经过养阴益气活血法的代表方参芪复方治疗后,参芪复方各组大鼠精神状态逐渐变好,血糖、血脂水平下降,tlr4表达减少,促炎细胞因子IFN-γ表达水平下降,抗炎细胞因子IL-4表达水平增加,血管内皮损伤恢复至接近正常,胸主动脉组织细胞凋亡减少,从糖尿病大血管病变的重要危险因素血糖、血脂和免疫炎症介质水平变化,以及胸主动脉病理、细胞凋亡等方面均体现出了养阴益气活血法对糖尿病大血管病变的有效干预。3、养阴益气活血法可通过降低tlr4水平,调节Th1、Th2类细胞因子的表达来调整Th1/Th2细胞免疫平衡,减轻炎症反应,抑制细胞凋亡,阻断“代谢记忆”,从而防治糖尿病大血管病变:经过参芪复方治疗后,血清tlr4表达减少,Th1类特征性促炎因子IFN-γ的表达减少,Th2类特征性抗炎因子IL-4的表达增加,IFN-γ/IL-4水平下降,胸主动脉组织细胞凋亡减少,以上体现出养阴益气活血法可通过降低tlr4水平,使Th1/Th2免疫平衡向Th2细胞偏移,减轻炎症反应,抑制细胞凋亡,阻断“代谢记忆”,从而防治糖尿病大血管病变。第二部分:1、养阴益气活血法可广泛调控GK大鼠胸主动脉差异m RNA的表达:与空白组Wistar大鼠比较,模型组GK大鼠胸主动脉m RNA差异表达明显,此决定了GK大鼠糖尿病大血管病变在病理形态上的差异表现;与模型组比较,参高组、参中组差异m RNA以上调为主,且参高组上调趋势更明显;参低组差异m RNA以下调为主。2、养阴益气活血法可广泛调控GK大鼠胸主动脉免疫炎症相关差异m RNA的表达:与空白组Wistar大鼠比较,模型组免疫炎症相关的差异基因表达明显,此提示免疫炎症过程可能参与了糖尿病大血管病变;与模型组比较,参高组、参中组免疫炎症相关的差异m RNA以上调为主,且参高组上调趋势更明显;参低组差异m RNA以下调为主;在排序前十免疫炎症相关的差异m RNA中,参芪复方可逆向调节的差异m RNA是Irf7、Mx2、Ccl21、Adrb2。3、养阴益气活血法可调控GK大鼠蛋白互作网络关键基因的表达:参芪复方治疗后大鼠胸主动脉组织蛋白互作网络分析发现,差异基因Il6、Socs3、Ccl2、Cxcl1编码蛋白的网络节点度最高,这些基因可能是参芪复方调控大鼠糖尿病大血管病变免疫炎症反应过程的关键基因。4、养阴益气活血法可调控差异m RNA免疫炎症密切相关的生物学过程:GO富集分析显示,与模型组比较,参芪复方可逆向调节免疫炎症相关差异m RNA Mx2、Irf7、Adrb2、Ccl21,以及免疫炎症相关的关键基因Il6、Ccl2、Cxcl1涉及的生物学过程与免疫炎症反应过程密切相关。5、养

关键词：养阴益气活血法参芪复方糖尿病大血管病变 Th1/Th2免疫平衡炎症反应 mRNA tlr信号通路

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从泛素蛋白酶体途径对tlr信号通路的调控研究补肾方的抗肝损伤机制

从泛素蛋白酶体途径对TLR信号通路的调控研究补肾方的抗肝损伤机制

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作者：赵彬彬上海中医药大学

学位级别：硕士

目的:从泛素蛋白酶体途径对tlr信号通路的调控研究补肾方的抗肝损伤机制。方法:研究分为两个部分,第一部分为补肾方抗肝损伤作用研究,第二部分为补肾方抗肝损伤的作用机制研究。第一部分补肾方抗肝损伤作用研究:将正常鼠、HBV转基因鼠各... 详细信息

