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麦味养肺汤通过调控p53/p21信号通路抑制Ⅱ型肺泡上皮细胞衰老抗肺纤维化的作用机制研究

中药新药与临床药理 2023年第6期34卷 754-763页

作者：王单徐泳黄同杏韩迪王晶魏云周贤梅南京中医药大学附属医院江苏南京210029 南京中医药大学中医学院/中西医结合学院江苏南京210029

目的探讨麦味养肺汤(麦冬、五味子、党参等)通过调控p53/p21信号通路抑制Ⅱ型肺泡上皮细胞(AECⅡ)衰老抗肺纤维化的作用机制。方法将C57BL/6小鼠随机分为空白组、模型组、麦味养肺汤组(60 g·kg^(-1)·d^(-1))和阳性对照组(吡... 详细信息

目的探讨麦味养肺汤(麦冬、五味子、党参等)通过调控p53/p21信号通路抑制Ⅱ型肺泡上皮细胞(AECⅡ)衰老抗肺纤维化的作用机制。方法将C57BL/6小鼠随机分为空白组、模型组、麦味养肺汤组(60 g·kg^(-1)·d^(-1))和阳性对照组(吡非尼酮,0.3 g·kg^(-1)·d^(-1)),每组6只。采用气管滴注博来霉素(5 mg·kg-1)复制肺纤维化小鼠模型;造模后次日开始灌胃给药,每日1次,连续给药21 d。检测并记录小鼠肺顺应性与肺阻力的变化;活体micro-CT成像法检测小鼠肺组织纤维化程度;采用HE、Masson染色法观察、评估肺组织炎症和纤维化程度;免疫组织化学法测定肺组织中Ⅰ/Ⅲ型胶原的表达;β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)染色法测定肺组织细胞衰老情况;ELISA法测定肺组织中羟脯氨酸(Hyp)的含量;Western Blot法测定肺组织中Fibronectin、Vimentin、α-SMA、p53、p21、p16、Sp-C蛋白表达;免疫荧光法检测小鼠肺组织中p21、p16及Sp-C的表达。结果与空白组比较,模型组小鼠体质量显著下降(p<0.01),肺组织中炎症及纤维化评分均显著升高(p<0.01);肺顺应性显著下降(p<0.01),肺阻力显著增加(p<0.01);肺组织中Ⅰ/Ⅲ型胶原沉积量及Hyp含量显著增加(p<0.01);肺组织中Fibronectin、Vimentin、α-SMA蛋白表达显著上调(p<0.01);肺组织呈大面积SA-β-gal蓝染,细胞衰老程度明显,肺组织中p53、p21、p16等衰老相关蛋白表达显著上调(p<0.01);肺组织中p21、p16的红色荧光表达明显增强,Merge图像显示p21、p16与Sp-C共染的橙色荧光明显增多,Sp-C蛋白表达显著下调(p<0.01)。与模型组比较,麦味养肺汤组小鼠的体质量明显升高(p<0.05),肺组织中炎症及纤维化评分均明显降低(p<0.05,p<0.01);肺顺应性明显上升(p<0.05),肺阻力显著下降(p<0.01);肺组织中Ⅰ/Ⅲ型胶原沉积量及Hyp含量显著减少(p<0.01);肺组织中Fibronectin、Vimentin、α-SMA蛋白表达明显下调(p<0.05);肺组织SA-β-gal蓝染明显减轻,细胞衰老程度得到明显改善,肺组织中p53、p21、p16蛋白表达明显下调(p<0.05,p<0.01);肺组织中p21与p16的红色荧光表达明显下调,Merge图像显示p21、p16与Sp-C共染的橙色荧光明显减少,Sp-C蛋白表达明显上调(p<0.05)。结论麦味养肺汤能够减轻博来霉素诱导肺纤维化小鼠的肺组织炎症反应,改善胶原沉积,促进肺功能,可能与调控p53/p21信号通路抑制AECⅡ衰老有关。

关键词：麦味养肺汤肺纤维化 Ⅱ型肺泡上皮细胞细胞衰老 p53/p21信号通路小鼠

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迷迭香酸调节p53/p21信号通路诱导非小细胞肺癌凋亡的体外研究

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中华中医药杂志 2023年第4期38卷 1849-1852页

作者：产柳佳王玉记邹新易冰逄雨衡赵立春王文敬广西中医药大学南宁530200 首都医科大学附属北京佑安医院北京市肝病研究所北京100069 首都医科大学北京100069

