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上海交通大学学报（医学版） 2016年第5期36卷 619-625页

作者：王晓博王豪雨姚俊吉曾琬琴刘海山赵克温上海交通大学医学院病理生理学教研室细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

目的探索低氧诱导因子-1α(HIF-1α)对转录因子KLF5的表达调控及其在细胞增殖中的作用。方法用低氧(1%O_2或低氧模拟物CoCl_2)处理293T细胞,通过q PCR和Western blotting检测HIF-1α、KLF5的m RNA和蛋白水平。用sh RNA抑制HIF-1α的表达... 详细信息

目的探索低氧诱导因子-1α(HIF-1α)对转录因子KLF5的表达调控及其在细胞增殖中的作用。方法用低氧(1%O_2或低氧模拟物CoCl_2)处理293T细胞,通过q PCR和Western blotting检测HIF-1α、KLF5的m RNA和蛋白水平。用sh RNA抑制HIF-1α的表达,再用低氧处理293T细胞后检测KLF5的表达水平。在293T细胞中过表达HIF-1α-P2A质粒,然后检测其对KLF5基因启动子驱动的luciferase及KLF5表达水平的影响。在HIF-1α-P2A过表达的293T细胞转染sh KLF5,通过CCK8检测细胞的增殖情况。共同转染KLF5和HRE-luciferase质粒,通过荧光素酶报告系统检测KLF5表达对HIF-1α转录活性的影响。结果 q PCR和Western blotting显示低氧可以稳定HIF-1α蛋白,同时在转录水平增强KLF5的表达;sh RNA抑制HIF-1α表达可以抑制低氧诱导的KLF5表达上调,并且过表达外源性HIF-1α可以直接结合KLF5基因的启动子区并上调KLF5的表达;尽管单独过表达HIF-1α-P2A或者抑制KLF5的表达并不影响细胞增殖,但两者同时存在时可以明显促进细胞增殖;KLF5过表达可以明显抑制HIF-1α的转录活性。结论 KLF5是HIF-1α的直接靶基因,HIF-1α在转录水平调控KLF5的表达,而KLF5可能通过抑制HIF-1α的转录活性从而抑制HIF-1α的促增殖作用。

关键词：低氧诱导因子-1α KLF5 低氧细胞增殖

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活性小分子化合物和白血病:化学生物学研究

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中华医学杂志 2007年第20期87卷 1369-1371页

作者：陈国强上海交通大学医学院病理生理学教研室细胞分化与凋亡教育部重点实验室 200025

近10年来，以靶标特异的活性小分子化合物为探针研究重要细胞生命活动规律为主要目的的化学生物学（chemical biology）得到快速发展，也大大地推动了疾病尤其是恶性肿瘤的分子发病学研究和靶向治疗的进步。白血病是一类获得性体细胞突... 详细信息

近10年来，以靶标特异的活性小分子化合物为探针研究重要细胞生命活动规律为主要目的的化学生物学（chemical biology）得到快速发展，也大大地推动了疾病尤其是恶性肿瘤的分子发病学研究和靶向治疗的进步。白血病是一类获得性体细胞突变所致的造血细胞恶性肿瘤，发病率占据恶性肿瘤的前10位。显然，开展白血病的发病学和治疗学研究非常重要。

关键词：小分子化合物化学生物学白血病活性分子发病学生命活动规律恶性肿瘤造血细胞

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腺花素通过peroxiredoxinⅠ对端粒酶表达和细胞死亡的影响

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上海交通大学学报（医学版） 2015年第1期35卷 36-40页

作者：崔佳毅曹阳雷虎徐含章吴英理上海交通大学医学院病理生理学教研室细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

目的探讨腺花素对白血病细胞端粒酶的影响和作用机制。方法用不同浓度腺花素(0、2、4、6μmol/L)处理NB4-LR1细胞不同时间(0、6、12、24 h),Western blotting检测人端粒酶逆转录酶(h TERT)蛋白的表达,Real-time PCR检测h TERT mRNA水平... 详细信息