目的:从泛素蛋白酶体途径对tlr信号通路的调控研究补肾方的抗肝损伤机制。方法:研究分为两个部分,第一部分为补肾方抗肝损伤作用研究,第二部分为补肾方抗肝损伤的作用机制研究。第一部分补肾方抗肝损伤作用研究:将正常鼠、HBV转基因鼠各取35只,雌雄各半,随机分为正常组、模型组、补肾全方组和拆方组(补肾阴组、补肾阳组、清化湿热组、引经药组)。每天同一时间给药1次,连续一周给药,第7天给药结束4h后,各组小鼠(正常组除外)均尾静脉注射刀豆蛋白A 15mg/kg,18h后摘眼球处死老鼠。检测肝功能、肝脏病理组织学、外周血相关炎症因子。第二部分补肾方抗肝损伤的作用机制研究:将正常鼠、Nrdpl基因敲除鼠各取35只,雌雄各半,随机分为正常组、模型组、补肾全方组和拆方组(补肾阴组、补肾阳组、清化湿热组、引经药组)。造模给药方法同第一部分。ELISA法检测tlr信号通路介导的相关炎症因子,Westrn Blot法检测tlr通路中关键蛋白 TBK1、IRF3、tlr9、tlr4、tlr3、TRAF6、NF-kB、TRIP、MyD88 的表达。结果:第一部分补肾方抗肝损伤作用研究:1.对肝功能指标的影响。正常小鼠中补肾全组、补肾阴组、清化组的ALT均显著下降(P<0.001);补肾全组的AST(P<0.05)、TBIL(P<0.05)和补肾阳组的 ALT(P<0.05)、AST(P<0.05)和清化组的TBIL(P<0.05)和引经药组的ALT(P<0.05)显著下降;补肾全组的 DBIL(P<0.01)、补肾阳组的 DBIL(P<0.01)、清化组的 DBIL(P<0.01)显著下降,补肾全组的ChE(P<0.01)显著升高;HBV转基因小鼠补肾全组的ALT(P<0.01)、TBIL(P<0.01)和补肾阳组的 ALT(P<0.01)和清化组的 ALT、DBIL(P<0.01)显著下降,补肾阴组的ChE(P<0.01)显著升高;补肾全组的AST(P<0.05)、DBIL(P<0.05)和补肾阴组的 ALT(P<0.05)、TBIL(P<0.05)和补肾阳组的DBIL(P<0.05)显著下降,补肾全组的ChE(P<0.05)显著升高。2对肝脏病理组织学的影响。正常小鼠与HBV转基因小鼠中补肾全组、补肾阳组中坏死区域的面积与模型组相比显著减小,其余给药组坏死区域的面积有所减小。3.对外周血相关炎症因子表达的影响。给药后,正常小鼠中补肾全组IL-1(P<0.05)、IL-6(P<0.05)、IFN-γ(P<0.05),TNF-α(P<0.01)表达显著降低;补肾阳组IL-1(P<0.05)、IFN-γ(P<0.05)表达显著降低;补肾阴组IL-6(P<0.05)、IFN-γ(P<0.05)表达显著降低。HBV转基因小鼠中补肾全组IL-1(P<0.01),TNF-α(P<0.05)、IL-6(P<0.05)表达显著降低;补肾阳组 IL-1(P<0.01),TNF-α(P<0.05)表达显著降低;补肾阴组 IL-1(P<0.05)、IL-6(P<0.05)表达显著降低;清化组IL-1(P<0.05)、引经药组IL-1(P<0.05)表达显著降低。第二部分补肾方抗肝损伤的作用机制研究:1.对肝功能指标的影响。正常小鼠(Nrdp1未敲除)中补肾全组的ALT(P<0.001)表达显著下降,补肾全组的AST(P<0.01)、TBIL(P<0.01),补肾阳组的 ALT(P<0.01),补肾阴组的 ALT(P<0.01)表达显著下降;补肾全组的ChE(P<0.01)、补肾阴组的ChE(P<0.01)表达显著升高;补肾全组的 DBIL(P<0.05),补肾阳组的 AST(P<0.05)、TBIL(P<0.05),补肾阴组的 AST(P<0.05)、TBIL(P<0.05)、DBIL(P<0.05),清化组的 ALT(P<0.05)、AST(P<0.05)、TBIL(P<0.05)、DBIL(P<0.05)以及引经组的ALT(P<0.05)表达显著降低;补肾阳组的ChE(P<0.05),清化组的ChE(P<0.05)表达显著升高。Nrdp1敲除小鼠中补肾全组的ALT(P<0.001)表达显著下降,补肾全组的TBIL(P<0.01),补肾阳组的ALT(P<0.01),补肾阴组的ALT(P<0.01),清化组的TBIL(P<0.01)表达显著下降;补肾全组的AST(P<0.05)、DBIL(P<0.05),补肾阳组的 AST(P<0.05)、TBIL(P<0.05),DBIL(P<0.05),补肾阴组的 AST(P<0.05)、TBIL(P<0.05)、DBIL(P<0.05),清化组的 ALT(P<0.05)、AST(P<0.05)、DBIL(P<0.05)以及ALT(P<