目的:探讨迷迭香酸(RA)对肺癌95D和A549细胞的凋亡作用及其作用机制。方法:CCK-8检测RA(25、50、100、200、300、400μmol/L)对95D和A549细胞不同时间(42、72 h)的细胞增殖作用;碘化丙啶(pI)单染法检测RA(150、200、250μmol/L)对95D和A549细胞周期的影响;异硫氰酸荧光素/碘化丙啶(Annexin V-FITC/pI)凋亡试剂盒检测RA(150、200、250μmol/L)对95D和A549细胞凋亡的影响;Western Blot检测RA(150、200、250μmol/L)对95D和A549细胞中p53和p21蛋白水平的影响。结果:95D和A549细胞随着RA给药剂量增加细胞存活率逐渐降低;RA各剂量组95D和A549细胞较空白对照组细胞阻滞在G1/G0期(p<0.05,p<0.01);RA高剂量组95D早凋亡细胞和A549中早、晚凋亡细胞凋亡量较空白对照组显著升高(p<0.01);与空白对照组比较,RA各剂量组95D和A549细胞中p53和p21蛋白表达水平升高。结论:RA可以抑制95D和A549细胞的增殖,周期阻滞G1/G0期,进而诱导细胞凋亡,其机制可能与调节p53/p21信号通路有关。

关键词：迷迭香酸非小细胞肺癌增殖细胞周期凋亡 p53/p21信号通路机制

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雌激素受体及p53/p21信号通路在孕哺期双酚A暴露致子代大鼠生长板衰老中的作用

雌激素受体及P53/P21信号通路在孕哺期双酚A暴露致子代大鼠生长板...

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作者：谷莉莉中国医科大学

学位级别：硕士

目的:双酚A（Bisphenol A,BpA）是一种常见的环境内分泌干扰物,结构上类似于17β-雌二醇,是生产聚碳酸酯塑料和环氧树脂的前体物质。BpA被广泛应用于食品包装材料、婴儿奶瓶、热敏纸和牙科密封剂等的制造,是世界上生产量最高的化学物之... 详细信息