目的探讨腺花素对白血病细胞端粒酶的影响和作用机制。方法用不同浓度腺花素(0、2、4、6μmol/L)处理NB4-LR1细胞不同时间(0、6、12、24 h),Western blotting检测人端粒酶逆转录酶(h TERT)蛋白的表达,Real-time PCR检测h TERT mRNA水平。用RNA干扰方法在NB4-LR1细胞内降低peroxiredoxinⅠ(PrdxⅠ)的水平,Western blotting检测h TERT蛋白的表达水平。在NB4-LR1细胞内过表达h TERT,锥虫蓝拒染法检测不同浓度(2、4μmol/L)的腺花素处理NB4-LR1-h TERT-GFP、NB4-LR1-GFP细胞后,细胞的增殖和活力的改变。结果 Western blotting检测结果显示,腺花素能够呈时间-剂量依赖性抑制h TERT的表达。敲除PrdxⅠ后h TERT的表达下降。在NB4-LR1细胞过表达h TERT可以部分抑制腺花素对细胞的毒性作用但不能抑制其诱导的细胞分化。结论腺花素通过PrdxⅠ抑制端粒酶表达,促进细胞的死亡。

关键词：端粒酶 peroxiredoxin I 腺花素白血病细胞死亡

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OTUD7B在急性髓系白血病细胞中的功能及机制

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上海交通大学学报（医学版） 2018年第1期38卷 18-23页

作者：龚秀峰吴英理赵倩雷虎上海交通大学医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

目的·探讨OTUD7B在急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)细胞中的生物学效应与作用机制。方法·检测AML患者外周血单个核细胞中OTUD7B基因的表达和AML患者骨髓单个核细胞中OTUD7B蛋白的表达。利用TCGA数据库验证OTUD7B... 详细信息

目的·探讨OTUD7B在急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)细胞中的生物学效应与作用机制。方法·检测AML患者外周血单个核细胞中OTUD7B基因的表达和AML患者骨髓单个核细胞中OTUD7B蛋白的表达。利用TCGA数据库验证OTUD7B与AML患者生存期的关系。构建M2型AML小鼠模型,检测模型小鼠骨髓、脾脏和肝脏中OTUD7B的表达。在白血病细胞株HL60和kasumi1中过表达OTUD7B,检测OTUD7B蛋白对细胞活率及细胞周期的影响;在稳定表达OTUD7B的HL60和kasumi1细胞株中,检测AKT/m TOR通路蛋白的变化;过表达AKT1后检测OTUD7B引起的细胞生长抑制的变化。结果·OTUD7B在各个类型AML患者原代细胞中表达量均较低。OTUD7B表达量与AML患者的生存期密切相关。与野生型小鼠比较,M2型AML小鼠骨髓、肝脏及脾脏中OTUD7B的表达量均较低。HL60和kasumi1细胞中过表达OTUD7B能够显著抑制细胞活率,降低S期细胞的比例,并显著抑制AKT和m TOR蛋白的磷酸化;过表达AKT1后能够部分逆转OTUD7B对细胞的生长抑制作用。结论·OTUD7B在原代AML患者细胞及M2型AML小鼠的骨髓、肝脏和脾脏中低表达,并且OTUD7B表达量低的患者生存期更短。OTUD7B过表达能明显抑制AML细胞HL60和kasumi1的细胞活率,并且显著抑制细胞进入S期。OTUD7B过表达对AML细胞的抑制效应可能与抑制AKT/m TOR信号通路的活化有关。

关键词： OTUD7B 急性髓系白血病增殖抑制 AKT/mTOR信号通路

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弥漫内生性脑桥胶质瘤靶向治疗新策略的体外筛选与验证

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上海交通大学学报（医学版） 2021年第8期41卷 987-996页

作者：李瑞韩雨洁张蕾唐玉杰上海交通大学医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

目的·从表观遗传角度寻找和鉴定弥漫内生性脑桥胶质瘤(diffuse intrinsic pontine glioma,DIPG)的单药治疗和组合靶向治疗新策略。方法·以已发表的基于8例DIPG肿瘤组织和6例正常脑组织的转录组数据为基础选择用于筛选实验的... 详细信息