关键词：泛素蛋白酶体途径 tlr信号通路补肾方抗肝损伤机制

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TRAF3在tlr信号通路中的功能研究及进展

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中国临床实用医学 2019年第2期10卷 62-64页

作者：胡文伯唐石吉林大学临床医学院2015级长春130021

目前在哺乳动物中共发现了6种肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAFs),这些肿瘤坏死因子(TNF)主要参与受体信号通路。此外,这些TRAF成员在C末端具有着螺旋卷曲结构以及保守的TRAF结构域,而肿瘤坏死因子受体相关因子3(TRAF3)是TRAF中具有最多... 详细信息

目前在哺乳动物中共发现了6种肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAFs),这些肿瘤坏死因子(TNF)主要参与受体信号通路。此外,这些TRAF成员在C末端具有着螺旋卷曲结构以及保守的TRAF结构域,而肿瘤坏死因子受体相关因子3(TRAF3)是TRAF中具有最多功能的一个家庭成员。TRAF3与细胞膜受体的相互作用,TRAF3在tlr信号中的作用,TRAF3在非tlr依赖性的抗病毒中的作用作一综述,旨在更好地探讨TRAF3在诸多生理过程中的作用,为相关疾病的治疗提供合理的参考价值及依据。

关键词：肿瘤坏死因子受体相关因子3 Toll样受体 tlr信号通路肿瘤坏死因子

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探讨香砂六君子汤对菌致慢性萎缩性胃炎tlr信号通路的影响

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临床医药文献电子杂志 2018年第11期5卷 167-168页

作者：邝丽华广州医科大学附属第三医院荔湾医院中医科

目的探讨探讨香砂六君子汤对菌致慢性萎缩性胃炎tlr信号通路的影响。方法选取我院2015年6月2017年5月诊治的菌致慢性萎缩性胃炎患者80例作为研究对象,对患者进行编号,1～80号,其中奇数号为对照组,40例,采用胃复春片进行治疗,偶数号为观... 详细信息

目的探讨探讨香砂六君子汤对菌致慢性萎缩性胃炎tlr信号通路的影响。方法选取我院2015年6月2017年5月诊治的菌致慢性萎缩性胃炎患者80例作为研究对象,对患者进行编号,1～80号,其中奇数号为对照组,40例,采用胃复春片进行治疗,偶数号为观察组,40例,采用香砂六君子汤进行治疗,观察和对比两组治疗效果。结果观察组治疗有效率明显高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后各项数值均发生变化,且观察组改善更加明显,差异有统计学意义（P<0.05）。结论对菌致慢性萎缩性胃炎患者采用香砂六君子汤进行治疗,效果显著,具有重要的临床应用价值。

关键词：香砂六君子汤菌致慢性萎缩性胃炎 tlr信号通路影响

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不同致病型IBV感染对鸡tlr3和tlr7信号通路的影响及ISG影响IBV复制的研究

不同致病型IBV感染对鸡TLR3和TLR7信号通路的影响及ISG影响IBV复...

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作者：何怡宁广西大学

学位级别：博士

鸡传染性支气管炎病毒(Avian infectious bronchitis virus,IBV)是冠状病毒科Gamma冠状病毒属的成员,其引起的鸡传染性支气管炎(Infectious bronchitis,IB)是鸡的一种急性高度接触传染性呼吸道疾病。IBV基因组容易变异,导致病毒血清型... 详细信息