目的:双酚A（Bisphenol A,BpA）是一种常见的环境内分泌干扰物,结构上类似于17β-雌二醇,是生产聚碳酸酯塑料和环氧树脂的前体物质。BpA被广泛应用于食品包装材料、婴儿奶瓶、热敏纸和牙科密封剂等的制造,是世界上生产量最高的化学物之一。近年研究发现BpA对骨骼具有明显损伤作用。BpA可以影响激素系统,与雌激素受体（estrogen receptor,ERs）和雄激素受体（androgen receptor,ARs）结合,打破内源性激素的稳态,进而影响骨骼生长发育。但是,BpA对大鼠四肢骨和中轴骨骨骼发育的影响及相关机制尚不清楚。本研究通过孕哺期染毒动物模型及体外胫骨器官培养模型,观察BpA对四肢骨和中轴骨生长发育的影响及生长板厚度和骨小梁形态的影响。采用ELISA检测子代血清E2和IGF1的含量,探究BpA是否通过影响全身激素水平抑制骨骼生长。采用免疫组化检测生长板雌激素受体及增殖和凋亡标志蛋白的变化,探究孕哺期BpA暴露是否通过激活雌激素受体抑制生长板软骨细胞增殖,促进其凋亡,导致生长板衰老闭合。采用免疫组化检测衰老标志蛋白Bag-1及p53/p21信号通路蛋白的表达,探讨孕哺期BpA暴露是否通过p53/p21信号通路加速生长板衰老闭合。实验方法:体内实验:取8周龄Wistar大鼠,雌雄各18只,适应性喂养1周后将大鼠按照雌雄比1:1的比例每晚7时合笼,次日清晨8时检查是否有阴栓生成,发现阴栓记为妊娠第0天。孕鼠随机分为3组,对照组（饮用含0.01%无水乙醇的蒸馏水）,0.01mg/L BpA组,0.1mg/L BpA组。孕鼠从妊娠0天（GD0）到子代大鼠出生后第21天（pND21）断乳期经饮水染毒。断乳后各组子代大鼠均饮用蒸馏水。取0至4周龄子代大鼠,测量体重,麻醉后测体长、尾长,剥离并测量左侧胫骨和股骨长度。取4周龄仔鼠左侧胫骨和尾椎,多聚甲醛固定2天、15%EDTA脱钙、梯度酒精脱水,石蜡包埋后制备5μm切片。HE染色观察胫骨和尾椎生长板的形态并采用Osteo Measure骨测量软件分析骨小梁形态学指标;免疫组化染色检测生长板雌激素受体（ERα、ERβ）、增殖标志物（Ki67）、凋亡标志物（Bcl2、Bax、Caspase3）、衰老标志物（Bag-1）及p53/p21信号通路蛋白的表达。腹主动脉取血静置40min后4000r/min离心15min获得上清,分装储存于-80℃超低温冰箱备用。通过ELISA检测血清中E2和IGF1的含量。体外实验:在SD孕鼠孕20天取胎鼠后肢胫骨,一侧为对照组,另一侧为BpA组。常规培养于αMEM培养基（含0.2%牛血清白蛋白、0.05mg/ml抗坏血酸、1mmol/Lβ甘油磷酸钠和1×10～5U/L青、链霉素）、5%CO2、37℃培养7天或14天,隔天换液。体式显微镜采集图像并测量胫骨全长及矿化长度,计算相对纵向生长率。组织固定脱钙包埋后制备5μm石蜡切片,进行甲苯胺蓝染色测定骺软骨各区厚度;HE染色后采用Osteo Measure骨测量软件分析骨小梁形态学指标;免疫组化检测软骨细胞增殖标志物（Col2a1）。SpSS19.0统计软件进行统计分析,多组分析采用方差分析方法,配对分析选择配对t检验。结果:体内实验:1、孕哺期BpA暴露对子代大鼠体重和体长的影响:与对照组相比,孕哺期BpA暴露组子代大鼠体长、尾长、胫骨长和股骨长明显下降（p<0.05）,0.01mg/L BpA组较0.1mg/L BpA明显,雌鼠较雄鼠明显。2、孕哺期BpA暴露对子代大鼠血清IGF1和E2水平的影响:与对照组相比,BpA暴露组子代雌鼠血清IGF1显著降低（p<0.01）,血清E2水平各组未见统计学差异。3、孕哺期BpA暴露对子代大鼠骨组织形态的影响:BpA暴露组较对照组4周龄子代雌鼠胫骨生长板总厚度、静息区和肥大区厚度均明显降低（p<0.05）,生长板软骨细胞细胞体积变小且排列紊乱,软骨细胞密度下降;骨小梁分布变稀疏厚度变薄定量后显示骨体积分数BV/TV、骨面积分数BS/TV、骨小梁厚度***和骨小梁数量Tb.N下降,***升高（p<0.05）。BpA暴露组4周龄子代雌鼠尾椎生长板总厚度和增殖区厚度均明显降低（p<0.05）。4、孕哺期BpA暴露对子代大鼠生长板软骨细胞增殖凋亡的影响:与对照组相比,BpA暴露组子代雌鼠胫骨生长板增殖标志物Ki67和凋亡标志物Bcl2表达降低,Bax和Caspase3表达升高。5、孕哺期BpA暴露对子代大鼠胫骨和尾椎生长板软骨细胞雌激素受体表达的影响:与对照组相比,BpA暴露组子代大鼠胫骨和尾椎生长板ERα和ERβ表达均明显升高（p<0.05）。6、孕哺期BpA暴露对子代大鼠生长板衰老标志蛋白Bag-1和p53/p21信号通路的影响:BpA暴露组较对照组子代

关键词：双酚A 雌激素受体生长板衰老 p53/p21信号通路

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Nrf2与p53/p21信号通路在肿瘤中作用的研究进展

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实用药物与临床 2023年第6期26卷 549-555页

作者：张高山蒋青青陈敏罗琳扬州大学临床医学院江苏扬州225001 南通大学药学院江苏南通226001

氧化应激普遍存在于肿瘤发生和发展的病理过程中。转录因子红细胞系-2p45相关因子-2(NF-E2 p45-related factor 2,Nrf2)信号通路是人体内重要的抗氧化机制,其产物保护机体的细胞免受毒性和氧化性损伤,对癌症的治疗具有重要的价值。肿瘤... 详细信息