目的·从表观遗传角度寻找和鉴定弥漫内生性脑桥胶质瘤(diffuse intrinsic pontine glioma,DIPG)的单药治疗和组合靶向治疗新策略。方法·以已发表的基于8例DIPG肿瘤组织和6例正常脑组织的转录组数据为基础选择用于筛选实验的靶向小分子库。在DIPG原代细胞SU_DIPG13中进行单药筛选并寻找新的能显著抑制DIPG细胞生长的靶向小分子。通过实时定量PCR和Western blotting检测药物处理后其靶基因在mRNA和蛋白水平的表达变化。EdU和Annexin V/碘化丙啶染色后利用流式细胞术分别检测药物处理对DIPG原代细胞增殖和凋亡的影响。靶向小分子库中的药物分别与溴结构域和外端家族(bromodomain and extra terminal protein,BET)抑制剂JQ1和panobinostat组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)进行组合筛选,并体外验证对DIPG存在抑制作用的药物组合。结果·选择了包含66个小分子靶向小分子的药物库用于单药和组合筛选。单药筛选鉴定出的YM155能够显著抑制DIPG原代细胞SU_DIPG13和SU_DIPG17的生长,其靶基因BIRC5(baculoviral IAP repeat containing 5;编码survivin)在DIPG肿瘤组织中的表达高于正常组织(P=0.018)。YM155能抑制BIRC5在mRNA和蛋白水平的表达。YM155既能抑制DIPG原代细胞的增殖又能促进其凋亡。靶向小分子库中的CX4945、ABT-737分别与JQ1、panobinostat联用能在体外协同抑制DIPG细胞活性。结论·通过单药和组合药物筛选鉴定出了DIPG的靶向治疗新策略,为后续体内验证这些DIPG的新靶向治疗策略和挖掘治疗机制奠定了基础。

关键词：弥漫内生性脑桥胶质瘤靶向小分子单药筛选 YM155 BIRC5基因药物组合筛选

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新型酒精性肝病小鼠模型的建立

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上海交通大学学报（医学版） 2017年第7期37卷 906-913页

作者：黄东东沃璐璐阮昕许雅芊龚一鸣杨琳希李雪川康月苧贺明上海交通大学基础医学院病理生理学教研室细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

目的·建立一种可靠的、模拟酒精性肝病(ALD)患者饮酒模式的新型ALD小鼠模型(ALDNM)。方法·在Lieber-De Carli模型基础上,结合Gao-Binge模型,使用自主设计的饲喂瓶和饲料配方,通过慢性喂养加急性灌胃法建立ALDNM模型:给予小鼠... 详细信息

目的·建立一种可靠的、模拟酒精性肝病(ALD)患者饮酒模式的新型ALD小鼠模型(ALDNM)。方法·在Lieber-De Carli模型基础上,结合Gao-Binge模型,使用自主设计的饲喂瓶和饲料配方,通过慢性喂养加急性灌胃法建立ALDNM模型:给予小鼠5 d液体对照饲料适应后,随机分为对照组和乙醇组,每组10只;乙醇组小鼠自第6日饲喂乙醇占热量比为30%的饲料10 d,第16日上午2组小鼠各自以31.5%乙醇或等热量的糊精溶液灌胃,9 h后收集标本。比较Lieber-De Carli模型和ALDNM模型小鼠的一般情况、肝脏病理学改变和血清学指标;利用油红O染色和三酰甘油(TAG)检测,明确ALDNM小鼠肝脏脂质含量;利用realtime PCR检测ALDNM模型肝组织中白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、脂肪酸合成酶(Fas)、超长链脂肪酸延伸酶6(Elovl6)、硬脂酰辅酶A去饱和酶(Scd1)等基因mRNA水平,Western blotting检测肝组织蛋白中磷酸化信号转导与转录激活因子(p-STAT3)的变化。结果·Lieber-De Carli模型小鼠一般状态较差,血清谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)无明显变化。ALDNM模型中,乙醇组小鼠肝细胞极度肿胀呈圆形,体积增大,细胞质内充满大量脂肪空泡;油红O染色结果显示,乙醇组小鼠肝细胞内呈现深浅不等的油红O着色;乙醇组小鼠肝重指数、肝脏TAG含量、血清GPT和GOT较对照组显著升高,血清HDL明显降低;而且,ALDNM乙醇组小鼠肝脏中炎症通路和脂质合成代谢通路相关基因表达水平显著升高。结论·成功建立了ALDNM模型;该模型操作简单,构建时间短,费用低,能较好地模拟ALD患者饮酒模式和发病过程,且具有小鼠进食量平稳、重复性好、肝脏损伤明显等优点。