鸡传染性支气管炎病毒(Avian infectious bronchitis virus,IBV)是冠状病毒科Gamma冠状病毒属的成员,其引起的鸡传染性支气管炎(Infectious bronchitis,IB)是鸡的一种急性高度接触传染性呼吸道疾病。IBV基因组容易变异,导致病毒血清型和致病性多样化,各血清型之间交叉保护作用有限,给养禽业带来很大的经济损失。因此,做好该病的防控具有极其重要的意义。IBV感染致病与免疫机制是IB防控研究的主要方向之一。天然(固有)免疫反应是宿主抵御病毒感染的第一道防线,在宿主防御IBV中起重要作用。研究表明冠状病毒调控天然免疫反应具有多样性和复杂性,导致冠状病毒致病性和免疫性的差异,不同IBV毒株对不同组织的致病性可能与病毒引起的固有免疫反应有关。因此,深入研究不同致病性IBV感染宿主后不同靶组织的天然免疫反应具有重要意义。IBV有多种临床致病型,其中呼吸型和肾型为两种主要的致病型。本课题应用不同血清型的呼吸型和肾型IBV毒株分别感染SPF鸡,并对感染鸡气管和肾脏tlr3和tlr7信号通路进行研究,同时研究此两种IBV感染对核转录因子IRF7和NF-κB p65表达的影响,并在此基础上,通过过表达或敲低表达研究Viperin和IFIT5对IBV复制的影响。一、IBV感染对鸡气管和肾脏tlr3和tlr7信号通路的影响本研究应用不同血清型IBV的呼吸型M41株和肾型GX-YL5株分别感染SPF鸡,观察感染后气管黏膜和肾脏组织病理变化,同时检测病毒载量、tlr3和tlr7信号通路关键分子、炎症相关细胞因子、Ⅰ型IFN和干扰素刺激基因(ISG)的mRNA以及tlr3和细胞因子蛋白表达的变化。结果显示,M41和GX-YL5株感染气管黏膜均在1-11 dpi出现病变,病毒载量迅速上升,M41株感染肾脏病变轻微,病毒载量较低,而GX-YL5株感染肾脏出现严重肾炎和很高的病毒载量;tlr3和tlr7信号通路关键分子的mRNA在M41和GX-YL5株感染气管黏膜中在1-21 dpi均显著上调表达,但在肾脏中大部分变化不明显,tlr3蛋白均表达和分布于这两种组织;IL-1β和IL-6的mRNA和蛋白表达在M41株感染气管黏膜以及GX-YL5株感染气管黏膜和肾脏组织中显著上调;IFN-α在气管黏膜上调而在肾脏下调,IFN-β主要在M41株感染气管黏膜和GX-YL5株感染肾脏组织表达,ISG在M41株和GX-YL5株感染的气管黏膜和肾脏组织均显著上调。本研究表明M41株和GX-YL5株感染引起的气管黏膜和肾脏组织病理变化程度与病毒载量呈正相关,tlr3和tlr7信号通路应答存在组织差异,IL-1β和IL-6表达与组织炎症损伤相关,IFN-α表达存在组织差异,IFN-β表达既存在组织差异又存在毒株差异,ISG均上调表达从而发挥抗病毒效应。本研究解析了不同IBV感染对靶组织tlr3和tlr7信号通路的不同影响,为不同致病型IBV毒株感染的天然免疫应答提供科学依据。二、IBV感染对核转录因子IRF7和NF-KB p65表达的影响核转录因子是宿主天然免疫tlr和RLR信号通路的关键信号分子,负责启动Ⅰ型IFN、促炎症因子和趋化因子的转录。为了探讨IBV感染对核转录因子IRF7和NF-κB p65的影响,为IBV致病及免疫机制研究提供理论依据,本研究分别应用荧光定量PCR和Western Blot检测IBV M41和GX-YL5株感染SPF鸡气管和肾脏组织IRF7和NF-κB p65的mRNA和蛋白表达水平,以及应用免疫组织化学方法观察IRF7和NF-κB p65在气管和肾脏组织的分布,同时检测IBV的N蛋白表达变化。结果显示,M41株感染3-8 dpi气管黏膜和肾脏组织中IRF7的mRNA和蛋白表达显著上调和明显上升;GX-YL5株感染气管黏膜和肾脏组织中IRF7的mRNA和蛋白在1-21 dpi均显著上调和上升。M41株感染早期气管黏膜中NF-κB p65的mRNA和蛋白表达显著上调和明显上升;GX-YL5株感染气管黏膜中NF-κB p65的mRNA和蛋白在1-3 dpi显著上调和上升；但M41和GX-YL5株感染后肾脏组织中NF-κB p65的mRNA显著下调或变化不明显,Western Blot未检测到NF-κB p65蛋白。免疫组化的结果显示IBV感染后气管黏膜和肾脏组织中IRF7和NF-κB p65的蛋白表达明显上升,与病毒载量和N蛋白变化一致,在病毒复制高峰期IRF7和NF-κB p65大量转移至细胞核。本研究表明M41和GX-YL5毒株感染均激活了IRF7和NF-κB p65信号,IRF7和NF-κB p65在抗IBV天然免疫反应中发挥重要作用。三、Viperin和IFIT5对IBV体外复制的影响第二章的研究