氧化应激普遍存在于肿瘤发生和发展的病理过程中。转录因子红细胞系-2p45相关因子-2(NF-E2 p45-related factor 2,Nrf2)信号通路是人体内重要的抗氧化机制,其产物保护机体的细胞免受毒性和氧化性损伤,对癌症的治疗具有重要的价值。肿瘤抑制基因p53能显著促进细胞周期调控因子p21转录活性,p53/p21信号通路是控制细胞周期进程以及调节肿瘤细胞凋亡的核心调控途径。然而,目前有关Nrf2和p53/p21信号通路在肿瘤中的相互调控机制尚未完全阐明。本文将从Nrf2信号通路的组成,p53/p21信号通路的结构与功能,Nrf2信号通路与p53/p21信号通路相互调控对肿瘤的作用关系以及相关抗肿瘤药物的研究进展等方面进行阐述。

关键词：肿瘤氧化应激 Nrf2信号通路 p53/p21信号通路细胞周期

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淫羊藿苷对D-半乳糖诱导的脑衰老模型小鼠p53/p21信号通路的影响

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中华中医药学刊 2019年第9期37卷 2159-2162,2316页

作者：周勇刘晶陈刚湖北中医药大学湖北武汉430065 武汉市中医医院湖北武汉430014 湖北中医药高等专科学校湖北荆州434020

目的:观察淫羊藿苷对脑衰老模型小鼠p53/p21信号通路的影响,并探讨淫羊藿苷抗衰老的可能机制。方法:将实验小鼠随机分为空白组、模型组、淫羊藿苷低剂量组和淫羊藿苷高剂量组,除空白组外,其他各组通过D-半乳糖诱导建立脑衰老模型。淫羊... 详细信息

目的:观察淫羊藿苷对脑衰老模型小鼠p53/p21信号通路的影响,并探讨淫羊藿苷抗衰老的可能机制。方法:将实验小鼠随机分为空白组、模型组、淫羊藿苷低剂量组和淫羊藿苷高剂量组,除空白组外,其他各组通过D-半乳糖诱导建立脑衰老模型。淫羊藿苷低剂量组和淫羊藿苷高剂量组灌胃淫羊藿苷药液,空白组和模型组灌胃等体积生理盐水。用Morris水迷宫评价各组小鼠的学习记忆能力;用ELISA检测各组小鼠血清中T-AOC、GSH-pX、GSH-ST、MDA的表达。用Real time-pCR和免疫组化检测各组小鼠海马中p53和p21的表达。结果:与空白组比较,模型组小鼠上平台潜伏期、游泳总路程和第1次抵原平台时间都明显增加(p<0.01),而小鼠穿越平台次数和目标象限时间则明显较少(p<0.01)。与模型组相比,淫羊藿苷低剂量组和淫羊藿苷高剂量组小鼠上平台潜伏期、游泳总路程和第1次抵原平台时间均有所较少(p<0.01,p<0.05),而小鼠越平台次数和目标象限时间有所增加(p<0.01,p<0.05)。与空白组比较,模型组小鼠血清中T-AOC、GSH-pX、GSH-ST明显降低(p<0.01),而MDA明显升高(p<0.01);与模型组比较,淫羊藿苷低剂量组和淫羊藿苷高剂量组小鼠血清中T-AOC、GSH-pX、GSH-ST均有不同程度升高(p<0.01,p<0.05),而MDA则有所降低(p<0.01)。与空白组比较,模型组小鼠海马中p53、p21 mRNA和蛋白表达水平升高(p<0.01)。与模型组比较,淫羊藿苷低剂量组和淫羊藿苷高剂量组小鼠海马中p53、p21 mRNA和蛋白表达水平降低(p<0.01,p<0.05)。结论:淫羊藿苷具有延缓衰老作用,其机制可能与其抑制衰老信号通路p53/p21有关。

关键词：淫羊藿苷 D-半乳糖脑衰老抗衰老 p53/p21信号通路机制

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MEG3启动子甲基化对p53/p21信号通路的调控在先天性巨结肠发病机制中的研究

MEG3启动子甲基化对p53/p21信号通路的调控在先天性巨结肠发病机...