关键词：酒精性肝病小鼠动物模型炎症信号通路脂质合成信号通路

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FRAP技术揭示PLZF-RARα融合蛋白在细胞核内的运动性依赖于其配基及转录活性

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上海交通大学学报（医学版） 2014年第10期34卷 1463-1470页

作者：贺薇黄莺上海交通大学基础医学院病理生理学教研室细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

目的运用光漂白荧光恢复(FRAP)技术检测一系列带有绿色荧光蛋白(GFP)标签的野生型及突变型的早幼粒细胞性白血病锌指-维甲酸受体α(PLZF-RARα)表达蛋白分子在细胞核内运动性。方法运用凝胶迁移实验(EMSA)检测带有GFP标签的野生型及突变... 详细信息

目的运用光漂白荧光恢复(FRAP)技术检测一系列带有绿色荧光蛋白(GFP)标签的野生型及突变型的早幼粒细胞性白血病锌指-维甲酸受体α(PLZF-RARα)表达蛋白分子在细胞核内运动性。方法运用凝胶迁移实验(EMSA)检测带有GFP标签的野生型及突变型PLZF-RARα融合蛋白结合维甲酸反应元件(RARE)的能力;运用FRAP以及共聚焦荧光显微镜分析一系列GFP-PLZF-RARα及其突变体表达蛋白在细胞核内的运动性;运用转录抑制剂放线菌素D(Act D)和/或全反式维甲酸(ATRA)处理GFP-RARα和GFPPLZF-RARα表达细胞,运用FRAP观察PLZF-RARα和野生型RARα在细胞核内的运动性变化情况。结果位于PLZF结构区的POZ以及锌指结构域不仅是引起PLZF-RARα核内运动性降低的主要原因,同时也是引起配体诱导的核内运动性减慢的关键因素。Act D能够显著地抑制PLZF-RARα和RARα蛋白分子在细胞核内的运动性;分化诱导剂ATRA处理可逆转Act D引起的RARα核内运动性降低效应,但经Act D处理的PLZF-RARα分子无此效应。结论运用FRAP技术发现PLZF-RARα融合蛋白在细胞核内的运动性减慢可能依赖于配体的存在及其转录活性。

关键词：早幼粒细胞性白血病锌指-维甲酸受体α 维甲酸受体α 绿色荧光蛋白光漂白荧光恢复转录

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阿的平联合硫利达嗪对慢性粒细胞白血病细胞的诱导凋亡作用

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上海交通大学学报（医学版） 2014年第7期34卷 1016-1021页

作者：涂瑶瑶徐含章雷虎吴英理上海交通大学基础医学院病理生理学教研室细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

目的探讨阿的平(QC)联合硫利达嗪(THZ)对慢性粒细胞白血病(CML)细胞(K562)的影响。方法以不同浓度QC(0、1、2、3和4μmol/L)和THZ(0、2、4、8和16μmol/L)处理K562细胞不同时间(0、24和48 h)后,锥虫蓝排斥实验检测两药单加对K562细胞活... 详细信息

