目的:对比2015年美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)和分子病理学会(Association for Molecular Pathology,AMP)发布的变异解读标准与指南(本文中简称2015 ACMG/AMP指南)与2018年...
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目的:对比2015年美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)和分子病理学会(Association for Molecular Pathology,AMP)发布的变异解读标准与指南(本文中简称2015 ACMG/AMP指南)与2018年临床基因组资源中心(Clinical Genome Resource,ClinGen)耳聋专病小组针对遗传性听力损失(hearing loss,HL)发布的变异解读指南专家规范(本文中简称2018HL专病指南)在评估听神经病患者OTOF基因变异致病性中的异同。方法:以38例OTOF基因变异听神经病患者作为研究对象(男23例、女15例,年龄范围0.3~25.9岁),经全基因组重测序、全外显子组测序或目标区域靶向(Panel)测序结合一代Sanger测序验证,38例听神经病患者均检出携带两个以上OTOF变异位点,共计59个候选位点,分别使用2015ACMG/AMP指南以及2018HL专病指南对其致病性进行判断。与2015年指南判断结果相比,2018年指南判断的致病性等级更强定义为升级,更弱定义为降级。采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。结果:2015 ACMG/AMP指南和2018 HL专病指南的变异分类一致率为72.9%(43/59)。致病性升级变异位点占13.6%(8/59),致病性降级变异位点占13.6%(8/59)。两指南致病性判定不一致主要集中在PVS1、PM3、PP2、PP3以及PP5等级证据的应用上。剪接变异、错义变异、框内插入/缺失以及同义变异致病性分布发生改变,其中剪接变异改变差异具有统计学意义(P=0.013)。结论:针对听神经病患者OTOF基因变异进行致病性判断时,2018HL专病指南与2015ACMG/AMP指南存在不一致,2018HL专病指南对证据进行删减及进一步细分,打破常规对于变异类型的固化思维,使得致病性分级更有迹可循,提高可信度。
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