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作者：黄露遵义医科大学

学位级别：硕士

目的:通过检测先天性巨结肠(Hirschprung’s disease,HSCR)组织中长链非编码RNA-母系表达基因3(Lnc RNA-MEG3)启动子甲基化情况,并在细胞模型中对p53/p21信号通路进行调控,探讨MEG3启动子甲基化对p53/p21信号通路的调控作用在先天性巨... 详细信息

目的:通过检测先天性巨结肠(Hirschprung’s disease,HSCR)组织中长链非编码RNA-母系表达基因3(Lnc RNA-MEG3)启动子甲基化情况,并在细胞模型中对p53/p21信号通路进行调控,探讨MEG3启动子甲基化对p53/p21信号通路的调控作用在先天性巨结肠发病中的机制。方法:对诊断明确30例HSCR患儿的狭窄段、吻合段分别采用免疫组织化学染色(IHC)、荧光定量聚合酶链式反应(q RT-pCR)、免疫蛋白印迹(Western blot)、甲基化特异性聚合酶链反应(MSp)和直接测序法检测p53基因的表达和MEG3基因启动子甲基化情况。应用MEG3过表达和沉默质粒转染SK-N-BE(2)细胞株,设立MEG3过表达(MEG3-OE)组、MEG3抑制组(MEG3-KD)及空白(NC)组,3组细胞分别加入甲基化抑制剂氮杂胞苷(5-aza-Cd R),应用CCK-8、凋亡实验观察3组细胞增殖、凋亡情况,q RT-pCR、Western blot方法观察p21的表达情况。结果:(1)IHC:p53主要表达在HSCR肠壁的黏膜下神经丛、肌间神经丛和腺上皮细胞的胞核,阳性表达呈淡黄色至棕褐色,狭窄段高于吻合段肠管(10.21±2.40&5.47±0.99,p<0.05)。(2)q RT-pCR:p53 m RNA在狭窄段中相对表达量明显高于吻合段肠管组织(10.56±0.37&2.24±0.3,p<0.05)。(3)Western blot:p53蛋白在狭窄段肠管含量明显高于吻合段(1058.5±106.9&583.6±87.6,p<0.05)。(4)MSp和直接测序结果:HSCR患儿狭窄段肠管组织MEG3启动子甲基化发生率高于吻合段(58.33±4.5%&33.30±1.3%,p<0.05)。(5)成功构建MEG3-OE组和MEG3-KD组SK-N-BE(2)细胞株,与NC组相比,MEG3-OE组MEG3 m RNA表达量明显增高,MEG3-KD组MEG3 m RNA表达量明显降低(4.70±2.62&0.89±0.15&0.20±0.10,p<0.05)。(6)CCK-8:未加药组:MEG3-KD组较NC组、MEG3-OE组增殖能力明显增高(72h吸光度值1.83±0.07&1.56±0.34&1.30±0.15,p<0.05),5-aza-Cd R组:MEG3-OE组较MEG3-KD组、NC组增殖能力明显增高(72h吸光度值0.516±0.06&0.505±0.01&0.466±0.05,p<0.05)。(7)流式细胞检测:未加药组:MEG3-KD组凋亡率低于NC组和MEG3-OE组(8.98%±2.37%&4.24%±0.85%&1.84%±0.82%,p<0.05),5-aza-Cd R组:MEG3-OE组凋亡率低于MEG3-KD组和NC组(7.59%±3.87%&4.08%±0.57%&2.22%±1.12%,p<0.05)。(8)q RT-pCR:未加药组:细胞p21 m RNA相对表达量在MEG3-KD组高于NC组和MEG3-OE组(6.53±0.88&3.33±0.58&2.01±0.29,p<0.05),5-aza-Cd R组:MEG3-OE组p21m RNA相对表达量表达高于MEG3-KD组和NC组(4.54±2.13&0.83±0.16&0.06±0.04,p<0.05)。(9)Western blot:未加药组:细胞p21蛋白相对表达量MEG3-KD组高于NC组和MEG3-OE组(56.31±0.88&23.09±0.78&12.13±0.79,p<0.05),5-aza-Cd R组:MEG3-OE组p21蛋白表达高于MEG3-KD组和NC组(7.09±0.95&6.21±0.34&3.24±1.4,p<0.05)。结论:HSCR中存在MEG3启动子高度甲基化,并通过上调p53/p21信号通路介导神经嵴细胞增殖和凋亡,参与HSCR的发病。

关键词：先天性巨结肠母系表达基因3 p53/p21信号通路发病机制

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IL-10通过STAT3/p53/p21信号通路促进活化的肝星状细胞衰老

IL-10通过STAT3/p53/p21信号通路促进活化的肝星状细胞衰老

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作者：陈明华福建医科大学

学位级别：硕士

背景与目的:肝纤维化是各种慢性肝损伤修复反应的共同病理过程,以细胞外基质的过度积累为特征;活化的肝星状细胞是细胞外基质的主要来源;研究发现促进活化HSCs衰老能够抑制其增殖及分泌细胞外基质的能力,成为逆转肝纤维化的重要策略之一... 详细信息