目的探讨阿的平(QC)联合硫利达嗪(THZ)对慢性粒细胞白血病(CML)细胞(K562)的影响。方法以不同浓度QC(0、1、2、3和4μmol/L)和THZ(0、2、4、8和16μmol/L)处理K562细胞不同时间(0、24和48 h)后,锥虫蓝排斥实验检测两药单加对K562细胞活性的影响。以不同浓度的QC(2、3和4μmol/L)和THZ(2、4和8μmol/L)分别单加及合加处理K562细胞24 h,锥虫蓝排斥实验检测K562细胞活力,利用CompuSyn软件计算两药合加的协同指数。3μmol/L的QC与4μmol/L的THZ分别单加及合加处理K562细胞,用或不用caspase不可逆抑制剂Z-VAD-FMK(20μmol/L)处理,RH-123/PI双染后流式细胞术检测线粒体跨膜电位的变化,Western blotting检测凋亡相关蛋白的表达。结果锥虫蓝排斥实验结果显示:QC与THZ单加,低浓度时对K562细胞的抑制效应并不明显;两药合加对K562细胞有良好的协同杀伤效应。Western blotting检测结果显示:K562经两药合加处理后出现PARP-1的剪切及凋亡相关蛋白Bcl-2、Mcl-1表达的减少,且这种效应不能被Z-VAD-FMK逆转。流式细胞术检测结果表明:相对于两药单加,3μmol/L的QC与4μmol/L的THZ合加处理24 h后K562细胞线粒体膜电位明显降低,并且这种效应不能被Z-VADFMK逆转。结论 QC与THZ两药联合能协同诱导K562细胞凋亡,这种效应为非caspase依赖,线粒体跨膜电位下降可能参与了这一过程。

关键词：慢性粒细胞白血病阿的平硫利达嗪协同作用线粒体跨膜电位

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SIRT2在肝癌发生发展中的作用

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上海交通大学学报（医学版） 2018年第10期38卷 1247-1251页

作者：韩可琪阮昕贺明上海交通大学基础医学院病理生理学教研室细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海200025

沉默信息调节因子(silence information regulator,sirtuin)是一类高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD^+)依赖的组蛋白去乙酰化酶,在衰老、代谢、细胞凋亡、基因转录、炎症发生等过程中发挥重要作用。哺乳动物有7种sirtuin,即SIRT1～SI... 详细信息

沉默信息调节因子(silence information regulator,sirtuin)是一类高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD^+)依赖的组蛋白去乙酰化酶,在衰老、代谢、细胞凋亡、基因转录、炎症发生等过程中发挥重要作用。哺乳动物有7种sirtuin,即SIRT1～SIRT7。其中SIRT2的异常表达与包括肝癌在内的多种癌症相关:SIRT2既可以发挥癌基因的作用,也可以发挥抑癌基因的作用。而SIRT2如何通过对不同底物去乙酰化发挥不同的作用仍然存在争议。该文主要对SIRT2在肝癌发生发展中的作用进行综述。

关键词：沉默信息调节因子 SIRT2 有丝分裂 β连环蛋白肝癌线粒体代谢

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黄麦合剂治疗阳虚所致少弱精症的药效学研究

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上海交通大学学报(医学版) 2016年第4期36卷 481-486页

作者：金冠钦孙黎夏玲红林厚文张健沈金芳上海交通大学医学院病理生理学教研室教育部细胞分化与凋亡教育部重点实验室上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科

目的评价黄麦合剂对阳虚动物模型的保护作用及对雄性大鼠、小鼠生殖功能的影响。方法建立氢化可的松造成的小鼠阳虚模型、雄性大鼠去势造成的肾阳虚模型,观察黄麦合剂给药后的大鼠血清睾酮含量,生殖系统相关器官及腺体包括前列腺、精液... 详细信息

目的评价黄麦合剂对阳虚动物模型的保护作用及对雄性大鼠、小鼠生殖功能的影响。方法建立氢化可的松造成的小鼠阳虚模型、雄性大鼠去势造成的肾阳虚模型,观察黄麦合剂给药后的大鼠血清睾酮含量,生殖系统相关器官及腺体包括前列腺、精液囊、提肛肌等脏器系数,和精子活动能力,以及给药后的雄性小鼠使雌性小鼠受孕的比例。结果对氢化可的松造成的阳虚模型小鼠以及对大鼠去势肾阳虚模型,黄麦合剂各剂量应用后均能减轻阳虚程度,能够显著增加雄性大鼠精子数及精子生成量,不造成雄性大鼠生殖系统相关器官及腺体的增生,对大鼠的睾酮、精子畸形率及精子活力亦有明显改善作用。结论黄麦合剂能明显改善氢化可的松造成的阳虚模型小鼠症状;对大鼠去势肾阳虚模型,黄麦合剂各剂量应用后均能减轻肾阳虚程度;黄麦合剂具有温和的生精作用,能显著提升雄性小鼠的生殖能力。

关键词：黄麦合剂药效学研究少弱精症阳虚模型

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