关键词：传染性支气管炎病毒 tlr信号通路核转录因子 ISG 病毒复制

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1,25-（OH）2-D3对ssc-miR-628及tlr信号通路的调控

1,25-（OH）2-D3对ssc-miR-628及TLR信号通路的调控

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第七届中国畜牧科技论坛

作者：何颖何军陈代文余冰毛湘冰郑萍虞洁四川农业大学动物营养研究所教育部动物抗病营养学重点实验室

Toll样受体（tlr）信号通路的过度激活,是引起畜禽免疫应激的主要原因之一。本实验室前期研究发现tlr信号通路激活后,通过活化的NF-kB作用于SSC-MIR-628基因上游启动子区进而调控ssc-miR-628的表达。但目前关于营养素调控miRNA和tlr信... 详细信息

Toll样受体（tlr）信号通路的过度激活,是引起畜禽免疫应激的主要原因之一。本实验室前期研究发现tlr信号通路激活后,通过活化的NF-kB作用于SSC-MIR-628基因上游启动子区进而调控ssc-miR-628的表达。但目前关于营养素调控miRNA和tlr信号通路的研究还比较缺乏。本实验旨在探索营养素1,25-二羟维生素D(1,25-（OH）-D)对ssc-miR-628表达及tlr信号通路的调控作用。试验在受到LPS诱导的仔猪外周血单核细胞（PBMCs）中添加10mol/L、10mol/L和10mol/L三种浓度的1,25-（O）H)-D,处理12h。结果显示,LPS诱导PBMCs后细胞因子浓度和ssc-miR-628表达均显著升高。而在添加不同浓度1,25-（OH）-D后,发现较低浓度促进细胞因子分泌,较高浓度抑制细胞因子分泌;相反地,较高浓度促进ssc-miR-628表达,较低浓度抑制其表达。由此表明1,25-（O）H)-D对tlr信号通路具有双向调控作用。

关键词：免疫应激 tlr信号通路 miR-628 MyD88 1,25-(OH)2-D3

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IRAK4在tlr介导的信号通路中的调节作用

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实用医院临床杂志 2016年第3期13卷 150-152页

作者：柯敏李运璧四川省医学科学院.四川省人民医院儿科四川成都610072

白细胞介素-1受体相关激酶4(interleukin-1 receptor-associated kinase 4,IRAK4)是细胞内丝氨酸-苏氨酸激酶IRAK家族的成员之一。IRAK4作为Toll样受体(toll like receptor,tlr)与白介素-1受体(IL-IR)信号传导通路下游的关键因子,不仅可促使白细胞介素-1受体相关激酶-1(IRAK-1)磷酸化,还是IRAK-1募集于tlr/IL-1R复合物上的必要条件,从而成为调控IRAK-1生物活性以及内毒素胞内信号转导的最关键分子,并在全身炎症反应中起着非常重要的作用。本文就IRAK4在tlr介导的信号通路中的作用作一综述。

关键词：白细胞介素-1受体相关激酶4 Toll样受体 tlr信号通路

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文昌鱼REL、NFAT、TGFBI基因克隆表达及tlr信号通路进化研究

文昌鱼REL、NFAT、TGFBI基因克隆表达及TLR信号通路进化研究

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作者：宋晓军南京师范大学

学位级别：博士

文昌鱼作为脊椎动物的祖先物种，对研究脊椎动物形态发生、发育和免疫系统的进化过程起到关键作用。随着大量物种基因组测序的完成与比较免疫学的迅速发展，以及佛罗里达文昌鱼全基因组测序的完成，为我们系统的研究脊椎动物免疫系统的... 详细信息