背景与目的:肝纤维化是各种慢性肝损伤修复反应的共同病理过程,以细胞外基质的过度积累为特征;活化的肝星状细胞是细胞外基质的主要来源;研究发现促进活化HSCs衰老能够抑制其增殖及分泌细胞外基质的能力,成为逆转肝纤维化的重要策略之一;前期研究显示IL-10能够拮抗CCL4和猪血清诱导的大鼠肝纤维化的进展,但IL-10拮抗肝纤维化的作用是否与活化的HSCs衰老有关,未见报道。本实验的研究目的是探讨IL-10对活化肝星状细胞衰老的影响和潜在机制,阐明其抗纤维化的可能机制。方法:（1）胶原酶灌注和密度梯度离心法分离原代大鼠HSCs,体外培养原代大鼠HSCs,Western Blot法检测Collagen typeⅠ和α-SMA表达,鉴定HSCs的活化状态;（2）IL-10对活化HSCs衰老的影响:原代大鼠HSCs经无血清高糖DMEM饥饿处理后,分为对照组和IL-10处理组,（1）SA-β-Gal染色检测各组β-半乳糖苷酶的活性;（2）流式细胞术检测IL-10对活化HSCs细胞周期的影响;（3）Western Blot法检测各组衰老相关蛋白p53、p21的表达情况;（3）p53/p21信号通路在IL-10促进活化HSCs衰老中的作用:原代HSCs和HSC-T6经饥饿处理后,分为对照组、IL-10处理组、p53药物抑制剂组和两者共同作用组,（1）SA-β-Gal染色检测原代HSCs各组衰老染色阳性细胞数;（2）Western Blot法检测各组活化HSCs衰老相关蛋白表达变化情况;（4）STAT3在IL-10促进活化HSCs衰老的作用:原代HSCs和HSC-T6经饥饿处理后,分为对照组、IL-10处理组、STAT3药物抑制剂组和两者共同干预组,（1）SA-β-Gal染色检测原代HSCs各组衰老染色阳性细胞数;（2）Western Blot检测各组HSCs蛋白STAT3、p-STAT3、p53、p21表达变化情况;（5）IL-10对活化HSCs蛋白p-STAT3表达和分布的影响:原代HSCs饥饿处理后,IL-10干预不同时间段,免疫细胞荧光检测p-STAT3蛋白的分布情况;（2）同样条件下,再以不同浓度IL-10干预原代HSCs和HSC-T6,核质抽提实验提取细胞核蛋白检测细胞核p-STAT3的表达情况。结果:（1）成功分离原代HSCs;Western Blot结果显示,体外培养7d的原代HSCsⅠ型胶原和α-SMA表达量较3d显著增加（p<0.001）;（2）(1)SA-β-Gal染色结果显示IL-10处理组较对照组β-半乳糖苷酶的活性明显增强（p<0.001）;（2）流式细胞周期结果显示IL-10处理组较对照组G1期细胞比例明显增加,S期细胞比例明显减少（p<0.001）;（3）Western Blot结果显示IL-10处理组活化HSCs衰老相关蛋白p53、p21的表达明显上调（p<0.05）;（3）(1)SA-β-Gal染色结果显示,与IL-10处理组相比,p53抑制剂显著抑制IL-10诱导的活化HSCs衰老（p<0.001）;（2）Western Blot结果显示,与IL-10处理组相比,p53抑制剂显著下调p53蛋白的的表达（p<0.001）,其下游分子p21的表达也明显下调（p<0.05）;（4）(1)SA-β-Gal染色结果显示与IL-10处理组相比,STAT3抑制剂显著抑制IL-10诱导的HSCs衰老（p<0.001）;（2）Western Blot结果显示与对照组相比,IL-10处理组STAT3、p-STAT3、p53、p21的蛋白表达明显上调（p<0.05）;而与IL-10处理组相比,STAT3抑制剂显著下调蛋白p-STAT3、p53及p21的表达（p<0.001）;（5）免疫细胞荧光和核质抽提实验结果显示IL-10能够促进细胞内p-STAT3高表达及向核内转移,以24h作用效果明显;结论:IL-10通过STAT3/p53/p21信号通路促进活化的HSCs衰老。

关键词： Interleukin-10 肝星状细胞肝纤维化细胞衰老 STAT3 p53/p21信号通路

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雷氏蛛毒及中药干预小鼠H22皮下移植肝肿瘤后p53/p21信号通路蛋白表达的变化

雷氏蛛毒及中药干预小鼠H22皮下移植肝肿瘤后p53/p21信号通路蛋白...

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作者：凌柯南华大学

学位级别：硕士

目的:比较雷氏大疣蛛毒及中药对KM小鼠H22皮下移植肝肿瘤中p53/p21信号通路及相关的蛋白的影响和可能的分子机制。方法:将30只KM小鼠,以皮下移植法构建小鼠H22肝肿瘤模型。建模成功后小鼠随机分为3组:模型对照组、雷氏大疣蛛毒素组、中... 详细信息

目的:比较雷氏大疣蛛毒及中药对KM小鼠H22皮下移植肝肿瘤中p53/p21信号通路及相关的蛋白的影响和可能的分子机制。方法:将30只KM小鼠,以皮下移植法构建小鼠H22肝肿瘤模型。建模成功后小鼠随机分为3组:模型对照组、雷氏大疣蛛毒素组、中药经验方组。各干预组于动物建模成功后第三天分别进行雷氏大疣蛛毒素及中药干预。模型对照组每只小鼠在尾静脉注射生理盐水0.3ml。雷氏大疣蛛毒素组每只小鼠在尾静脉注射药剂浓度为0.2μg/μl的雷氏大疣蛛毒素0.3ml。中药经验方组每只小鼠中药灌胃0.4ml,每天一次,均给药20天。实验结束后小鼠禁食过夜,随后进行小鼠肿瘤组织取材。计算抑瘤率;HE染色法对各组小鼠肿瘤组织进行显微结构形态学观察;免疫组化技术检测各组肿瘤组织中突变型p53、p21、Bax及Survivin蛋白水平的差异表达;Real-time pCR技术检测各组肿瘤组织中野生型p53、p21、Bax、Survivin m RNA表达水平。结果:计算抑瘤率结果显示:雷氏大疣蛛毒素组抑瘤率较中药经验方组增高;①HE染色结果显示:雷氏大疣蛛毒素组:小鼠肝肿瘤细胞生长受限,可见较大坏死区;中药经验方组:细胞核较小,可见坏死区;模型对照组:无明显组织坏死,可见丰富的血管。②免疫组化检测显示:雷氏大疣蛛毒素组、中药经验方组中的p21、Bax蛋白阳性表达较模型对照组明显增高,而突变型p53、Survivin蛋白表达较模型对照组明显降低。③Real-time pCR检测显示:雷氏大疣蛛毒素组、中药经验方组:野生型p53、p21和Bax m RNA表达较模型对照组明显增高,而Survivin m RNA表达较均模型对照组降低。结论:本研究发现雷氏大疣蛛毒素及中药,对小鼠皮下移植的H22肝肿瘤生长和增殖都有抑制作用,而雷氏大疣蛛毒较中药抑制作用更明显。雷氏大疣蛛毒素和中药可能通过p53/p21信号通路有效提高p21、Bax蛋白及m RNA和野生型p53 m RNA的表达,抑制突变型p53蛋白和Survivin蛋白及m RNA表达,从而抑制H22肝癌细胞株肿瘤增殖的作用。

关键词：小鼠H22肝肿瘤雷氏大疣蛛毒素中药 p53/p21信号通路

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CD137信号调控p53/p21通路对血管平滑肌细胞衰老的机制研究

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中华老年心脑血管病杂志 2024年第1期26卷 76-80页

作者：余逸杰姜瑜丁澍李波崔星钢袁伟戴芝银仲威江苏大学附属医院心内科镇江212001

目的探讨CD137信号调控p53/p21通路对血管平滑肌细胞(VSMC)衰老的机制。方法选择8周龄雄性C57BL/6J小鼠30只,随机分为年轻组(8周龄)和衰老组(80周龄),每组15只。饲养对应时间后处死小鼠并分离血浆及主动脉血管。细胞实验中将正常VSMC分... 详细信息