文昌鱼作为脊椎动物的祖先物种，对研究脊椎动物形态发生、发育和免疫系统的进化过程起到关键作用。随着大量物种基因组测序的完成与比较免疫学的迅速发展，以及佛罗里达文昌鱼全基因组测序的完成，为我们系统的研究脊椎动物免疫系统的起源与进化提供了物质基础。因此，本论文以文昌鱼EST数据库(http://***/test/amphioxusest/)和一些公共数据库为基础，对白氏文昌鱼（Branchostoma belcheri）REL、NFAT、 TGFBI基因的功能与进化进行研究;并利用比较基因组学的研究方法对动物tlr信号通路的起源与进化进行了详细的研究，从而揭示自然选择在基因复制、基因结构的改变和结构域变化过程中的作用。具体工作如下:\n 1、哺乳动物核因子活化B细胞κ轻链增强子(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB)蛋白家族基因是一类非常重要的转录因子，在信号传递、细胞凋亡、先天性免疫和适应性免疫等过程中起到关键的作用。我们在白氏文昌鱼基因组中克隆了一个NF-κB蛋白家族基因（命名为AmphiREL），该基因全长2700 bp，编码773个氨基酸，含有RHD和IPT两个结构域。在LPS免疫刺激下能够参与到文昌鱼的先天性免疫反应过程中，在刺激后6h时表达量达到最高，为对照组（注射PBS）的2.4倍。基因共线性与基因结构比较分析结果显示文昌鱼AmphiREL基因与人类的RELB基因直系同源，与人类的RELA和REL基因是旁系同源关系。在进化过程中Rel亚家族基因的保守motif发生规律性的改变，并受到较强的纯化选择。我们的研究结果为更好的理解Rel亚家族基因的功能和进化提供了重要线索。\n 2、活化T细胞核因子(Nuclear Factor of Activated T cells，NFAT)最早是在细胞核提取物中被发现，它是一类能够结合在白细胞介素-2（IL-2）上的可诱导的DNA结合因子。NFAT在免疫系统和调节脊椎动物发育过程中起到非常重要的作用。我们首先在白氏文昌鱼基因组中克隆了一个NFAT蛋白家族基因(命名为AmphiNFAT)，其基因全长为3547 bp，编码605个氨基酸，包含一个非常保守的DNA结合结构域(RHR domain)、一个中度保守的调节结构域(NHRdomain)、和一个不太保守的C端结构域。在LPS免疫刺激下，该基因能够参与文昌鱼的先天性免疫反应过程。空间表达模式分析结果显示，文昌鱼AmphiNFAT基因在肌肉和脊索中表达量最高，在鳃中表达量次之，在肠、肝盲囊和性腺中表达量最低。进化研究结果表明NFAT蛋白家族基因最早存在于腔肠动物门动物的共同祖先中，并且在进化过程中文昌鱼和海胆基因组丢失了NFAT1-4基因。另外，在进化过程中NFAT蛋白家族基因受到较强的纯化选择。我们提出NFAT蛋白家族基因的复制及新功能的产生与自然选择压力的关系模型。我们的结果为更好的理解NFAT蛋白家族基因的功能和进化提供有力的证据。\n 3、转化生长因子β诱导基因(transforming growth factorβ induced gene，TGFBI)最初是在TGFβ1诱导的肺癌细胞系中被发现，它能够编码一个细胞外基质(ECM)蛋白。我们首先在文昌鱼基因组中克隆了一个TGFBI蛋白家族基因(命名为AmphiTGFBI)，该基因全长3095 bp，编码867个氨基酸，包含一个信号肽序列、一个EMI结构域和5个Fas1结构域，然而其他物种中最多含有4个Fas1结构域。组织表达模式分析结果显示，文昌鱼AmphiTGFBI基因在所有检测的5个组织中都有表达。进化研究结果表明TGFBI蛋白家族成员最早出现在海绵动物的共同祖先基因组中，并且无脊椎动物TGFBI蛋白家族成员的基因结构和保守motif都存在规律性的变化。这些变化可能是由TGFBI蛋白家族成员在进化过程中Fas1结构域的丢失和一些分枝受到正选择的作用导致的。这些研究结果为深入研究TGFBI蛋白家族成员的功能与进化提供了理论依据。\n 4、Toll样受体信号通路（Toll-like receptor signaling pathway）的网络结构和功能从昆虫到哺乳动物都是非常保守的，并且在果蝇和哺乳动物的先天性免疫反应过程中起到关键作用。另外，基因在行使其生物学功能过程中往往需要大量蛋白分子相互作用的复杂网络来实现的。因此，我们在网络水平上对tlr(Toll-like receptor)信号通路的起源与进化进行了研究。其研究结果表明tlr信号通路相关基因在进化过程中受到较强的纯化选择压力，并且这些基因受到的选择压力跟基因在通路中所处的

关键词：文昌鱼 REL基因 NFAT基因 TGFBI基因克隆技术 tlr信号通路

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