目的探讨CD137信号调控p53/p21通路对血管平滑肌细胞(VSMC)衰老的机制。方法选择8周龄雄性C57BL/6J小鼠30只,随机分为年轻组(8周龄)和衰老组(80周龄),每组15只。饲养对应时间后处死小鼠并分离血浆及主动脉血管。细胞实验中将正常VSMC分为空白对照组、博来霉素(BLM)组、联合激动剂组和联合抑制剂组。采用细胞衰老β-半乳糖苷酶染色试剂盒染色检测VSMC衰老水平。Western blot和聚合酶链反应检测组织及细胞中衰老相关蛋白,酶联免疫吸附测定衰老相关炎性因子表达。结果衰老组小鼠主动脉中CD137、组蛋白h2ax(γ-H2AX)表达明显高于年轻组,增殖细胞核抗原(pCNA)表达明显低于年轻组(p<0.05)。衰老组小鼠血浆CD137水平明显高于年轻组[(154.0±4.1)pg/ml vs(98.0±2.3)pg/ml,p<0.05]。与空白对照组比较,BLM组衰老VSMC明显增加(p<0.05);与BLM组比较,联合激动剂组衰老VSMC明显增加(p<0.05);与联合激动剂组比较,联合抑制剂组衰老VSMC明显减少,差异有统计学意义(p<0.05)。与空白对照组比较,BLM组肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6和IL-1β水平明显增高(p<0.05);与BLM组比较,联合激动剂组TNF-α、IL-6和IL-1β水平明显增加(p<0.05);与联合激动剂组比较,联合抑制剂组TNF-α、IL-6和IL-1β水平明显减少,差异有统计学意义(p<0.05)。与空白对照组比较,BLM组、联合激动剂组和联合抑制剂组B淋巴细胞瘤2基因、γ-H2AX、p53和p21表达明显增加,pCNA表达明显减少(p<0.05);与BLM组比较,联合激动剂组p53和p21表达明显增加(p<0.05);与联合激动剂组比较,联合抑制剂组p53表达明显减少,差异有统计学意义(p<0.05)。结论CD137信号调控p53/p21通路促进VSMC衰老。

关键词：肌细胞平滑肌衰老增殖细胞核抗原 p53/p21信号通路

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骆驼刺种子多糖提取工艺优化及其对丙酮醛诱导HaCaT细胞损伤的保护作用与机制研究

引用

中药新药与临床药理 2025年第3期36卷 453-462页

作者：陈权星梅漫雪朱伟舒鹏李名洁宋健平广州中医药大学青蒿研究中心广东广州510405 广州中医药大学中药学院广东广州510006 广州中医药大学科技产业园广东广州510540 广东省中医院广东广州510120 深圳市护家科技有限公司广东深圳518066

目的优化骆驼刺种子多糖(ACSp)的提取工艺及探讨ACSp对丙酮醛(MGO)诱导HaCaT细胞损伤的保护作用及机制。方法考察不同提取温度、提取时间、提取次数、液料比因素对ACSp提取量的影响,并在此基础上采用响应面试验法优化ACSp的提取条件,筛... 详细信息

目的优化骆驼刺种子多糖(ACSp)的提取工艺及探讨ACSp对丙酮醛(MGO)诱导HaCaT细胞损伤的保护作用及机制。方法考察不同提取温度、提取时间、提取次数、液料比因素对ACSp提取量的影响,并在此基础上采用响应面试验法优化ACSp的提取条件,筛选出ACSp的最佳提取条件。采用MGO复制HaCaT细胞损伤模型,观察ACSp对HaCaT细胞损伤模型的细胞存活率、氧化相关指标[超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)]及p53、p21、SOD、CAT、磷脂酰肌醇3激酶(pI3K)、蛋白激酶B(Akt)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)mRNA表达水平和p21、p53、p-p53蛋白表达的影响,探讨ACSp对MGO诱发HaCaT细胞损伤的保护效果及作用机制。结果当提取温度为90℃、提取时间为120 min、提取次数为3次、液料比为25∶1(mL∶g)时,ACSp提取量最高,为43.25 mg·g^(-1)。细胞实验显示,ACSp能够增加MGO诱导HaCaT细胞的细胞存活率、GSH含量及SOD、CAT的酶活力(p<0.05,p<0.01),上调SOD、CAT mRNA表达(p<0.05,p<0.01);降低MDA酶活力(p<0.05),下调p53、p21、pI3K、Akt、mTOR mRNA表达和p-p53/p53、p21蛋白表达(p<0.05,p<0.01)。结论该研究开发了一种简便高效的ACSp提取工艺,该工艺得到的ACSp有抗氧化作用,能够改善MGO诱导的HaCaT细胞损伤,其作用机制与调控p53/p21信号通路有关。

关键词：骆驼刺种子多糖提取工艺丙酮醛 HaCaT细胞抗氧化 p53/p21信号通路

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